Optymalizacja leczenia farmakologicznego pacjentów z zaburzeniami poznawczymi

rodzinny, czynniki genetyczne oraz naczyniowe czynniki ryzyka (nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, cukrzyca [DM – diabetes mellitus]).

Otępienie cechuje się obecnością licznych deficytów poznawczych, a głównym jest upośledzenie pamięci (zaburzona zdolność przyswojenia nowych informacji lub przypomnienia wcześniej nabytych). W jego diagnozie musi występować ponadto ≥1 z następujących objawów:

• afazja (zaburzenia mowy)
• apraksja (zaburzona zdolność do wykonywania bardziej złożonych czynności ruchowych mimo ich zachowania, tzn. braku niedowładu)
• agnozja (niezdolność do rozpoznawania przedmiotów mimo braku zaburzeń czucia, w tym zmysłów wzroku, słuchu itd.)
• zaburzenia funkcji wykonawczych (tzn. planowania, organizacji, porządkowania, abstrakcyjnego myślenia itd.).

Wszystkie te symptomy istotnie zaburzają funkcjonowanie chorego w życiu społecznym, zawodowym i rodzinnym.

Najczęstszą przyczyną otępienia jest choroba Alzheimera (AD – Alzheimer’s disease), dalej są: naczyniopochodne uszkodzenie mózgu (np. po udarze mózgu), otępienie czołowo-skroniowe i otępienie z ciałami Lewy’ego (DLB – dementia with Lewy bodies). Demencja występuje też w przebiegu choroby Parkinsona (PD – Parkinson’s disease) oraz innych tzw. atypowych parkinsonizmów ¹ .

Stan kliniczny, w którym następuje pogorszenie funkcji poznawczych przekraczające zmiany typowe dla wieku, nie na tyle jednak poważne, by spełniać kryteria diagnostyczne otępienia, określa się nazwą łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI – mild cognitive impairment).

Dysfunkcjom poznawczym sprzyjają m.in.:

• stwardnienie rozsiane (SM – sclerosis multiplex)
• padaczka, zwłaszcza wieloletnia
• choroby psychiczne, w tym depresja, zaburzenia lękowe, schizofrenia, zespół stresu pourazowego
• guzy mózgu
• neuroinfekcje
• urazowe uszkodzenia mózgu
• choroby ogólnoustrojowe
• zaburzenia metaboliczne, np. w DM, niewydolności nerek i wątroby
• niedoczynność tarczycy
• hipowitaminoza B₁₂
• bezdech senny
• nadużywanie alkoholu i innych substancji psychogennych
• działania niepożądane niektórych farmaceutyków, np. benzodiazepin, leków przeciwhistaminowych, opioidów, neuroleptyków, leków przeciwpadaczkowych (AED – antiepileptic drugs), chemioterapeutyków ^{2, 3, 4, 5} .

Leczenie zaburzeń poznawczych

Kluczowe dla wyboru odpowiedniej terapii jest ustalenie przyczyny zaburzeń poznawczych. W sytuacji rozpoznania choroby, w przypadku której istnieje leczenie przyczynowe, należy wdrożyć odpowiednią farmakoterapię (np. niedoczynności tarczycy, depresji, DM). Natomiast w razie stwierdzenia, że powodem zaburzeń funkcji poznawczych jest leczenie farmakologiczne innego schorzenia, należy je zmodyfikować.

Zaleca się obecnie indywidualizację postępowania. Wybór odpowiedniego leku zależy nie tylko od przyczyny zaburzeń poznawczych, lecz także od stopnia ich nasilenia oraz indywidualnych potrzeb pacjenta. Farmakoterapia powinna być zawsze prowadzona pod kontrolą lekarza specjalisty, który będzie monitorował jej skuteczność oraz ewentualne działania niepożądane. Oprócz leczenia farmakologicznego ważne są również inne elementy terapii, takie jak rehabilitacja poznawcza, terapia zajęciowa, wsparcie psychologiczne, edukacja pacjenta i jego rodziny, a także zmiana stylu życia. Zdrowa dieta, regularna aktywność fizyczna, unikanie alkoholu i palenia tytoniu oraz odpowiednia ilość snu korzystnie wpływają na funkcje poznawcze ⁶ .

Leczenie otępienia

Wczesna diagnoza otępienia jest niezwykle ważna dla skutecznego leczenia. Im wcześniej choroba zostanie rozpoznana, tym większe są szanse na spowolnienie jej progresji i poprawę jakości życia (QoL – quality of life) pacjenta. Kompleksowe podejście do terapii, obejmujące leczenie zarówno farmakologiczne, jak i niefarmakologiczne (typu rehabilitacja, psychoterapia), jest niezbędne do optymalizacji opieki nad chorymi z otępieniem.

IAChE i NMDA

Tradycyjne leczenie otępienia koncentruje się na dwóch głównych grupach leków: inhibitorach acetylocholinoesterazy ([IAChE] np. donepezyl, galantamina, rywastygmina) oraz antagonistach receptora N-metylo-D-asparaginowego ([NMDA] memantyna).

Pierwsze zwiększają stężenie acetylocholiny (ACh) w mózgu – neuroprzekaźnika istotnego dla procesów uczenia się i pamięci. Donepezyl jest stosowany w leczeniu łagodnej do umiarkowanie ciężkiej postaci otępienia w AD. Leczenie tym preparatem rozpoczyna się od dawki początkowej 5 mg/24 godziny przyjmowanej jednorazowo wieczorem, tuż przed snem. Po co najmniej miesiącu terapii lekarz może zadecydować o zwiększeniu jednorazowej dawki do 10 mg/24 godziny, co jest dawką docelową. Takie postępowanie powinno być oparte na indywidualnej ocenie klinicznej pacjenta oraz jego tolerancji na lek.

Memantyna – niekompetycyjny NMDA – jest preparatem stosowanym w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego otępienia w AD ⁷ . Jej mechanizm działania polega na regulowaniu aktywności glutaminianu – neuroprzekaźnika, który w nadmiarze może uszkadzać neurony. Terapia memantyną rozpoczyna się od dawki początkowej 5 mg/24 godziny podawanej jednorazowo. Zwiększa się ją stopniowo co tydzień o 5 mg, aż do osiągnięcia dawki docelowej 20 mg/24 godziny. Stopniowe podwyższanie dawki ma na celu minimalizację ryzyka wystąpienia działań niepożądanych.

Regularność przyjmowania leków jest kluczowa do osiągnięcia optymalnych efektów terapeutycznych w otępieniu. Dany farmaceutyk należy przyjmować o stałej porze dnia, niezależnie od posiłków. W przypadku pominięcia dawki należy ją przyjąć jak najszybciej, chyba że zbliża się pora przyjęcia kolejnej. W takim przypadku należy pominąć zapomnianą dawkę i kontynuować leczenie zgodnie z planem.

Długość terapii IAChE i/lub NMDA jest ustalana indywidualnie przez lekarza, w zależności od stanu klinicznego pacjenta, odpowiedzi na leczenie oraz tolerancji leku. Leczenie może być kontynuowane tak długo, jak długo przynosi korzyści kliniczne i jest dobrze tolerowane. Lekarz powinien regularnie oceniać jego skuteczność oraz ewentualne działania niepożądane.

Terapia łączona polegająca na jednoczesnym stosowaniu IAChE (np. donepezylu) i memantyny stanowi ważną strategię w leczeniu AD o umiarkowanym i ciężkim nasileniu. Obydwa leki działają na różne mechanizmy patologiczne choroby, co pozwala na osiągnięcie lepszych efektów klinicznych niż w przypadku monoterapii.

ABA i BACE1

Warto wspomnieć, że w ostatnich latach pojawiły się nowe preparaty, które dają nadzieję na skuteczniejsze leczenie otępienia, zwłaszcza choroby Alzheimera. Dwiema głównymi grupami farmakologicznymi są:

• Przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko amyloidowi β (ABA – amyloid-beta antibodies) – do tej grupy należą: adukanumab, lekanemab i donanemab. Te przeciwciała monoklonalne wiążą się z amyloidowymi płytkami β – jednym z głównych czynników patologicznych w AD. Badania kliniczne wykazały, że ABA mogą spowolnić tempo pogorszenia funkcji poznawczych u pacjentów we wczesnym stadium tej choroby ^{8, 9, 10} .
• Inhibitory rozszczepiające białko prekursorowe amyloidu w miejscu β1 (BACE1 – β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1) – BACE1 jest enzymem odpowiedzialnym za produkcję amyloidu β. Preparaty BACE1 blokują ten enzym, zmniejszając ilość amyloidu β w mózgu. Chociaż badania kliniczne nad tymi lekami są wciąż w toku, wyniki wydają się obiecujące.

Trwają ponadto badania nad farmaceutykami, które wpływają na inne mechanizmy patologiczne w AD typu białko tau, neurozapalenie i stres oksydacyjny. Podobnie jak w przypadku BACE1 znajdują się one wciąż w fazie badań klinicznych, niemniej wyniki są również obiecujące. Leki te mogą stanowić ważny element przyszłych terapii otępienia. Przeprowadzane są ponadto eksperymenty dotyczące terapii genowej, komórkowej i stymulacji mózgu.

Cytykolina w terapii zaburzeń poznawczych

Cytydyno-5’-difosforan choliny (CDP-cholina) to związek endogenny wytwarzany przez organizm, natomiast cytykolina jest egzogenną CDP-choliną, która może być podawana w formie doustnej lub iniekcji. W ludzkim organizmie cytykolina ulega degradacji podczas hydrolizy i defosforylacji do cytydyny i choliny, które są substratami dla fosfatydylocholiny wchodzącej w skład błon komórkowych neuronów. Szczegółowy mechanizm działania cytykoliny nie jest jednak dobrze poznany. Prawdopodobnie działa jako prekursor fosfatydylocholiny – głównego składnika błon komórkowych, oraz ACh – neuroprzekaźnika odpowiedzialnego za procesy uczenia się i pamięci ^{11, 12, 13, 14, 15} .

Wielokierunkowe działanie cytykoliny

Cytykolina wykazuje wielokierunkowe działanie na poziomie komórkowym i molekularnym, wpływając na różne aspekty funkcjonowania mózgu. Dzięki temu lekowi ma miejsce:

• Neuroprotekcja – chroni neurony przed uszkodzeniami wywołanymi przez m.in. stres oksydacyjny, niedotlenienie i ekscytotoksyczność. Działa w postaci stabilizacji błon komórkowych, hamowania apoptozy (programowanej śmierci komórki) oraz stymulacji produkcji czynników wzrostu nerwów ¹⁶ .
• Poprawa metabolizmu energetycznego – zwiększa produkcję adenozynotrifosforanu (ATP) – głównego nośnika energii w komórkach, co przekłada się na poprawę funkcji mitochondrialnych i zwiększenie wydolności energetycznej neuronów ¹⁷ .
• Modulacja neuroprzekaźników – oprócz ACh również cytykolina wpływa na stężenie innych neuroprzekaźników, takich jak dopamina, noradrenalina i serotonina, które odgrywają istotną rolę w procesach poznawczych, emocjonalnych oraz motywacyjnych ¹⁸ .
• Poprawa przepływu krwi w mózgu – zwiększa przepływ krwi w mózgu, co przyczynia się do lepszego zaopatrzenia neuronów w tlen i składniki odżywcze, niezbędne do ich prawidłowego funkcjonowania ¹⁹ .
• Wspomaganie neuroplastyczności – stymuluje procesy neuroplastyczności, czyli zdolności mózgu do adaptacji oraz reorganizacji w odpowiedzi na nowe doświadczenia i bodźce. Ułatwia to tworzenie nowych połączeń nerwowych oraz regenerację uszkodzonych obszarów mózgu ²⁰ .

Dzięki swoim wielokierunkowym mechanizmom działania cytykolina znajduje szerokie zastosowanie w leczeniu różnych zaburzeń poznawczych. Badania kliniczne wykazały, że ten lek w terapii dodanej do inhibitora acetylocholiny (AChR – acetylcholine receptor) może spowolnić postęp AD, poprawiając funkcje poznawcze, takie jak pamięć, uwaga i zdolności językowe ²¹ . Cytykolina przyspiesza powrót funkcji poznawczych po udarze, zmniejszając deficyty neurologiczne i poprawiając QoL pacjentów ²² . Znalazła ponadto zastosowanie w urazowym uszkodzeniu mózgu – wspomaga jego regenerację po urazie, przyspieszając powrót funkcji poznawczych i zmniejszając ryzyko powikłań ²³ .

U starszych osób cytykolina poprawia pamięć, koncentrację oraz zdolności uczenia się, opóźniając rozwój łagodnych zaburzeń poznawczych i otępienia ²⁴ . Może być również skuteczna w leczeniu zaburzeń poznawczych związanych z PD, depresją, uzależnieniami bądź niedoborami witaminowymi.

Cytykolina została najlepiej przebadana z udziałem chorych po udarze mózgu – w okresie zarówno ostrym (do 14 dni od objawów), jak i przewlekłym (po 6 tyg. do 2 lat). Wyniki kilkunastu badań klinicznych i kilku metaanaliz pozwalają na zalecanie cytykoliny pacjentom z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu (UNM) jako leczenia wspomagającego, którego celem jest poprawa sprawności fizycznej, samodzielności i codziennej aktywności. Najlepsze efekty osiągano, gdy lek był włączany do 24 godzin w dawce 2 g/24 godziny. Miał większą skuteczność u osób >70 r.ż. niż u młodszych. Natomiast cytykolina stosowana w okresie przewlekłym po udarze mózgu przynosi pozytywny efekt pod względem QoL i funkcji poznawczych. W przeprowadzonych badaniach klinicznych stosowano ją od kilku tygodni do 2 lat w dawce 1 g/24 godziny. Jakość życia oceniana była na podstawie skali EuroQoL, do oceny funkcji poznawczych zaś zastosowano wskaźnik Global Cognitive Impairment (GCI). W badaniach klinicznych udokumentowano najlepszy efekt terapii, gdy u pacjentów równocześnie była prowadzona rehabilitacja ^{25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32} .

Włączenie cytykoliny do leczenia farmakologicznego zaburzeń poznawczych niesie ze sobą liczne korzyści, m.in.:

• przyczynia się do poprawy pamięci, uwagi, koncentracji oraz zdolności uczenia się
• spowalnia postęp choroby – w przypadku chorób neurodegeneracyjnych cytykolina może opóźnić rozwój objawów i poprawić QoL
• zwiększa samodzielność – poprawa funkcji poznawczych przekłada się na większą samodzielność chorych w codziennym życiu.

Bezpieczeństwo i tolerancja cytykoliny

Cytykolina wykazuje minimalną toksyczność i jest szybko metabolizowana, a produkty metabolizmu są eliminowane jako dwutlenek węgla. Jest dobrze tolerowana przez pacjentów, a działania niepożądane występują rzadko i są zazwyczaj łagodne – najczęściej zgłaszanymi są: bóle głowy, nudności, biegunka i bezsenność. Cytykolina może też działać synergistycznie z innymi lekami stosowanymi w terapii zaburzeń poznawczych, zwiększając ich skuteczność ³³ .

Współpraca lekarz–pacjent w leczeniu zaburzeń poznawczych

Skuteczne leczenie zaburzeń poznawczych wymaga ścisłej współpracy między lekarzem a pacjentem, opierającej się na kilku kluczowych elementach, którymi są:

• Zaufanie i otwartość – pacjent powinien czuć się swobodnie, dzieląc się swoimi obawami, trudnościami i oczekiwaniami wobec terapii. Lekarz z kolei winien zapewnić pacjentowi poczucie bezpieczeństwa i zrozumienia.
• Komunikacja – jasna i skuteczna komunikacja jest niezbędna do zrozumienia diagnozy, planu leczenia oraz ewentualnych działań niepożądanych. Powinnością lekarza jest wyjaśnienie choremu wszelkich wątpliwości w sposób zrozumiały i dostosowany do jego poziomu wiedzy.
• Zaangażowanie – niezbędne jest zaangażowanie ze strony zarówno lekarza, jak i pacjenta w proces leczenia. Pacjent powinien aktywnie uczestniczyć w terapii, stosować się do zaleceń lekarza oraz informować go o wszelkich zmianach w swoim stanie zdrowia. Z kolei do lekarza należy regularne monitorowanie postępów terapii i dostosowywanie jej do indywidualnych potrzeb chorego.
• Wsparcie – pacjent z zaburzeniami poznawczymi często potrzebuje wsparcia i od lekarza, i od rodziny, opiekunów. Rolą lekarza jest zapewnienie podopiecznemu i jego bliskim odpowiednich informacji oraz zasobów, które pomogą im radzić sobie z trudnościami związanymi z chorobą.

Zadania spoczywające zarówno na lekarzu, jak i pacjencie w procesie leczenia zaburzeń poznawczych można ująć następująco:

• rola lekarza:
  • dokładna diagnoza i ocena stopnia nasilenia zaburzeń poznawczych
  • opracowanie indywidualnego planu leczenia uwzględniającego potrzeby i preferencje pacjenta
  • wyjaśnienie diagnozy, planu leczenia oraz ewentualnych działań niepożądanych w sposób zrozumiały dla chorego
  • regularne monitorowanie postępów leczenia i dostosowywanie terapii do zmieniających się potrzeb pacjenta
  • zapewnienie wsparcia psychologicznego i edukacyjnego zarówno choremu, jak i jego rodzinie
  • współpraca z innymi specjalistami, takimi jak neuropsycholog, terapeuta zajęciowy i fizjoterapeuta
• rola pacjenta:
  • aktywne uczestnictwo w procesie leczenia i stosowanie się do zaleceń lekarza
  • informowanie lekarza o wszelkich zmianach dotyczących stanu zdrowia, działaniach niepożądanych leków i trudnościach w codziennym funkcjonowaniu
  • uczestnictwo w terapii niefarmakologicznej typu rehabilitacja poznawcza lub terapia zajęciowa
  • dbanie o zdrowy styl życia, w tym odpowiednią dietę, aktywność fizyczną i higienę snu
  • korzystanie ze wsparcia rodziny i opiekunów.

Podsumowanie

Optymalizacja leczenia farmakologicznego u pacjentów z zaburzeniami poznawczymi wymaga indywidualnego podejścia uwzględniającego przyczynę zaburzeń, potrzeby chorego oraz dostępne opcje terapeutyczne. Kompleksowa terapia, na którą składa się leczenie zarówno farmakologiczne, jak i niefarmakologiczne, dostosowana do potrzeb pacjenta, może znacząco poprawić jakość jego życia, spowolnić postęp choroby oraz wspomóc rodzinę chorego.

Cytykolina stanowi obiecującą opcję terapeutyczną w leczeniu zaburzeń poznawczych o różnym podłożu. Jej wielokierunkowe działanie potwierdzone badaniami klinicznymi przyczynia się do poprawy funkcji poznawczych, spowolnienia postępu choroby oraz zwiększenia samodzielności pacjentów. Dalsze badania nad cytykoliną mogą przyczynić się do opracowania jeszcze skuteczniejszych terapii zaburzeń poznawczych, poprawiając jakość życia milionów ludzi na całym świecie.