Objawy niepożądane chemioterapii (cz. 1)

uszkodzenia narządowe. Ponadto nowe leki biologiczne mogą także wywoływać poza częstymi objawami skórnymi różnego rodzaju reakcje alergiczne i immunologiczne.

Objawy niepożądane chemioterapii występują w trakcie leczenia (toksyczność wczesna), a także jakiś czas po zakończonej terapii (toksyczność późna).

Do najważniejszych objawów niepożądanych związanych z leczeniem przeciwnowotworowym należą:

• powikłania hematologiczne, w tym neutropenia, małopłytkowość i anemia
• nudności i wymioty
• stany zapalne śluzówek przewodu pokarmowego
• biegunki
• powikłania zakrzepowe
• odczyny po wynaczynieniu leków
• uszkodzenia narządowe, w tym zaburzenia neurologiczne
• objawy skórne
• wypadanie włosów.

Powikłania hematologiczne

Neutropenia i gorączka neutropeniczna

Najczęstszym objawem niepożądanym chemioterapii jest uszkodzenie szpiku kostnego, które wiąże się z występowaniem przede wszystkim neutropenii oraz anemii i małopłytkowości.

Neutropenia to obniżenie wartości bezwzględnej liczby neutrofili obojętnochłonnych. Stopień nasilenia jej objawów jest oceniany według międzynarodowej skali CTC-NCI (ogólne kryteria toksyczności, Common Toxicity Criteria of National Cancer Institute, wersja 3 po polsku jest dostępna na stronie NFZ). Wyróżnia się cztery stopnie nasilenia neutropenii:

• I – łagodna: liczba bezwzględna neutrocytów (ANC – absolute neutrophil count) 1,9-1,5 × 10³/l
• II – umiarkowana: ANC 1,4-1,0 × 10³/l
• III – ciężka: ANC 0,9-0,5 × 10³/l
• IV – bardzo ciężka: ANC <0,5 × 10³/l.

Najczęstszymi przyczynami neutropenii są:

• uszkodzenie szpiku w wyniku leczenia chemicznego i radioterapii
• nowotworowe naciekanie szpiku
• pierwotna aplazja szpiku
• zespoły paranowotworowe
• zakażenia (bakteryjne, wirusowe i grzybicze)
• zespoły mielodysplastyczne
• zatrucie metalami ciężkimi i alkoholem
• hipersplenizm
• choroby układowe
• przeciwciała przeciwko neutrocytom i ich prekursorom
• niedokrwistość z niedoboru witaminy B₁₂ lub kwasu foliowego
• wrodzone neutropenie.

Neutropenia, często bezobjawowa, występuje u prawie wszystkich chorych poddanych chemioterapii, natomiast z ANC ≤1,0 × 10³/l – u około 43%, a z ANC ≤0,5 × 10³/l – u 23% chorych leczonych chemicznie.

Neutropenia wiąże się z jednej strony z wydłużeniem czasu leczenia (wydłużanie przerw między poszczególnymi kursami chemioterapii, obniżanie należnych dawek leków itp.), co w konsekwencji zmniejsza szansę na wyleczenie nowotworu, ale z drugiej strony wykazano, że była niezależnym, korzystnym czynnikiem rokowniczym, np. w raku piersi, chłoniakach i niedrobnokomórkowym raku płuca.

Najpoważniejszym powikłaniem neutropenii jest wystąpienie gorączki neutropenicznej (FN – febrile neutropenia), która może stanowić bezpośrednie zagrożenie życia. U 20-30% chorych leczonych z powodu nowotworów klinicznie udokumentowano występowanie FN. Według Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO – European Society for Medical Oncology) gorączkę neutropeniczną charakteryzuje wzrost temperatury mierzonej jednorazowo w jamie ustnej do ≥38,3ºC lub w dwóch pomiarach w odstępach godzinnych do ≥38,0ºC.

Nadir, czyli okres, w którym dochodzi do największego uszkodzenia białych krwinek, w tym neutrocytów, występuje między 5 a 14 dniem po zastosowaniu chemioterapii. Najczęściej po tym czasie następuje samoistna regeneracja szpiku i powrót wskaźników krwi do normy. Dlatego aby szpik kostny miał czas na odnowę, kursy chemioterapii na ogół stosuje się w odstępach 3-4-tygodniowych. Istnieją pewne cytostatyki (uszkadzające krwiotwórcze komórki macierzyste), głównie pochodne nitrozomocznika, melfalan i busulfan, które powodują neutropenię nieco później niż pozostałe – tzn. nadir obserwuje się nawet 4-6 tygodni od zastosowania tych leków.

Jak wspomniano wyżej, uszkodzenie układu białokrwinkowego to jedna z najwcześniejszych i najczęstszych cytopenii i jest ono obserwowane w zależności od rodzaju chemioterapii u 40-80% chorych leczonych systemowo przeciwnowotworowo. Prawie wszystkie cytostatyki wywołują neutropenię, z wyjątkiem bleomycyny i L-asparaginazy oraz w małym stopniu winkrystyny. Najbardziej niebezpiecznymi cytostatykami, które uszkadzają szpik, są leki alkilujące, które powodują zarówno uszkodzenia wczesne, jak i późne (z aplazją szpiku włącznie), a te są trudno odwracalne.

Częstość i stopień nasilenia neutropenii oraz gorączki neutropenicznej są uzależnione od wielu czynników:

• związanych z leczeniem: schemat chemioterapii, rodzaj i dawka cytostatyków, częstość ich stosowania, stopień wydolności szpiku kostnego, terapie skojarzone, zwłaszcza chemioterapia z radioterapią obejmującą szpik kostny, przebyte leczenie, zwłaszcza kilkoma liniami chemioterapii, oraz wcześniejsze występowanie neutropenii i gorączki w trakcie leczenia i przed leczeniem
• związanych z nowotworem: rodzaj nowotworu (nowotwory układu krwiotwórczego i limfatycznego częściej), stopień kliniczny zaawansowania nowotworów, zajęcie szpiku kostnego przez nowotwór i podwyższone stężenie dehydrogenazy mleczanowej (LDH – lactate dehydrogenase), zwłaszcza w chłoniakach
• związanych z chorym: wiek >65 r.ż., płeć, obniżony stopień sprawności (PS – performance status), zły stan odżywienia, infekcje, inne choroby współistniejące, np. przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), choroby sercowo-naczyniowe, cukrzyca, choroby wątroby, niedokrwistość.

Neutropenia w efekcie chemioterapii wiąże się z wysokim ryzykiem wystąpienia zakażeń, które mogą być przyczyną wielu zgonów chorych. Spadek neutrocytów i gorączka neutropeniczna mogą wystąpić u 10-57% pacjentów poddawanych chemioterapii, związana z tym śmiertelność w grupie leczonych osób wynosi jedynie 4-7%; według innych autorów – nawet do 13-20%. Dlatego konieczna jest uważna obserwacja chorych, częste kontrole morfologii krwi z rozmazem w trakcie chemioterapii; pacjent powinien także unikać zakażeń, przechłodzenia, kontaktów z zakażonymi osobami, utrzymywać właściwą higienę osobistą oraz higienę jamy ustnej.

Gdy podejrzewamy neutropenię lub FN, poza wykonaniem morfologii krwi z rozmazem należy przede wszystkim zebrać dokładny wywiad obejmujący rodzaj choroby nowotworowej, jej zaawansowanie, rodzaj leczenia, dawki stosowanych leków, czas ich podania, ewentualne poprzednie hospitalizacje i epizody neutropenii. Należy ocenić stan ogólny chorego, szczególnie gorączkę, czas jej wystąpienia i trwania, nasilenie i potencjalne jej leczenie. Trzeba również przeprowadzić dokładne badanie przedmiotowe z uwzględnieniem ewentualnego źródła zakażenia (badanie narządów głowy i szyi – ze względu na częste zapalenia śluzówek, płuc – ze względu na częste zapalenia tego narządu, przewodu pokarmowego – z uwagi na zapalenia przełyku i jelit oraz ropnia okołoodbytniczego, dróg moczowych i skóry, zwłaszcza w miejscu założonej kaniuli dożylnej. Ponadto wykonuje się badania krwi (morfologia z rozmazem, próby wątrobowe, nerkowe, białko ostrej fazy i układ krzepnięcia), badanie ogólne moczu, antygen Clostridium difficile oraz badania bakteriologiczne wymazów z nosa, gardła, odbytu, skóry i okolic wkłuć, a także posiewy krwi (osobno z wkłucia centralnego, jeśli jest założone, i z krwi obwodowej z założonego wkłucia dożylnego, plwociny, stolca oraz moczu, również badania obrazowe – przy podejrzeniu zmian zapalnych w płucach badanie radiologiczne klatki piersiowej lub tomografię komputerową (TK), a przy podejrzeniu zmian zapalnych w jamie brzusznej ultrasonografię (USG) lub TK.

U chorych z neutropenią lub FN najczęściej, bo w 60-70% przypadków, rozpoznaje się infekcje spowodowane bakteriami Gram(+), którymi zwykle są koagulazoujemne gronkowce, α-hemolizujące paciorkowce i gronkowiec złocisty. Wśród zakażeń bakteriami Gram(-) z reguły obserwuje się zakażenia pałeczką Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa oraz Enterobacter. Rzadziej rozpoznaje się infekcje spowodowane takimi bakteriami jak Proteus, Haemophilus, Listeria lub Serratia. U około 15% chorych etiologia zakażenia może być mieszana. Najczęściej rozpoznawanymi infekcjami grzybiczymi są infekcje spowodowane grzybami Candida i Aspergillus.

Trzeba podkreślić, że u około połowy chorych nie można udokumentować klinicznie ogniska infekcji, a badania mikrobiologiczne pozostają ujemne. Wówczas rozpoznaje się FN nieznanego pochodzenia (FUO – fever of unknown origin). Rokowanie u chorych ze zdiagnozowaną bakteriemią jest gorsze niż w grupie chorych z FUO, śmiertelność u chorych z Gram(-) sepsą wynosi aż 18%, z Gram(+) – 5%. Należy zaznaczyć, że bakteriemia spowodowana bakteriami Gram(-), zwłaszcza u osób z obniżoną odpornością, może przebiegać bez gorączki i dlatego u pacjentów z neutropenią, nasilającym się osłabieniem, spadkiem ciśnienia i obniżoną temperaturą ciała powinno się natychmiast rozpocząć diagnostykę w kierunku zakażenia i niezwłocznie rozpocząć leczenie.

U pacjentów leczonych przeciwnowotworowo, u których podejrzewa się gorączkę neutropeniczną, zawsze należy ocenić ryzyko wystąpienia poważnych powikłań, z sepsą i zgonem włącznie. Do tego celu stosuje się między innymi numeryczny wskaźnik ryzyka wystąpienia gorączki neutropenicznej według Międzynarodowego Towarzystwa Leczenia Wspomagającego w Onkologii (MASCC – Multinational Association of Supportive Care in Cancer) (tab. 1). Według niego można oszacować i wyodrębnić grupy chorych o wysokim i niskim ryzyku wystąpienia gorączki neutropenicznej, a to z kolei pomaga w podjęciu decyzji, czy pacjent może być obserwowany i leczony ambulatoryjnie, czy trzeba go hospitalizować, jeśli wystąpi u niego neutropenia.

Tabela 1. Wskaźnik ryzyka gorączki neutropenicznej według MASCC

Jeśli liczba punktów według wskaźnika MASCC wynosi ≥21, z dużym prawdopodobieństwem chorego można zaliczyć do grupy o niskim ryzyku FN (dodatnia wartość predykcyjna wynosi 91%, swoistość 68%, czułość 71%, a ryzyko FN 5%). Jeśli liczba punktów według tej skali jest <21, pacjenta należy zaliczyć do grupy wysokiego ryzyka FN i może ono wynosić nawet 40%.

Ponadto według ESMO do grupy wysokiego ryzyka FN i poważnych powikłań neutropenii zalicza się również tych chorych, u których występuje choć jedna z niżej wymienionych cech:

• wskaźnik MASCC <21
• głęboka neutropenia ANC ≤100 komórek/mm³, która prawdopodobnie będzie trwać dłużej niż 7 dni
• brak stabilności hemodynamicznej
• stan zapalny śluzówek jamy ustnej lub przewodu pokarmowego, który powoduje trudności w połykaniu lub biegunkę
• dolegliwości żołądkowo-jelitowe, takie jak bóle brzucha, nudności, wymioty
• objawy neurologiczne i mózgowe, ich progresja lub pojawienie się nowych
• infekcje w miejscu wkłucia dożylnego, a szczególnie infekcje wzdłuż kaniuli i cewnika
• nowe zmiany naciekowe w płucach, niedotlenienie lub inna poważna przewlekła choroba płuc
• potwierdzona niewydolność wątroby (wartość transaminaz >5-krotna wartość prawidłowa) lub potwierdzona niewydolność nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).

Postępowanie w neutropenii i gorączce neutropenicznej

Jeśli u chorego obserwujemy neutropenię, a ma to miejsce prawie u wszystkich leczonych chemicznie, i pacjent nie ma żadnych objawów towarzyszących, nie gorączkuje, jest w dobrym stanie ogólnym i nie znajduje się w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia FN, wówczas pozostawiamy go pod ścisłą obserwacją, np. morfologia z rozmazem co 2-3 dni oraz badanie podmiotowe i przedmiotowe.

Jeśli pacjent zaliczany do grupy niskiego ryzyka powikłań (MASCC wskaźnik ≥21, bez dodatkowych obciążeń, stabilny hemodynamicznie, w dobrym stanie ogólnym, z przewidywanym powrotem neutropenii do normy w ciągu 7 dni) rozwinie FN, można go leczyć empirycznie przeciwbakteryjnie doustnie w warunkach ambulatoryjnych. Zalecanymi w takiej sytuacji antybiotykami są leki z grupy fluorochinolonów (np. cyprofloksacyna lub lewofloksacyna), w monoterapii lub w połączeniu z amoksycyliną z kwasem klawulonowym lub klindamycyną (w razie alergii na penicylinę). Leczenie skojarzone jest szczególnie zalecane, gdy podejrzewamy infekcję bakteriami Gram(+). Trzeba podkreślić, że chorzy otrzymujący fluorochinolony w leczeniu profilaktycznym tych leków jako leczenia przyczynowego już nie powinni otrzymywać. Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu ambulatoryjnym chorego z FN należy wziąć pod uwagę również aspekty socjalne, takie jak opieka w warunkach domowych, łatwy dostęp do telefonu i możliwość szybkiego transportu do szpitala.

Jeśli gorączka nie ustępuje po 2-4 dniach leczenia antybiotykami doustnymi, należy rozważyć hospitalizację i antybiotykoterapię dożylną oraz dalszą diagnostykę w kierunku identyfikacji patogenu.

Jeśli FN wystąpi u chorego zaliczanego do grupy wysokiego ryzyka powikłań, należy go natychmiast hospitalizować i leczyć antybiotykami dożylnie. Początkowo leczymy antybiotykiem lub antybiotykami empirycznie, a następnie po uzyskaniu wyników posiewów (48-72 godziny) ewentualnie korygujemy leczenie zgodnie z antybiogramem. W wyborze empirycznej antybiotykoterapii poza rekomendacjami należy wziąć pod uwagę również lokalną sytuację mikrobiologiczną.

Standardowe leczenie o szerokim spektrum działania w pierwszej linii, aktywne również wobec Pseudomonas aeruginosa, to: piperacylina/tazobaktam, karbapenemy, (imipenem/cylastyna lub meropenem) i cefalosporyny, ale nie ceftazydym z uwagi na niską skuteczność w leczeniu bakterii Gram(+). U chorych niestabilnych, w szoku septycznym lub takich, u których wcześniej kolonizowano Pseudomonas aeruginosa, leczeniem z wyboru jest antypseudomonasowy β-laktam z aminoglikozydem. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem infekcji Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus opornym na metycylinę (MRSA – methicyllin-resistant Staphylococcus aureus) należy dodatkowo rozważyć podanie wankomycyny lub linezolidu, a u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem infekcji enterokokami opornymi na wankomycynę (VRE – vancomycin-resistant Enterococcus) trzeba także rozpatrzyć podanie linezolidu. U osób ze zwiększonym ryzykiem infekcji bakteriami Gram(-) wytwarzającymi β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL – extended spectrum β-lactamase) powinno się rozważyć stosowanie karbapenemu, a u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem infekcji bakteriami wytwarzającymi karbapenemazę – kolistynę lub tygecykliny.

Jeśli u chorego rozpoznamy zapalenie płuc, a obraz kliniczny i radiologiczny sugeruje atypową infekcję bakteriami rodzaju Mycoplasma lub Legionella, należy zastosować terapię skojarzoną – β-laktam z makrolidem. Jeżeli infekcji towarzyszy biegunka, należy wykonać badanie w kierunku Clostridium difficile, rozpocząć leczenie metronidazolem, a przy potwierdzeniu kontynuować leczenie, jeśli nastąpi poprawa, lub rozważyć zmianę na wankomycynę bądź fidaksomycynę.

Chorych leczonych szpitalnie antybiotykami dożylnymi, jeśli gorączka ustąpi, są oni stabilni klinicznie i nie zgłaszają dolegliwości, można wypisać do domu po 24-godzinnej obserwacji i ewentualnie kontynuować antybiotykoterapię doustnie. Jeśli po 3-5-dniowej antybiotykoterapii chory nadal gorączkuje, patogen jest znany, chory stabilny, można kontynuować leczenie. Jeśli jednak stan ogólny chorego się pogarsza, należy zmienić antybiotykoterapię lub ewentualnie dodać wankomycynę, a jeśli w dalszym ciągu brak poprawy lub następuje pogorszenie, trzeba włączyć leczenie przeciwgrzybicze (tab. 2). Lekami z wyboru w takiej sytuacji klinicznej są azole (worykonazol, itrakonazol itp.), następnie liposomalna lub lipidowa amfoterycyna B lub kaspofungina (jest nieskuteczna w zakażeniach innych niż Candida albicans). Jeśli jest małe ryzyko wystąpienia inwazyjnej aspergillozy, a neutropenia mniej nasilona, można rozważyć leczenie flukonazolem.

Tabela 2. Długość antybiotykoterapii u pacjenta onkologicznego

Nie wszystkie rodzaje chemioterapii są jednakowo leukopenizujące. Do programów chemioterapii, które wywołują neutropenię u ponad 20% chorych, zalicza się między innymi program:

• MVAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna) stosowany u chorych na raka pęcherza
• TAC (paklitaksel, doksorubicyna i cyklofosfamid)
• AC (cyklofosfamid, doksorubicyna) w rytmie co 14 dni, stosowane u chorych na raka piersi
• VIP (winblastyna, ifosfamid i cisplatyna), stosowany u chorych na raka jądra
• CHOP-14 (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon) stosowany u chorych na chłoniaki nieziarnicze w rytmie co 14 dni.

Również bardzo leukopenizujące jest leczenie chorych na ostre białaczki i przygotowywanie ich do przeszczepienia szpiku. W przypadku stosowania tak agresywnych chemioterapii, u większości pacjentów profilaktycznie są podawane rekombinowane czynniki wzrostu granulocytów (filgrastym, lenograstym, pegfilgrastym), żeby zminimalizować efekty neutropenii i zakażeń. Leki te stosujemy w profilaktyce pierwotnej i wtórnej. Profilaktyczne, pierwotne stosowanie czynników wzrostu dla układu białokrwinkowego polega na podaniu tych czynników bezpośrednio po pierwszym kursie chemioterapii. Leczenie to kontynuuje się do zakończenia chemioterapii, która wiąże się z wystąpieniem gorączki neutropenicznej u ≥20% chorych. Wtórna profilaktyka czynnikami wzrostu dla granulocytów oznacza natomiast zastosowanie ich w następnych kursach po wystąpieniu epizodu neutropenii i gorączki neutropenicznej. Bezwzględnie należy rozważyć stosowanie czynników wzrostu dla granulocytów, jeśli wystąpią: wstrząs septyczny, neutropenia 4 stopnia (liczba neurocytów <100/ml), współistnienie zapalenia śluzówek oraz współistnienie zapalenia płuc potwierdzone badaniem radiologicznym.

Niedokrwistość

Niedokrwistość charakteryzuje się spadkiem liczby erytrocytów krążących we krwi oraz stężenia hemoglobiny (Hb) i wartości hematokrytu (Ht) poniżej normy. Wiąże się to z obniżoną zdolnością do przenoszenia tlenu przez krew, a następnie zaburzeniem utlenowania tkanek i narządów. Niedokrwistość u chorych nowotworowych może być spowodowana samą chorobą nowotworową lub jest objawem niepożądanym wynikającym z jej leczenia. Skutkiem anemii jest przede wszystkim osłabienie, obniżona ogólna wydolność fizyczna i w konsekwencji obniżona jakość życia. Może również wywołać gorszą odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe i w konsekwencji skrócenie przeżycia całkowitego (OS – overall survival).

Do nowotworów związanych z podwyższonym ryzykiem niedokrwistości należą:

• chłoniaki
• szpiczak mnogi
• nowotwory układu rodnego
• nowotwory układu moczowo-płciowego
• rak płuca
• nowotwory przewodu pokarmowego.

Według skali CTC-NCI wyróżnia się cztery stopnie nasilenia niedokrwistości:

• łagodna – Hb 10-12 g/dl
• umiarkowana – Hb 8-9,9 g/dl
• ciężka – Hb 6,5-7,9 g/dl
• zagrażająca życiu – Hb poniżej 6,5 g/dl.

Według WHO niedokrwistość 3 i 4 stopnia jest obserwowana u 10-40% chorych na nowotwory, a różnego stopnia – u około 40% przed leczeniem i u około połowy chorych w trakcie leczenia.

Najważniejsze przyczyny niedokrwistości w chorobach nowotworowych to utrata krwi (krwawienie z i do guza – niedobór żelaza), przyspieszony rozpad krwinek czerwonych (anemia hemolityczna), upośledzenie wytwarzania krwinek czerwonych (niedokrwistość ze zmniejszenia proliferacji), a także z niedoboru kwasu foliowego (w niedożywieniu) lub z niedoboru witaminy B₁₂ wskutek zaburzenia wchłaniania, np. u chorych po gastrektomii. Mechanizmy, które najczęściej prowadzą do rozwoju niedokrwistości, zależą od trzech następujących czynników: bezpośredniego (np. poprzez naciek nowotworowy szpiku) i pośredniego (działanie produktów nowotworu) wpływu nowotworu oraz bezpośredniego wpływu leczenia przeciwnowotworowego.

Chemioterapia i radioterapia przede wszystkim uszkadzają erytropoezę, ale zjawisko to na ogół jest odwracalne. Niektóre cytostatyki jednak, głównie pochodne nitrozomocznika i leki alkilujące, mogą uszkodzić komórki macierzyste i doprowadzić do aplazji szpiku. Radioterapia również może uszkodzić komórki macierzyste (głównie jednak miejscowo) i komórki podścieliska.

Wyróżnia się też inne przyczyny niedokrwistości zależnej od leczenia przeciwnowotworowego. Stosowanie cisplatyny może uszkodzić wytwarzanie erytropoetyny przez aparat przykłębkowy nerek. Zjawisko to obserwuje się u 47-100% chorych leczonych cisplatyną, a stopień uszkodzenia zależy od dawki kumulacyjnej leku oraz czynników związanych z pacjentem i chorobą nowotworową. Ponadto cisplatyna, oksaliplatyna i tenipozyd mogą uszkodzić komórki hematopoezy poprzez układ odpornościowy, a kladrybina i fludarabina – spowodować anemię z autoimmunizacji. Dodatkowo w trakcie leczenia chemicznego obserwuje się niedokrwistość mikroangiopatyczną związaną przede wszystkim ze stosowaniem mitomycyny (zespół hemolityczno-mocznicowy) oraz uszkodzenie podścieliska szpiku wywołane chemioterapią wysokodawkową. Rozwój niedokrwistości potęgują ponadto współistniejące choroby, takie jak niewydolność nerek lub zakażenia.

Leczenie niedokrwistości

Objawową niedokrwistość w chorobach nowotworowych należy leczyć, ponieważ może ona doprowadzić do niewydolności tkanek i narządów, miejscowej ekspansji i powstania przerzutów, pogorszyć odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe oraz obniżyć jakość życia chorego. Przed leczeniem niedokrwistości należy ustalić jej przyczynę oraz wykonać szereg badań dodatkowych (morfologia krwi, oznaczenie żelaza, transferyny, ferrytyny, wysycenie transferyny żelazem, stężenie witaminy B₁₂ i kwasu foliowego, a w uzasadnionych przypadkach również biopsja szpiku).

Leczenie anemii w chorobach nowotworowych jest uzależnione od jej przyczyny i rodzaju. Jednak w anemii dużego stopnia (3 i 4) zaleca się przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych (KKCz). Najczęściej wskazaniem do tego jest szybka utrata krwi (>40%), a w niedokrwistości przewlekłej, gdy obserwujemy wartość Hb ≤7 g/dl lub Hb ≤8-9 g/dl – niedokrwistość objawowa. Po przetoczeniu 1 jednostki koncentratu uzyskuje się w ciągu 24 godzin wzrost Hb o 1 g/dl. Dlatego zaleca się najczęściej przetoczenie jednorazowo 2 jednostek.

Transfuzje te prowadzą do podwyższenia stężenia hemoglobiny właściwie u wszystkich chorych, jednak efekt ten jest przejściowy i trwa około 2 tygodni. Brak wzrostu stężenia hemoglobiny po przetoczeniu może świadczyć o krwawieniu lub hemolizie. Towarzysząca chorobie gorączka nie jest przeciwwskazaniem do przetoczenia KKCz.

Od ponad ćwierć wieku mamy (zarejestrowane w 1989 r. do leczenia niedokrwistości w niewydolności nerek, a w 1993 r. u chorych na nowotwory) do dyspozycji erytropoetyny (rekombinowana epoetyna α, rekombinowana epoetyna β oraz darbepoetyna α) – białka stymulujące erytropoezę (ESP – erythropoiesis stimulating protein), których zadaniem jest przede wszystkim ograniczenie przetoczeń krwi. Jednak ze względu na ich działania niepożądane (wzrost ciśnienia krwi, powikłania zatorowo-zakrzepowe oraz skrócenie czasu przeżycia i zwiększenie ryzyka nawrotu lub progresji choroby podstawowej) w ostatnich latach wskazania do ich zastosowania zostały wyraźnie ograniczone. Białek stymulujących erytropoezę nie stosuje się u chorych, u których prowadzi się chemioterapię radykalną. Można natomiast ewentualnie rozważać podanie erytropoetyny u chorych poddanych mielosupresyjnej chemioterapii o założeniu paliatywnym, gdy stężenie hemoglobiny jest ≤10 g/dl. Nie należy jednak kontynuować podawania tego leku, jeśli stężenie Hb osiągnie 12 g/dl. Szczególnie ostrożnie kwalifikujemy do leczenia ESP chorych z podwyższonym ryzykiem choroby zatorowo-zakrzepowej.

Zalecana dawka epoetyny α wynosi 150 j.m./kg m.c. trzy razy w tygodniu lub 40 000 j.m. raz w tygodniu, natomiast darbepoetyny α – 500 µg raz na trzy tygodnie.

Leczenie niedokrwistości niedoborowych wymaga suplementacji żelazem, witaminą B₁₂ lub kwasem foliowym. Żelazo zwykle zalecane jest w formie doustnej z wyjątkiem osób po gastrektomii i leczonych ESP z powodu niedoboru żelaza. W takiej sytuacji klinicznej stosuje się żelazo w formie dożylnej. Witaminy B₁₂ nie należy natomiast podawać chorym z zespołami proliferacyjnymi, ponieważ może dojść do progresji choroby.

Małopłytkowość

Małopłytkowość rozpoznajemy, jeśli liczba płytek krwi obniży się poniżej 100 tys. w mm³. Objaw ten jest obserwowany u 30-40% chorych leczonych z powodu chorób nowotworowych. Objawy krwawienia nie występują zwykle przy wartościach płytek >50 tys. w mm³, natomiast mogą stać się groźne dla życia, jeśli liczba płytek obniży się do 10-20 mm³. Przy wartości płytek poniżej 10 tys. w mm³ wzrasta ryzyko krwawień spontanicznych (krwawień z przewodu pokarmowego, do OUN, z dróg rodnych, dróg moczowych itd.). Liczba płytek poniżej 50 tys. w mm³ może powodować ryzyko krwawień pourazowych.

Do małopłytkowości dochodzi wskutek zmniejszenia produkcji płytek krwi, przyspieszonego ich usuwania z krążenia lub nieprawidłowej dystrybucji w ustroju (np. hipersplenizm). W chorobach nowotworowych przyczyny małopłytkowości mogą być złożone – może być spowodowana samą chorobą nowotworową lub jej leczeniem. W przebiegu choroby nowotworowej może dojść do zajęcia szpiku, a to powoduje obniżenie liczby płytek. Jeśli szpik jest zajęty przez komórki nowotworowe w 80%, wówczas obserwuje się głęboką pancytopenię. Często dotyczy to chorych na uogólnionego raka piersi i raka płuca.

Małopłytkowość może dotyczyć również chorych na ostre białaczki, chłoniaki z komórek B i T oraz inne nowotwory limfoproliferacyjne, którym towarzyszy wtórne zajęcie szpiku. W chorobach nowotworowych obserwuje się również trombocytopenię immunologiczną (ITP – immune thrombocytopenia), która w guzach litych najczęściej występuje u chorych na raka piersi i raka płuca, ale częściej jest obserwowana w nowotworach układowych, czyli w chłoniakach i w białaczce limfocytarnej (2-10%). Może ona wyprzedzać objawy choroby nowotworowej, ale też występować jednocześnie z nowotworem. Opisano również przypadki nawrotu ITP po chemioterapii i radioterapii, a także w trakcie leczenia oksaliplatyną.

Chemioterapia, która może prowadzić do znacznej i opornej na leczenie trombocytopenii, zwykle powoduje zmniejszenie wytwarzania płytek lub zwiększenie ich usuwania. Do leków cytotoksycznych, które często wywołują małopłytkowość, należą przede wszystkim busulfan, pochodne platyny, pochodne nitrozomocznika, taksany, doksorubicyna, gemcytabina, etopozyd i 5-fluorouracyl. Mitomycyna C może spowodować małopłytkową plamicę zakrzepową (TTP – thrombotic thrombocytopenic purpura) (w 90% przypadków – gdy dawka kumulacyjna leku przekroczy 60 mg) oraz zespół hemolityczno-mocznicowy. Powstaje wówczas mikroangiopatia z małopłytkowością oraz niedokrwistość hemolityczna, które prowadzą do niedokrwienia narządów wewnętrznych.

Małopłytkowość obserwuje się również w przebiegu zespołu wykrzepiania śródnaczyniowego wskutek zużycia płytek. Zespół ten może być spowodowany przez sam nowotwór lub np. zakażenie bakteryjne. Zakażenie wirusem cytomegalii (częste w chorobach układu krwiotwórczego i limfatycznego) może być natomiast przyczyną zahamowania wytwarzania płytek w szpiku.

U chorych, u których stosowana jest niefrakcjonowana heparyna, może dojść do powstania małopłytkowości poheparynowej z zakrzepicą (HIT – heparin induced thrombocytopenia).

Wyróżniamy dwa typy HIT:

• typ 1 HIT – ujawnia się w ciągu pierwszych 4 dni stosowania heparyny, prawdopodobnie związany jest z aktywującym wpływem heparyny na płytki krwi (zmniejszenie liczby płytek o 10-30%) i przebiega na ogół łagodnie oraz ustępuje samoistnie mimo kontynuacji podawania leku
• typ 2 HIT – ujawnia się nieco później (po mniej więcej 5 dniach stosowania heparyny), liczba płytek obniża się o co najmniej 50%, a jego przebieg charakteryzuje się zakrzepicą w układzie żylnym lub tętniczym, spowodowany jest przez heparynozależne przeciwciała przeciwpłytkowe, które są skierowane przeciw cząsteczce czynnika płytkowego 4 (PF4 – platelet factor 4).

Leczenie małopłytkowości

Leczenie małopłytkowości w chorobach nowotworowych jest przede wszystkim objawowe. W przypadku skazy krwotocznej małopłytkowej głównie przetacza się koncentrat krwinek płytkowych (KKP). Transfuzje KKP nie mają jednak wysokiej skuteczności, dlatego powinno się je stosować jedynie w sytuacji krwawień zagrażających życiu u chorych np. z zespołem ITP, w zespole wewnątrznaczyniowego wykrzepiania (DIC – disseminated intravascular coagulation) lub u wielokrotnych biorców KKP, mających alloprzeciwciała.

W zespole DIC z przewagą krwawienia dodatkowo stosuje się koncentraty czynników krzepnięcia (np. preparat fibrynogenu, krioprecypitat, kompleks czynników zespołu protrombiny, rekombinowany preparat aktywnego czynnika VII) oraz preparaty krwinek czerwonych. W TTP natomiast przetacza się świeżo mrożone osocze i wykonuje się plazmaferezę, a w ITP dodatkowo stosuje się glikokortykosteroidy. W zespole HIT 2 natychmiast odstawia się heparynę, a w celu przeciwdziałania zakrzepom stosuje się bezpośrednie inhibitory trombiny, czyli rekombinowaną hirudynę lub ewentualnie syntetyczne bezpośrednie inhibitory trombiny (np. biwalirudyna) oraz heparynoid. Przetoczenie koncentratu krwinek płytkowych w tym zespole stosuje się jedynie ze wskazań życiowych. Spośród cytokin, które pobudzają układ płytkotwórczy, jedyną zarejestrowaną w Stanach Zjednoczonych, ale niedostępną w Polsce, jest interleukina 11 (IL-11). Ponadto trwają badania kliniczne nad zastosowaniem czynników związanych z trombopoetyną.

Podsumowanie

Objawy niepożądane związane z leczeniem onkologicznym, zwłaszcza z chemioterapią, w postaci uszkodzenia szpiku to częste i poważne powikłania stosowanej terapii, które mogą z jednej strony utrudniać i opóźniać tę terapię, a w skrajnych przypadkach być nawet groźne dla życia chorego. Dlatego każdy z wymienionych objawów powinien być traktowany jako potencjalne zagrożenie życia.