Rola aceklofenaku w farmakoterapii bólu zapalnego

stawów [ŁZS], zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa [ZZSK], dna moczanowa) i bóle kostne (osteoporoza, przerzuty do kości). Najczęściej występującym bólem o charakterze zapalnym jest ból w narządzie ruchu, przede wszystkim w ChZS i LBP. Ból ten charakteryzuje się brakiem poprawy po odpoczynku (tym różni się od bólu przeciążeniowego – somatycznego), stopniowym narastaniem i nasilaniem się, zwłaszcza w godzinach późnonocnych.

Mechanizmy powstawania bólu zapalnego

Uszkodzenie tkanek przez uraz lub proces chorobowy inicjuje w tkankach uwolnienie całej kaskady mediatorów prowadzących do rozwoju stanu zapalnego, procesów sensytyzacji struktur układu nerwowego i w konsekwencji – powstania zapalnego komponentu bólu.

Do mediatorów stanu zapalnego należą: jony wodorowe, adenozynotrójfosforan (ATP), serotonina, bradykinina, histamina, produkty kwasu arachidonowego, cytokiny, czynnik wzrostu nerwów (NGF – nerve growth factor). W procesie inicjacji odpowiedzi zapalnej podkreśla się obecnie znaczenie uwalnianych z uszkodzonych tkanek tzw. alarmin, określanych także mianem DAMP (damage-associated molecular pattern).

Jony wodorowe

Jony wodorowe obecne w wysięku zapalnym bezpośrednio pobudzają obwodowe zakończenia czuciowe, głównie poprzez aktywację kanałów jonowych ASIC i receptorów waniloidowych TRPV1, indukują też powstawanie prostaglandyn (PGI2).

Adenozynotrójfosforan

Adenozynotrójfosforan (uwalniany w znacznych ilościach w uszkodzonych tkankach) powoduje wzrost przepuszczalności kanałów jonowych dla kationów. Wrażliwość zakończeń nocyceptorów na bodźce mechaniczne polega przede wszystkim na pobudzeniu receptorów purynergicznych P2X3 (kanałami jonowymi wrażliwymi na ATP). Pobudzenie receptorów P2X3 może wynikać również z działania czynnika neurotroficznego uwalnianego z gleju (GDNF). Receptory dla ATP znaleziono także na powierzchni makrofagów, co sugeruje, że ich aktywacja może stymulować makrofagi do uwalniania cytokin i prostanoidów, prowadząc do sensytyzacji nocyceptorów.

Serotonina

Serotonina (5-HT) jest uwalniana w czasie uszkodzenia tkanek głównie z płytek krwi, sensytyzuje oraz bezpośrednio aktywuje nocyceptory, działając poprzez aktywację fosfolipazy C (PLC) oraz cyklazy adenylanowej (prawdopodobny mechanizm działania sensytyzującego 5-HT). Ponadto serotonina, a także prostaglandyna E2 (PGE2), adenozyna oraz NGF i GDNF pobudzają zależne od napięcia kanały sodowe (VGSCs – voltage gated sodium channels), a szczególnie należący do tej rodziny receptor SNS (PN3), którego aktywacja sygnalizuje obecność procesu zapalnego. Działanie tych prozapalnych mediatorów powoduje zwiększenie przewodności dla jonów sodowych, zapoczątkowuje proces nocycepcji i obniża próg pobudliwości zakończeń nerwowych.

Bradykinina

Bradykinina (BK) produkowana z kininogenu w następstwie aktywacji proteaz w uszkodzonych tkankach jest jednym z najsilniejszych algezjogenów wysięku zapalnego. Działa bezpośrednio poprzez aktywację kanału jonowego związanego z białkiem G (receptor B2) w nocyceptorach i fosfolipazy C (PLC), czego następstwem jest zarówno uwolnienie jonów wapnia (ze złóż śródkomórkowych), jak i aktywacja kinazy białkowej C (PKC) oraz receptorów TRPV1 (w mechanizmie zależnym od PKC lub od PLC). Bradykinina razem z leukotrienem B4 (LTB4) działa ponadto na neutrofile, stymulując powstanie prostanoidów i kwasu dwuhydroksyekosatetraenowego (Di-HETE), który jest jednym z bezpośrednich aktywatorów nocyceptorów.

Histamina

Histamina uwalniana z mastocytów powoduje wtórne nasilenie wazodylatacji, sekrecji SP, sensytyzację nocyceptorów, a w dużych stężeniach działa algezjogennie.

Produkty kwasu arachidonowego

Produkty kwasu arachidonowego, powstające w cyklu z udziałem cyklooksygenaz (COX), tj. PGE2, PGD2, PGI2, uwrażliwiają nocyceptory, m.in. na algezjogenne działanie BK, i są istotne dla powstania zjawiska pierwotnej hiperalgezji. Natomiast leukotrieny powstające w cyklu lipooksygenazy sensytyzują nocyceptory prawdopodobnie poprzez stymulację innych komórek do uwalniania neuroaktywnych czynników, co potwierdza wysokie stężenie LTB4 w tkankach uszkodzonych i zmienionych zapalnie, które powoduje szybkie zmiany ekspresji genów w makrofagach i stymuluje uwalnianie Di-HETE z neutrofilów.

Cytokiny

Uraz aktywuje wewnątrzkomórkowe procesy przekazu sygnału, m.in. fosforylacji czynników transkrypcyjnych, tj. czynnika jądrowego NF-κB, który aktywuje uwalnianie z makrofagów oraz komórek dendrytycznych interleukiny 1α (IL1α) i czynnika martwicy nowotworu α (TNFα – tumor necrosis factor α). Cytokiny te biorą udział zarówno w sensytyzacji pierwotnych zakończeń nerwowych, jak i w wielu procesach związanych z neuroendokrynną odpowiedzią ustroju na uraz. Także substancja P aktywuje makrofagi do uwalniania IL1 i TNFα, a IL1 stymuluje fibroblasty i komórki Schwanna do produkcji NGF.

Czynnik wzrostu nerwów

Czynnik wzrostu nerwów, uwalniany z mastocytów i fibroblastów w miejscu uszkodzenia, oddziałując na ekspresję genów, zmienia właściwości nerwów czuciowych i nasila uwalnianie histaminy z mastocytów i SP z pierwotnych zakończeń włókien nerwowych (kolejne dodatnie sprzężenie zwrotne w procesie nocycepcji). NGF aktywuje także receptory TRPV1 i SNS (PN3), kluczowe w powstawaniu stymulacji nocyceptywnej podczas stanu zapalnego.

Farmakoterapia bólu zapalnego

Postępowanie farmakologiczne w bólu zapalnym powinno mieć charakter wielokierunkowy. Wynika to zarówno z patomechanizmu powstawania tego rodzaju bólu, jak i z jego natężenia. Natężenie bólu zapalnego często przekracza 5 punktów w skali numerycznej (NRS – Numerical Rating Scale), w której 0 oznacza brak bólu, a 10 ból najsilniejszy do wyobrażenia, dlatego oprócz leków przeciwzapalnych, które w monoterapii są skuteczne w bólu o nasileniu <5 punktów, powinniśmy uwzględnić również analgetyki opioidowe, a także leki wspomagające. Leki wspomagające (adiuwantowe) per se nie działają przeciwzapalnie, natomiast potencjalizują efekt działania przeciwbólowego innych stosowanych leków. W terapii bólu zapalnego wykorzystywane są: niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), glikokortykosteroidy, wolno działające leki z grupy SYSADOA (chondroityna, glukozamina, wyciągi z awokado i soi), leki przeciwdepresyjne z grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI – serotonin noradrenaline reuptake inhibitor); ponadto w bólu zapalnym, który towarzyszy chorobom reumatycznym, wykorzystywane są leki modyfikujące przebieg choroby.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne

Niesteroidowe leki przeciwzapalne są jednymi z najczęściej stosowanych leków w farmakoterapii bólu. Zastosowanie NLPZ w terapii skojarzonej z paracetamolem lub opioidami pozwala na zredukowanie dawek opioidu o ok. 30-50%, czego bezpośrednim następstwem jest zmniejszenie częstości występowania objawów niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów (senność, nudności, wymioty, zaparcia, zawroty głowy). Ponadto NLPZ nie powodują depresji ośrodka oddechowego, sedacji ani nie spowalniają motoryki przewodu pokarmowego i nie upośledzają funkcji pęcherza moczowego ^{1, 2, 3} .

Mechanizm działania NLPZ związany jest przede wszystkim z zahamowaniem syntezy prostaglandyn pośredniczących w rozwoju stanu zapalnego, m.in. prostaglandyny E2 (PGE2), której stężenie w ognisku zapalnym osiąga bardzo wysokie wartości. Pod wpływem bodźca zapalnego, bólowego najpierw dochodzi do degranulacji komórek efektorowych (tucznych) i do uwolnienia z ziarnistości tych komórek mediatorów, takich jak histamina, bradykinina i serotonina. Dodatkowo uwalniane są czynniki chemotaktyczne dla neutrofilów (NCF – neutrophil chemotactic factor) i eozynofilów (ECF – eosinophil chemotactic factor). Pod wpływem NCF i ECF dochodzi do chemotaksji neutrofilów, eozynofilów i monocytów. Monocyty w miejscu zapalenia uwalniają enzymy i cytokiny prozapalne, takie jak IL1 i IL6 oraz TNFα. Cytokiny stymulują do wydzielania czynnika aktywującego płytki (PAF – platelet-activating factor) oraz indukują diapedezę leukocytów. Równocześnie pod wpływem cytokin zwiększa się znacznie (10-80-krotnie) aktywność cyklooksygenazy, w wyniku czego powstają prostanoidy, które wspólnie z histaminą i bradykininą zwiększają przepuszczalność naczyń i działają wazodylatacyjnie, propagując migrację komórek z krwi do zmienionej zapalnie tkanki oraz wyzwalają impulsy bólowe w obecnych w tkance zakończeniach nerwowych. Największe znaczenie w procesie zapalnym ma PGE2, która indukuje ból i obrzęk. Dodatkowo syntetyzowana w miejscu zapalenia prostacyklina, działając wazodylatacyjnie, zwiększa przekrwienie w miejscu, które objęte jest procesem zapalnym. Istotną rolę w procesie zapalnym odgrywa również indukowana synteza tlenku azotu (iNOS). Indukcja iNOS w makrofagach pod wpływem działania IL1 i TNFα znacząco zwiększa produkcję tlenku azotu, który działa prozapalnie, z jednej strony wywołując wazodylatację, z drugiej – stymulując syntezę prostaglandyn. Prostaglandyny, które powstają w uszkodzonych i zmienionych zapalnie tkankach, powodują m.in. obniżenie progu pobudliwości nocyceptorów, uwrażliwiając je na działanie innych mediatorów, czego następstwem jest pojawienie się bólu i nadwrażliwości w obszarze uszkodzenia. Obecnie również podkreśla się znaczenie prostaglandyn uwalnianych poprzez działanie stymulacji bólowej na poziomie rdzenia kręgowego w rozwoju ośrodkowej sensytyzacji ^{1, 3, 4, 5} .

Oprócz hamowania aktywności cyklooksygenazy NLPZ wykazują liczne działania plejotropowe, które sprawiają, że dobór leku z tej grupy w bólu zapalnym powinien być zindywidualizowany. Efekty plejotropowe NLPZ, które przyczyniają się do poprawy ich skuteczności w bólu zapalnym, zebrano w tabeli 1 ^{1, 3} .

Tabela 1. Plejotropowe efekty działania NLPZ

Tabela 2. Zmiany farmakokinetyki leków u starszych pacjentów

Wybór leków z grupy NLPZ musi być szczególnie rozważny w populacji geriatrycznej, w której zmiany farmakokinetyki leków związane z wiekiem mogą wpływać zarówno na skuteczność, jak i bezpieczeństwo farmakoterapii bólu. Zachodzące wraz z wiekiem zmiany w farmakokinetyce leków przedstawiono w tabeli 2 ³ .

Jednym z NLPZ, które mogą być stosowane w bólu zapalnym, jest aceklofenak. Jest on pochodną kwasu aminofenylooctowego, należy do grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych, które wykazują zdolność do preferencyjnego hamowania cyklooksygenazy 2 (COX2). Lek w niewielkim stopniu wpływa na COX1 ^{1, 2, 3} . Z przeprowadzonych badań in vitro wynika, że aceklofenak hamuje mediatory stanu zapalnego, takie jak PGE2, interleukina 1β (IL1β), IL6 i TNFα, które uczestniczą w rozwoju przewlekłego stanu zapalnego, w tym zapalenia maziówki. Jednym z istotnych mediatorów stanu zapalnego, który ulega zahamowaniu przez aceklofenak, jest IL1 ^{6, 7, 8, 9, 10} . W tabeli 3 zebrano najistotniejsze informacje na temat roli IL1 w powstawaniu bólu.

Tabela 3. Interleukina 1 a ból

Aceklofenak zmniejsza syntezę tlenku azotu, który ma negatywny wpływ na funkcje chondrocytów, m.in. nasilając ich apoptozę. W badaniach wykazano także, że za wielokierunkowe działanie przeciwzapalne leku odpowiadają jego metabolity, do których aceklofenak ulega konwersji w niektórych komórkach uczestniczących w stanie zapalnym, np. w komórkach stawowych. Zahamowanie aktywności IL6 w chondrocytach przez lek i jego główny metabolit (4’-HOACE) prowadzi do redukcji procesu zapalnego ^{8, 9} . Interleukina 6 odpowiada m.in. za zwiększenie liczby i aktywności komórek zapalnych w maziówce, stymuluje proliferację chondrocytów, hamuje syntezę proteoglikanów, a także pobudza syntezę białek ostrej fazy w hepatocytach. Ponadto w tkance chrzęstnej, w której toczy się stan zapalny, aceklofenak zwiększa syntezę glikozaminoglikanu (GLAG) i hialuronianu, które należą do podstawowych składników chrząstki stawowej.

Działanie chondroprotekcyjne wykazano głównie w badaniach eksperymentalnych, a także w badaniach na zwierzętach. Brak wpływu chondroprotekcyjnego jest charakterystyczny dla piroksykamu, nabumetonu, diklofenaku, a działanie hamujące na funkcje chrząstki w zależności od modelu doświadczalnego mogą wykazywać ibuprofen, indometacyna, a także naproksen. Wpływ NLPZ na homeostazę chrząstki stawowej potwierdzono w kilku badaniach eksperymentalnych. Chrząstka do badań była pobierana śródoperacyjnie (głowa kości udowej) od pacjentów poddawanych wszczepieniu endoprotezy stawu biodrowego z powodu zmian zwyrodnieniowych. Odpowiednio zakwalifikowane (łagodna, średnio zaawansowana i ciężka ChZS) i przygotowane (kilkudniowa hodowla z dodatkiem surowicy oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 [IGF1 – insulin-like growth factor 1]) skrawki chrząstki były poddawane in vitro działaniu roztworów różnych NLPZ w stężeniach zbliżonych do tych, jakie osiągają te leki w tkankach in vivo bądź wyższych. Autorzy badali wpływ paracetamolu, nimesulidu, nabumetonu i aceklofenaku na syntezę glikozaminoglikanów w chrząstkach pobranych łącznie od 60 pacjentów. Założono, że wzrost syntezy glikozaminoglikanów odpowiada przewadze procesów naprawczych nad destrukcją chrząstki stawowej, warto jednak pamiętać, że nie są to parametry jedynie oceniane w zakresie zmian, jakie mogą zachodzić u pacjentów z objawami osteoartrozy.

Przeprowadzone eksperymenty wykazały, że aceklofenak z jednej strony może stymulować chondrocyty do produkcji GLAG, z drugiej zaś może wykazywać działanie chroniące przed szkodliwym wpływem IL1 na chrząstkę stawową ^{9, 10, 11, 12, 13} .

Z kolei w innym badaniu oceniano próbki chrząstki (pobrane w trakcie zabiegu endoprotezoplastyki) od 40 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego. W hodowlach tkankowych oceniano całkowitą syntezę proteoglikanów i kwasu hialuronowego poddanych działaniu diklofenaku, meloksykamu i aceklofenaku. Wykazano, że tylko aceklofenak i meloksykam spośród ocenianych leków mogą zwiększać produkcję tkankowego i rozpuszczalnego kwasu hialuronowego. Wzrost stężenia GLAG był większy w przypadku aceklofenaku oraz w hodowlach chrząstek z mniej zaawansowanymi zmianami zwyrodnieniowymi. Podobne zależności udało się także zaobserwować w przypadku oceny szybkości rozkładu nowo wytworzonych cząsteczek proteoglikanów. Stymulujący wpływ aceklofenaku na chrząstkę stawową wynika głównie z hamowania miejscowo powstającej IL1 i w konsekwencji z pobudzania aktywności czynników wzrostu ^{8, 11} . Dodatkowo jeden z aktywnych metabolitów aceklofenaku – 4’-HOACE – hamuje syntezę metaloproteaz, które przyczyniają się do degradacji chrząstki stawowej.

W praktyce klinicznej aceklofenak jest wskazany do stosowania w objawowym leczeniu bólu zapalnego w przebiegu ChZS, RZS oraz ZZSK. Jak dotąd nie dysponujemy istotnymi dowodami klinicznymi potwierdzającymi prawidłowości zaobserwowane w badaniach in vitro. Należy także zauważyć, że prowadzone dotychczas i opisane powyżej próby oceny chondroprotekcyjnych właściwości poszczególnych NLPZ, jak zaznaczają sami autorzy badań, mają ograniczone znaczenie ze względu na relatywnie krótki okres obserwacji. Wydaje się jednak, że aceklofenak i podobne NLPZ oddziałujące na chrząstkę mogą przynosić lepsze efekty w leczeniu długotrwałym niż leki neutralnie bądź negatywnie wpływające na syntezę glikozaminoglikanów. Warto jednak pamiętać, że samo zmniejszenie aktywności mediatorów zapalenia wywiera efekt chondroprotekcyjny.

Profil farmakokinetyczny aceklofenaku a obserwowane efekty terapeutyczne

Po podaniu doustnym lek wchłania się w 100%, a stężenie maksymalne jest osiągane po 1,25-3 godzinach od podania (T_max), pokarm nie wpływa na stopień wchłaniania leku, jednak nie można zapominać, że T_max się wydłuża. Lek nie ulega kumulacji, charakteryzuje się krótkim biologicznym okresem półtrwania (T_0,5), który wynosi ok. 4 godzin, co ułatwia eliminację leku w ciągu doby i dodatkowo przekłada się na skrócenie czasu ekspozycji przewodu pokarmowego. Aceklofenak jest wydalany głównie z moczem (70-80%) w postaci glukuronianów. Parametry eliminacyjne leku nie zmieniają się u starszych pacjentów, dlatego nie wymaga on zmiany dawkowania w tej populacji. Metabolizm aceklofenaku zachodzi w wątrobie przy udziale CYP2C9. Szybka biotransformacja leku w hepatocytach powoduje powstanie metabolitów:

• 4’-hydroksyaceklofenaku (4’-HOACE)
• diklofenaku (DICLO)
• 5-hydroksydiklofenaku (5-HODICLO)
• 4’-hydroksydiklofenaku (4’-HODICLO)
• 5-hydroksyaceklofenaku (5-HOACE).

Warto zwrócić uwagę na możliwość konwersji substancji macierzystej do aktywnych metabolitów w miejscach stanu zapalnego, co istotnie przedłuża i zwiększa przeciwzapalne działanie aceklofenaku.

Aceklofenak rzadziej wywołuje działania niepożądane ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego (krwawienia, perforacje) w porównaniu z konwencjonalnymi NLPZ ^{10, 12, 13} . Jedną z możliwych do zastosowania w praktyce opcji zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych u pacjentów ze wskazaniami do stosowania NLPZ jest stosowanie proleków, które nie wykazują działania drażniącego na śluzówki przewodu pokarmowego. Jednym z takich leków jest aceklofenak.

U pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawu kolanowego (n = 168) oceniano skuteczność i tolerancję aceklofenaku (200 mg/24 h) i paracetamolu (3000 mg/24 h). Do oceny stopnia nasilenia dolegliwości bólowych u pacjentów użyto wizualnej skali analogowej (VAS – Visual Analogue Scale), a do określenia stopnia zaawansowania ChZS zastosowano skalę Lequesne’a. Częstość działań niepożądanych była porównywalna w obu analizowanych grupach, jednak skuteczniejsze leczenie przeciwbólowe wykazano dla aceklofenaku. Zbliżone efekty kliniczne obserwuje się podczas porównania aceklofenaku w dawce 100 mg/12 h i diklofenaku 75 mg/12 h.

Z praktycznego punktu widzenia przy wyborze leków z grupy NLPZ należy uwzględnić ich wpływ na izoenzymy cytochromu P450. Z wpływem tym wiąże się wprost ryzyko występowania interakcji farmakokinetycznych podczas stosowania NLPZ z innymi lekami. Dane te zebrano w tabeli 4 ³ .

Tabela 4. NLPZ a cytochrom P450

Niestety w praktyce obserwujemy coraz większą liczbę interakcji między lekami z grupy NLPZ a przeciwdepresyjnymi. Liczba powikłań i interakcji wzrosła w czasie stosowania teleporad, szczególnie jeżeli chodzi o połączenia NLPZ z lekami z grupy SNRI lub selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI – selective serotonin reuptake inhibitor). W praktyce niektóre połączenia nie są zalecane z uwagi na zwiększenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, zwłaszcza krwawień. W tabeli 5 przedstawiono najczęstsze skojarzenia leków, które mogą prowadzić do istotnych klinicznie interakcji z następowym wystąpieniem objawów niepożądanych ³ .

Tabela 5. Skojarzenia NLPZ z lekami z grupy SSRI lub SNRI a zwiększenie ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych

Z uwagi na ryzyko interakcji farmakokinetycznych nie należy łączyć celekoksybu z tramadolem. Celekoksyb jako inhibitor CYP2D6 hamuje metabolizm tramadolu do aktywniejszego analgetycznie O-demetylotramadolu. Konsekwencjami tej interakcji mogą być ograniczenie efektu analgetycznego oraz zwiększenie ryzyka wystąpienia nudności i wymiotów.

W każdym przypadku wybór leku w farmakoterapii bólu wymaga indywidualizacji.