Atopowe zapalenie rogówki i spojówek

dochodzi do rozwoju nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej na małe dawki antygenów, nieszkodliwe dla zdrowej populacji. ¹ Przebieg kliniczny tej patologicznej odpowiedzi układu odpornościowego jest modulowany m.in. przez czynniki środowiskowe, które wpływają na ujawnienie się genetycznie uwarunkowanej predyspozycji do rozwoju choroby. ^{1, 2} Liczne badania genetyczne udokumentowały złożone podłoże genetyczne w patogenezie atopii, o czym świadczy zidentyfikowanie wielu genów związanych m.in. z regulacją wrodzonej i nabytej odpowiedzi immunologicznej. ² U większości pacjentów stwierdza się dodatni rodzinny lub osobniczy wywiad atopowy. ^{1, 2} Choroba atopowa powstaje zatem w wyniku ścisłego współdziałania czynników środowiskowych, zarówno swoistych, jak i nieswoistych, czyli alergenów i adiuwantów, oraz czynników genetycznych, przy czym czynniki swoiste (alergeny) oraz środowiskowe czynniki nieswoiste (adiuwanty) modyfikują powstanie, rozwój i przebieg alergii atopowej. ^{1, 2}

Najczęstszymi alergenami wziewnymi są: pyłki roślin, roztocza kurzu domowego, sierść i naskórek zwierząt, zarodniki pleśni. Wśród alergenów pokarmowych wymienia się głównie białko mleka krowiego, białko jaja kurzego, ryby, orzeszki ziemne, marchew, seler, owoce. Natomiast najczęstszymi substancjami będącymi przyczyną wyprysku kontaktowego są metale (nikiel, chrom, kobalt), substancje zapachowe (perfumy, olejki eteryczne), kosmetyki, formaldehyd, odzież, lakiery do paznokci, tworzywa sztuczne, a także leki okulistyczne (aminoglikozydy, sulfonamidy, fenylefryna, leki przeciwjaskrowe, leki znieczulające), płyny do pielęgnacji soczewek nagałkowych, substancje konserwujące zawarte w kroplach okulistycznych (chlorek benzalkonium, tiomersal), które stają się immunogenne po związaniu się z białkami tkankowymi. ³ Czynniki środowiskowe mogące mieć wpływ na rozwój i przebieg alergii atopowej są przede wszystkim związane z rozwojem cywilizacji, zalicza się do nich m.in. zanieczyszczenie powietrza, narażenie na dym papierosowy, wzrost wilgotności pomieszczeń (klimatyzację), wprowadzanie dodatków do żywności, zmianę stylu życia (dłuższe przebywanie w domu, a także częstsze podróże i narażenie na działanie nowych alergenów). ³

W ciągu ostatnich 30 lat częstość występowania alergii atopowej wzrosła 2-4-krotnie i obecnie dotyczy ona 15-30% populacji. ⁴ Rosnąca liczba osób chorujących na różne postaci atopii wiąże się prawdopodobnie z wpływem pojawiających się wraz z rozwojem cywilizacji nowych szkodliwych czynników środowiska zewnętrznego. Przypuszcza się, że te czynniki środowiskowe mogą promować rozwój alergii, szczególnie u osób z odpowiednim podłożem genetycznym. Do schorzeń o podłożu atopowym należą: atopowe zapalenie skóry (AZS), astma oskrzelowa, wyprysk kontaktowy, alergiczny nieżyt nosa, atopowe zapalenie rogówki i spojówek. ^{1, 4}

Atopowe zapalenie rogówki i spojówek

Atopowe zapalenie rogówki i spojówek (AKC – atopic keratoconjunctivitis) jest najgroźniejszą formą alergicznego zapalenia powierzchni oka, która może powodować trwałe uszkodzenie widzenia aż do ślepoty włącznie. Patomechanizm AKC wg najnowszej klasyfikacji alergicznych chorób powierzchni oka opublikowanej w 2012 r. jest związany z udziałem reakcji zarówno IgE-zależnych, jak i IgE-niezależnych, mediowanych przez limfocyty typu Th2 i Th1. ⁵ U chorych na AKC obserwuje się podwyższone stężenia IgE w surowicy i we łzach. ^{6, 7} W spojówce wśród komórek nacieku zapalnego dominują komórki tuczne, eozynofile i limfocyty. ^{6, 7, 8} We łzach występuje podwyższone stężenie interleukin: IL4 i IL5, których poziom koreluje ze stopniem zaawansowania objawów klinicznych AKC. ^{8, 9} Obydwie cytokiny wpływają na aktywację i dojrzewanie eozynofili, prowadząc do uwalniania szeregu mediatorów zapalnych: eozynofilowego białka kationowego, neurotoksyny eozynofilowej, głównego białka zasadowego, gelatinazy B, które odpowiadają za rozwój poważnych powikłań rogówkowych w przebiegu tego schorzenia. ^{8, 9, 10}

AKC typowo rozpoczyna się w wieku kilkunastu-dwudziestu kilku lat, trwa do 4-5 dekady życia, ze szczytem zachorowań między 30 a 50 r.ż. Choroba rozwija się zazwyczaj u 20-40% młodych mężczyzn cierpiących na atopowe zapalenie skóry (AZS). ^{1, 6, 7} Uważa się, że AKC jest oczną manifestacją AZS, rozwijającą się zwykle po kilku latach od wystąpienia objawów skórnych. Ponadto w 95% przypadków AKC współistnieje wyprysk (eczema), a u 87% chorych stwierdza się objawy astmy oskrzelowej. AKC jest schorzeniem przewlekłym, którego objawy utrzymują się przez cały rok, mogą też wystąpić okresowe sezonowe zaostrzenia objawów klinicznych. ^{4, 6, 7}

Objawy kliniczne AKC

W badaniu podmiotowym objawem patognomonicznym, uważanym za marker diagnostyczny alergicznych zapaleń spojówek, jest świąd, który występuje u ponad 90% chorych. ⁴ Dotyczy on powiek, kąta wewnętrznego lub zewnętrznego szpary powiekowej. Pocieranie oczu daje natychmiastową, lecz krótkotrwałą ulgę, ponieważ ucisk powiek powoduje mechaniczną degranulację mastocytów i uwolnienie z nich mediatorów zapalnych. ^{4, 5, 6}

Pieczenie oczu i uczucie piasku zwykle wiąże się z objawami współistniejącego suchego oka u ok. 60% tych chorych. Łzawienie może towarzyszyć różnym postaciom zapalenia spojówek, schorzeniom rogówki i aparatu ochronnego oka. Światłowstręt jest objawem zajęcia rogówki procesem zapalnym. Charakterystycznym objawem AKC są zaczerwienione, obrzęknięte, pogrubiałe powieki. Ich skóra jest sucha, ścieńczała, popękana, z cechami lichenifikacji, co nadaje oczom zmęczony, starczy wygląd. Nierzadkim objawem jest także hiperpigmentacja skóry powiek. W przypadku AKC poniżej brzegu powieki dolnej pojawia się charakterystyczny fałd skórny (objaw Denniego-Morgana) oraz przerzedzenie 1/3 zewnętrznej części łuków brwiowych (objaw Hertoghe’a). ^{7, 8, 11} Rzęsy stają się długie, jedwabiste lub odwrotnie – może pojawiać się madaroza, czyli wypadanie i brak rzęs. Często stwierdza się współistnienie alergicznego lub gronkowcowego zapalenia brzegów powiek, powodującego zapalenie gruczołów Meiboma, wytwarzających zewnętrzną lipidową warstwę filmu łzowego, ponadto obserwuje się zwiększoną metaplazję łuseczkową i zmniejszoną gęstość komórek kubkowych spojówki, co w konsekwencji prowadzi do zaburzenia stabilności filmu łzowego i pojawienia się objawów suchego oka. ^{7, 8, 12} Zmieniona jakość i ilość łez jest przyczyną osłabienia usuwania alergenów, co nasila alergiczny proces zapalny. Dochodzi do rozwoju tzw. błędnego koła. Objawy suchego oka stwierdza się u ok. 60% chorych na alergiczne zapalenie powierzchni oka. ¹²

W przebiegu AKC spojówka gałkowa jest przekrwiona i obrzęknięta. Obecny jest przerost brodawkowaty spojówki powiekowej powieki górnej i dolnej, z większym nasileniem zmian w powiece dolnej. W zaawansowanych postaciach może dojść do bliznowacenia załamka dolnego spojówki, który ulega spłyceniu, i tworzenia się zrostów między spojówką powiekową a gałkową (symblepharon) (ryc. 1). Powikłanie to dotyczy ok. 20% przypadków. W zaostrzeniu może pojawić się obrzęk, przekrwienie okołorąbkowe i przerost brodawek spojówkowych. ^{4, 5, 6}

Rycina 1. Zrost spojówki powiekowej z gałkową w dolnym załamku worka spojówkowego (symblepharon). Dzięki uprzejmości dr. J.J. Kańskiego

Objawy AKC mogą utrzymywać się przez wiele lat i są związane z wysokim ryzykiem utraty widzenia z powodu rozwoju powikłań rogówkowych, które dotyczą aż 75% chorych. ^{13, 14} Początkowo zmiany rogówkowe mogą być dyskretne i dopiero wybarwienie powierzchni oka roztworem fluoresceiny oraz ocena w lampie szczelinowej w świetle kobaltowym pozwalają na ocenę uszkodzeń nabłonka rogówki (punktowa keratopatia). Mogą się pojawić plamki Trantasa widoczne gołym okiem jako białe drobne grudki wokół rąbka rogówki, pseudogerontoxon, płytki rogówkowe, filamenty, erozje, owrzodzenia i neowaskularyzacja rogówki, towarzyszące ciężkiej postaci AKC (ryc. 2-3).

Rycina 2. Duży ubytek nabłonka rogówki wybarwiony roztworem fluoresceiny w przebiegu atopowego zapalenia rogówki i spojówek

Rycina 3. Neowaskularyzacja rogówki w przebiegu atopowego zapalenia rogówki i spojówek. Dzięki uprzejmości dr. J.J. Kańskiego

Powstałe blizny, nowotworzenie naczyń mogą spowodować trwały spadek ostrości widzenia. Zmiany rogówkowe wynikają zarówno z działania mediatorów zapalenia, jak i z mechanicznego drażnienia przez brodawki lub nierówną powierzchnię brzegów powiek, a także z ciągłego pocierania oczu. Przewlekłe pocieranie oczu może być również przyczyną powstania i progresji stożka rogówki, który także częściej rozwija się u chorych z AKC. ^{7, 8, 13, 14, 15} Nowotworzenie naczyń w rogówce jest wynikiem niewydolności komórek pnia i rozwija się u 60% chorych. ^{13, 14, 15}

AKC ze względu na upośledzoną odporność komórkową predysponuje do wtórnych infekcji bakteryjnych (gronkowce) i grzybiczych oraz ciężkich zakażeń wirusem herpes simplex powodujących zapalenia rogówki. ¹⁶ Herpetyczne zapalenie rogówki może wystąpić u 14-17% chorych z AKC. Częste zakażenia gronkowcowe są wynikiem niedoboru wydzielniczego IgA i obniżonego stężenia peptydów przeciwbakteryjnych. ¹⁶ Ponadto obniżenie liczby komórek kubkowych spojówki poniżej 1000 na mm ³ także wiąże się ze zwiększoną predyspozycją do wystąpienia ciężkich zapaleń powierzchni gałki ocznej. ⁸

Zaćma powstaje u ok. 25% pacjentów, zazwyczaj występuje obustronnie, a rozpoczyna się już w drugiej lub trzeciej dekadzie życia. W ciężkim AKC zaćma pojawia się przeciętnie po ok. 10 latach trwania choroby. ^{13, 14, 15} Zwykle jest to zaćma podtorebkowa tylna, przednia, korowa lub obejmująca wszystkie warstwy soczewki.

Częstsze niż w populacji ogólnej jest występowanie przedarciowego odwarstwienia siatkówki. ¹⁷ Istnieje kilka teorii tłumaczących przyczynę powstania tego powikłania. Jedna z nich sugeruje, że ciągłe pocieranie oczu przez chorych na AKC może działać na gałkę oczną jak przewlekły tępy uraz, prowadzący w konsekwencji w oczach predysponowanych do przedarcia i następnie odwarstwienia siatkówki. Inna hipoteza zakłada, że przyczyna powikłań siatkówkowych leży w zmianach zachodzących w przebiegu choroby w samym ciele szklistym, które podobnie jak skóra czy soczewka wywodzi się z tego samego listka zarodkowego. Istnieją także poglądy wskazujące na błonę naczyniową, której przewlekłe zapalenie w wyniku toczących się reakcji alergicznych może prowadzić do trakcyjnego odłączenia nabłonka ciała rzęskowego od pars plana oraz odwarstwienia siatkówki. ¹⁷

Diagnostyka

Ze względu na podobieństwo objawów wielu przewlekłych schorzeń powierzchni oka diagnostyka i rozpoznanie AKC mogą być trudne. W większości przypadków chorobę rozpoznaje się na podstawie wywiadu i objawów klinicznych, jednak w przypadkach wątpliwych może być konieczne wykonanie podstawowych badań diagnostycznych obejmujących: punktowe testy skórne z aeroalergenami, testy płatkowe, oznaczanie IgE całkowitego (c-IgE) w surowicy oraz pomiar stężenia alergenowo swoistych przeciwciał IgE (as-IgE) w surowicy. ^{5, 18} W przypadku dalszych wątpliwości wskazane jest przeprowadzenie specjalistycznych badań, które obejmują: test prowokacji dospojówkowej, oznaczanie we łzach całkowitego IgE, eozynofili i markerów pochodzenia eozynofilowego oraz diagnostykę cytologiczną spojówek. ^{5, 18, 19, 20, 21} Eozynofile są bezpośrednio odpowiedzialne za rozwój powikłań rogówkowych w przebiegu AKC, a uwalniane z ich ziarnistości mediatory zapalne (eozynofilowe białko kationowe, neurotoksyna eozynofilowa, główne białko zasadowe, gelatinaza B) są obecne we łzach i w łożysku owrzodzeń rogówki. ^{5, 10}

W nabłonku i w istocie właściwej spojówki u chorych na AKC stwierdza się wzrost liczby komórek tucznych i eozynofili. Ponadto obserwuje się łuseczkową metaplazję komórek kubkowych oraz wzrost liczby fibroblastów i kolagenu. Pomocnym badaniem może być także przyżyciowa ocena spojówek i rogówki w mikroskopie konfokalnym, umożliwiająca nieinwazyjną ocenę gęstości komórek zapalnych w spojówce i rogówce. ^{9, 22}

Diagnostyka różnicowa AKC obejmuje inne postaci alergicznych schorzeń powierzchni oka, pemfigoid oczny bliznowaciejący oraz zapalenia brzegów powiek związane z łojotokowym zapaleniem skóry, trądzikiem różowatym lub infekcją gronkowcową, olbrzymiobrodawkowe zapalenie spojówek (tab. 1).

Tabela 1. Diagnostyka różnicowa atopowego zapalenia rogówki i spojówek

Leczenie

Leczenie miejscowe

W postępowaniu u chorych na AKC istotne znaczenie mają: leczenie farmakologiczne miejscowe i ogólne, immunoterapia, działania prewencyjne oraz zapobieganie powikłaniom. ^{23, 24, 25}

W leczeniu miejscowym znajdują zastosowanie miejscowe stabilizatory mastocytów (lodoksamid, nedokromil, kromoglikan), które powinny być stosowane przewlekle w profilaktyce zaostrzeń objawów choroby. ^{23, 24, 25} Stabilizatory mastocytów zwykle wykazują działanie dopiero po kilku tygodniach od rozpoczęcia stosowania. Lodoksamid w porównaniu z innymi preparatami należącymi do tej grupy ma znacznie szybsze działanie i większą skuteczność kliniczną przy jednocześnie bardzo rzadko występujących objawach niepożądanych, ponadto wykazuje wyraźne działanie ochronne przed powstawaniem wtórnych owrzodzeń rogówki. ²⁴

Miejscowe leki przeciwhistaminowe (emedastyna, lewokabastyna) u chorych na AKC wykazują słabe działanie, przynoszą krótkotrwałą poprawę stanu miejscowego i dlatego nie powinny być traktowane jako główny czynnik w leczeniu tego schorzenia. ²³ Przeciwalergiczne leki o działaniu wielokierunkowym, łączące w sobie aktywność przeciwhistaminową, stabilizującą mastocyty oraz hamujące migrację i degranulację eozynofili (olopatadyna, ketotifen, epinastyna, azelastyna) szybko i istotnie zmniejszają świąd i przekrwienie oczu. ²⁶ Krople ze steroidem są wskazane w oczach z keratopatią i w przypadkach zaostrzeń. ²⁵ W ciężkich postaciach alergicznego zapalenia spojówek zaleca się leczenie kroplami steroidowymi w formie tzw. pulsów, tj. częstego zakrapiania leku przez krótki czas (zazwyczaj do kilku dni). ^{25, 26} Wśród steroidów fluorometolon, loteprednol charakteryzuje najlepszy profil bezpieczeństwa – mogą być one stosowane u chorych z jaskrą, gdyż ryzyko wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego w przypadku miejscowego podawania tych leków jest bardzo niskie. W ciężkich postaciach reakcji alergicznych wskazane jest jednak stosowanie silniej działających preparatów steroidowych: prednizolonu, deksametazonu, betametazonu. ^{23, 24, 25} U chorych z alergicznymi zmianami skóry powiek zaleca się stosowanie 1% kremu z hydrokortyzonem. Wstrzyknięcia steroidów (betametazonu, deksametazonu, triamcynolonu) do spojówki tarczkowej powieki górnej są wskazane u chorych z ciężką powiekową postacią wiosennego zapalenia spojówek i rogówki, gdy inne metody leczenia okazują się nieskuteczne. ²⁷

Miejscowo stosowane niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą stanowić uzupełnienie leczenia miejscowego w zaawansowanych postaciach AKC. ^{23, 24, 25}

W okresach zaostrzeń choroby i w przypadkach z towarzyszącymi objawami suchego zapalenia rogówki i spojówek wskazane jest uzupełnienie leczenia o preparaty sztucznych łez, które wspomagają naturalną barierę ochronną oka i łagodzą dolegliwości związane z alergią. ²⁸

W ciężkich przypadkach, gdy miejscowa steroidoterapia jest nieskuteczna, zaleca się stosowanie 0,05-0,1% kropli z cyklosporyną lub 0,02% kropli z mitomycyną. ²⁹ Antybiotyki miejscowo (bacytracyna, chloramfenikol, kwas fusydowy) oraz ciepłe kompresy na powieki połączone z masażem i higieną brzegów powiek powinny być stosowane w przypadkach towarzyszącego zapalenia brzegów powiek. U chorych ze zmianami skórnymi powiek zaleca się emolienty, inhibitory kalcyneuryny w postaci maści i kremów (0,1% i 0,03% maść takrolimus, 1% krem pimekrolimus). ^{23, 24, 25}

Należy podkreślić, że w leczeniu alergicznych schorzeń powierzchni oka zaleca się stosowanie preparatów kropli ocznych niezawierających substancji konserwujących, które mogą nasilać objawy alergii. ²⁸

Leczenie ogólne

Wśród preparatów stosowanych ogólnie korzyści przynoszą długo działające leki przeciwhistaminowe II generacji przyjmowane doustnie (ebastyna, cetyryzyna, loratadyna, azelastyna, mizolastyna, lewocetyryzyna, bilastyna) oraz preparaty doustne złożone, zawierające dodatkowo lek sympatykomimetyczny (cetyryzyna z pseudoefedryną lub loratadyna z pseudoefedryną). Ogólnie stosowane leki przeciwhistaminowe są zalecane w przypadku uciążliwego świądu oczu – wykazują większą skuteczność niż leki przeciwhistaminowe stosowane miejscowo. ^{24, 25}

W przypadku zapalenia brzegów powiek wywołanego przez gronkowce stosuje się tetracyklinę (u dorosłych doksycyklina 100 mg 2 × dziennie przez 7 dni, następnie 100 mg/24 h przez 6-12 tygodni, u dzieci erytromycyna 1 × 250 mg/24 h lub 2 × 250 mg/24 h u dzieci); tetracykliny posiadają zdolność hamowania produkcji gronkowcowej lipazy. W ciężkich opornych przypadkach wskazane jest leczenie cyklosporyną w dawce 3-5 mg/kg/24 h. ^{23, 24, 25}

Profilaktyka

W zapobieganiu AKC konieczne jest unikanie kontaktu z alergenem lub zmniejszenie narażenia na alergeny. Obniżenie ekspozycji na alergeny prowadzi do zmniejszenia objawów choroby lub ich ustąpienia, a tym samym do zmniejszenia dawek stosowanych leków i częstości ich podawania. Osoby cierpiące na alergiczne zapalenie spojówek powinny ograniczyć pracę przy komputerze i pamiętać o higienie narządu wzroku podczas długotrwałej pracy biurowej, która wiąże się z istotną redukcją odruchu mrugania i prowadzi do nieprawidłowego nawilżania powierzchni oka, a co za tym idzie – niedostatecznego wypłukiwania z worka spojówkowego alergenów. Należy podkreślić, że stosowane zarówno ogólnie, jak i miejscowo leki przeciwhistaminowe mogą także wywołać lub nasilić już istniejące objawy suchego oka. Ponadto zawarte w lekach okulistycznych substancje konserwujące, tj. tiomersal czy benzalkonium, mogą być przyczyną rozwoju nie tylko zespołu suchego oka, lecz także nasilać objawy alergicznego zapalenia spojówek. ²⁸ U części chorych może być konieczne stosowanie odpowiedniej diety eliminacyjnej, gdyż niektóre alergeny pokarmowe, np. orzechy, marchew, seler, mogą być związane z wystąpieniem objawów atopii. ^{3, 23} Osoby noszące soczewki kontaktowe i chorujące na AKC powinny rygorystycznie przestrzegać higieny związanej z ich noszeniem.

Podsumowanie

AKC jest rzadko występującą, przewlekłą chorobą alergiczną powierzchni oka, w przebiegu której może dojść do rozwoju ciężkich powikłań, będących przyczyną nieodwracalnego uszkodzenia widzenia, a nawet ślepoty. Dlatego też u chorych na AKC istotne jest szybkie rozpoznanie choroby, prowadzenie odpowiedniej profilaktyki i włączenie właściwego leczenia. Ze względu na współwystępowanie objawów ogólnoustrojowych u chorych na AKC w procesie diagnostyki i leczenia powinni ściśle współpracować ze sobą okulista i alergolog.