Iniekcje doszklistkowe preparatów hamujących naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka

siatkówki [ARN – acute retinal necrosis]) ² , glikokortykosteroidy (octan triamcynolonu, deksametazon w postaci implantu doszklistkowego – w leczeniu różnego pochodzenia obrzęku plamki) ^{3, 4} , okryplazmina (enzym witreolityczny stosowany w zespole trakcji szklistkowo-siatkówkowych) ⁵ , komórki macierzyste, nad których zastosowaniem w dalszym ciągu trwają liczne badania naukowe (stosowane w leczeniu barwnikowego zwyrodnienia siatkówki czy zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem [AMD – age-related macular degeneration]) ^{6, 7} , oraz preparaty hamujące naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (anty-VEGF; anti-VEGF – anti-vascular endothelial growth factor; ranibizumab, aflibercept, bewacyzumab, brolucizumab).

Tematem artykułu są iniekcje leków anty-VEGF, które stały się złotym standardem w terapii wielu chorób siatkówki, głównie wysiękowej postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (wAMD – wet age-related macular degeneration). Wprowadzenie do okulistyki tych leków uważane jest za przełom w terapii wAMD, które jest jedną z najczęstszych przyczyn nieodwracalnej utraty widzenia u osób po 65 roku życia. Dzięki terapii anty-VEGF u wielu chorych udaje się powstrzymać obniżenie ostrości widzenia, a u niektórych uzyskać poprawę. Naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka, odkryty w latach 80. XX wieku, pełni kluczową rolę w rozwoju zmian neowaskularnych w wAMD, jest odpowiedzialny za powstawanie nowych naczyń, ich zwiększoną przepuszczalność, ma również wpływ na reakcję zapalną w tej chorobie. Wskazania do zastosowania leków anty-VEGF stale się poszerzają. Ich wykorzystywanie w chirurgii witreoretinalnej u pacjentów z cukrzycową retinopatią proliferacyjną ograniczyło liczbę powikłań śródoperacyjnych i skróciło czas trwania zabiegów.

Rys historyczny

Pierwszym lekiem anty-VEGF, który pojawił się na rynku międzynarodowym, był pegaptanib, który w grudniu 2004 r. został zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) w leczeniu wysiękowej postaci AMD. W lipcu 2005 r. przedstawiono doniesienia o skuteczności działania bewacyzumabu, który pierwotnie stosowany był w zapobieganiu rozrostowi naczyń w przerzutach nowotworowych, w okulistyce jego zastosowanie nadal możliwe jest jedynie w formule off label. Rok później wprowadzono na rynek ranibizumab, który powstał na bazie przeciwciała monoklonalnego używanego w produkcji bewacyzumabu z myślą o swoistym stosowaniu w leczeniu AMD. Pod koniec 2011 r. w wyniku wieloośrodkowych badań prowadzonych w USA i Europie (VIEW1, VIEW2) FDA zarejestrowała nowy lek w terapii neowaskularnej postaci AMD – aflibercept. Pod koniec 2019 r. FDA wprowadziła na rynek substancję o nazwie brolucizumab. W Polsce w 2015 r. wszedł w życie program lekowy „Leczenie neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem”, z którego korzysta obecnie ok. 25 000 pacjentów. W tej chwili leczenie w ramach programu może być prowadzone dwoma lekami zarejestrowanymi w Polsce – ranibizumabem i afliberceptem.

Kwalifikacja do leczenia

Do podania leku anty-VEGF pacjenci są kwalifikowani na podstawie pełnego badania okulistycznego (ważne jest określenie najlepiej skorygowanej ostrości wzroku [BCVA – best corrected visual acuity]), badania optycznej koherentnej tomografii (OCT – optic coherence tomography), w którym ocenia się obecność neowaskularyzacji naczyniówki (CNV – choroidal neovascularization), grubość siatkówki, obecność płynu podsiatkówkowego i śródsiatkówkowego, stan nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE – retinal pigment epitelium), oraz badania angiografii fluoresceinowej (AF) bądź angiografii opartej na OCT (OCTA; angio-OCT), która ze względu na swój nieinwazyjny charakter coraz częściej zastępuje AF (ryc. 1). W monitorowaniu pacjentów z wAMD podstawowymi badaniami są pełne badanie okulistyczne i OCT. Do kolejnej iniekcji pacjent jest kwalifikowany najczęściej z powodu pogorszenia ostrości widzenia i/lub nawrotu płynu pod- czy śródsiatkówkowego (ryc. 2 i 3).

Rycina 1A-C. Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD) – postać wysiękowa. A. Na obrazach angiografii opartej na optycznej koherentnej tomografii (angio-OCT) widoczny nieprawidłowy przepływ w obszarze neowaskularyzacji naczyniówkowej (CNV) na poziomie siatkówki zewnętrznej. B. Nieprawidłowy przepływ w CNV na poziomie choriokapilar. C. W optycznej koherentnej tomografii (OCT) widoczne zwiększenie grubości siatkówki, spłycenie dołeczka, płyn podsiatkówkowy i nieregularne odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE)

Rycina 1A-C. Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD) – postać wysiękowa. A. Na obrazach angiografii opartej na optycznej koherentnej tomografii (angio-OCT) widoczny nieprawidłowy przepływ w obszarze neowaskularyzacji naczyniówkowej (CNV) na poziomie siatkówki zewnętrznej. B. Nieprawidłowy przepływ w CNV na poziomie choriokapilar. C. W optycznej koherentnej tomografii (OCT) widoczne zwiększenie grubości siatkówki, spłycenie dołeczka, płyn podsiatkówkowy i nieregularne odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE)

Rycina 1A-C. Zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD) – postać wysiękowa. A. Na obrazach angiografii opartej na optycznej koherentnej tomografii (angio-OCT) widoczny nieprawidłowy przepływ w obszarze neowaskularyzacji naczyniówkowej (CNV) na poziomie siatkówki zewnętrznej. B. Nieprawidłowy przepływ w CNV na poziomie choriokapilar. C. W optycznej koherentnej tomografii (OCT) widoczne zwiększenie grubości siatkówki, spłycenie dołeczka, płyn podsiatkówkowy i nieregularne odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE)

Rycina 2A-D. Postać wysiękowa AMD. A. W OCT przed iniekcją widoczny płyn podsiatkówkowy, pojedyncze cysty płynu śródsiatkówkowego i zaburzenia RPE. B. Na mapie grubości siatkówki zwiększona grubość siatkówki centralnej. C. W OCT 3 tygodnie po iniekcji widoczna całkowita regresja płynu podsiatkówkowego i śródsiatkówkowego. D. Na mapie grubości siatkówki 3 tygodnie po iniekcji zmniejszenie grubości siatkówki centralnej

Rycina 2A-D. Postać wysiękowa AMD. A. W OCT przed iniekcją widoczny płyn podsiatkówkowy, pojedyncze cysty płynu śródsiatkówkowego i zaburzenia RPE. B. Na mapie grubości siatkówki zwiększona grubość siatkówki centralnej. C. W OCT 3 tygodnie po iniekcji widoczna całkowita regresja płynu podsiatkówkowego i śródsiatkówkowego. D. Na mapie grubości siatkówki 3 tygodnie po iniekcji zmniejszenie grubości siatkówki centralnej

Rycina 2A-D. Postać wysiękowa AMD. A. W OCT przed iniekcją widoczny płyn podsiatkówkowy, pojedyncze cysty płynu śródsiatkówkowego i zaburzenia RPE. B. Na mapie grubości siatkówki zwiększona grubość siatkówki centralnej. C. W OCT 3 tygodnie po iniekcji widoczna całkowita regresja płynu podsiatkówkowego i śródsiatkówkowego. D. Na mapie grubości siatkówki 3 tygodnie po iniekcji zmniejszenie grubości siatkówki centralnej

Rycina 2A-D. Postać wysiękowa AMD. A. W OCT przed iniekcją widoczny płyn podsiatkówkowy, pojedyncze cysty płynu śródsiatkówkowego i zaburzenia RPE. B. Na mapie grubości siatkówki zwiększona grubość siatkówki centralnej. C. W OCT 3 tygodnie po iniekcji widoczna całkowita regresja płynu podsiatkówkowego i śródsiatkówkowego. D. Na mapie grubości siatkówki 3 tygodnie po iniekcji zmniejszenie grubości siatkówki centralnej

Rycina 3A-C. Postać wysiękowa AMD – monitorowanie zmian. A. W OCT przed leczeniem widoczne zwiększenie centralnej grubości siatkówki, płyn śródsiatkówkowy, poddołkowo CNV, nosowo od CNV odwarstwienie RPE ze śladową ilością płynu podsiatkówkowego. B. W OCT po dawce wysycającej preparatu anty-VEGF widoczna mała blizna podsiatkówkowa, regresja płynu pod- i śródsiatkówkowego. C. W OCT po kolejnych 10 tygodniach nawrót płynu pod- i śródsiatkówkowego, zwiększenie grubości siatkówki – wznowa CNV i kwalifikacja do kolejnej iniekcji preparatem anty-VEGF

Rycina 3A-C. Postać wysiękowa AMD – monitorowanie zmian. A. W OCT przed leczeniem widoczne zwiększenie centralnej grubości siatkówki, płyn śródsiatkówkowy, poddołkowo CNV, nosowo od CNV odwarstwienie RPE ze śladową ilością płynu podsiatkówkowego. B. W OCT po dawce wysycającej preparatu anty-VEGF widoczna mała blizna podsiatkówkowa, regresja płynu pod- i śródsiatkówkowego. C. W OCT po kolejnych 10 tygodniach nawrót płynu pod- i śródsiatkówkowego, zwiększenie grubości siatkówki – wznowa CNV i kwalifikacja do kolejnej iniekcji preparatem anty-VEGF

Rycina 3A-C. Postać wysiękowa AMD – monitorowanie zmian. A. W OCT przed leczeniem widoczne zwiększenie centralnej grubości siatkówki, płyn śródsiatkówkowy, poddołkowo CNV, nosowo od CNV odwarstwienie RPE ze śladową ilością płynu podsiatkówkowego. B. W OCT po dawce wysycającej preparatu anty-VEGF widoczna mała blizna podsiatkówkowa, regresja płynu pod- i śródsiatkówkowego. C. W OCT po kolejnych 10 tygodniach nawrót płynu pod- i śródsiatkówkowego, zwiększenie grubości siatkówki – wznowa CNV i kwalifikacja do kolejnej iniekcji preparatem anty-VEGF

Charakterystyka leków anty-VEGF

Ranibizumab

Ranibizumab jest fragmentem humanizowanego przeciwciała monoklonalnego wytwarzanego w komórkach Escherichia coli za pomocą technologii rekombinacji DNA. Rozpoznaje białko nazywane ludzkim śródbłonkowym czynnikiem wzrostu naczyń typu A (VEGF-A) i wiąże się z nim, hamując proliferację komórek śródbłonka, powstawanie nowych naczyń i przeciek naczyniowy, które powodują progresję wAMD.

Wskazania do stosowania

Ranibizumab jest stosowany w:

• neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem
• cukrzycowym obrzęku plamki (DME – diabetic macular edema)
• cukrzycowej retinopatii proliferacyjnej (PDR – proliferative diabetic retinopathy)
• obrzęku plamki wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO – retinal vein occlusion), tj. zakrzepie żyły środkowej siatkówki (CRVO – central RVO) lub jej gałęzi (BRVO – branch RVO)
• neowaskularyzacji naczyniówkowej spowodowanej patologiczną krótkowzrocznością (PM – pathologic myopia), pasmami naczyniastymi, centralną surowiczą retinopatią lub zapalną CNV
• retinopatii wcześniaków (ROP – retinopathy of prematurity) w strefie I (stadium 1+, 2+, 3 lub 3+), w strefie II (stadium 3+) lub agresywnej tylnej postaci ROP (APROP – aggressive posterior ROP).

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 0,5 mg. Podawana jest w postaci pojedynczego wstrzyknięcia (0,05 ml). Leczenie rozpoczyna się od wykonania serii 3 iniekcji w odstępie 4 tygodni (dawka wysycająca). Następnie odstępy w leczeniu i badaniach kontrolnych powinny być uzależnione od aktywności choroby (schemat podania w miarę potrzeby; PRN – pro re nata).

Aflibercept

Aflibercept jest rekombinowanym białkiem fuzyjnym składającym się z fragmentów domen zewnątrzkomórkowych ludzkich receptorów VEGF1 i 2, połączonych z fragmentem Fc ludzkiej IgG1. Jest produkowany w komórkach K1 jajnika chomika chińskiego (CHO) z użyciem technologii rekombinacji DNA. Aflibercept wiąże się z VEGF-A i VEGF-B oraz łożyskowym czynnikiem wzrostu (PlGF – placental growth factor) z większym powinowactwem niż ich naturalne receptory (VEGFR1 i VEGFR2), hamując patologiczne nowotworzenie naczyń i nadmierną ich przepuszczalność.

Wskazania do stosowania

Wśród wskazań do stosowania afliberceptu są:

• wAMD
• zaburzenia widzenia spowodowane obrzękiem plamki żółtej wtórnym do niedrożności naczyń żylnych siatkówki (BRVO, CRVO)
• zaburzenia widzenia spowodowane DME
• zaburzenia widzenia spowodowane neowaskularyzacją podsiatkówkową wtórną do krótkowzroczności.

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 2 mg. Lek jest podawany w postaci pojedynczego wstrzyknięcia (0,05 ml). Leczenie rozpoczyna się od jednego wstrzyknięcia co 4 tygodnie w przypadku pierwszych 3 dawek (faza wysycająca). Następnie odstęp między dawkami wydłuża się do 2 miesięcy. Na podstawie oceny parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych odstęp między dawkami może pozostać dwumiesięczny lub zostać wydłużony według zasady dawkowania treat-and-extend, w której odstępy między kolejnymi dawkami wydłuża się o 2 lub 4 tygodnie na tyle, aby podtrzymać odpowiedź w zakresie parametrów wzrokowych i/lub anatomicznych. W przypadku pogorszenia się tych parametrów należy odpowiednio skrócić odstęp między kolejnymi dawkami do nie mniej niż 2 miesięcy w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia.

Bewacyzumab

Bewacyzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym produkowanym w komórkach jajnika chomika chińskiego, podobnym w budowie do ranibizumabu. Wiąże się on z VEGF, hamując jego wiązanie z receptorami Flt-1 (VEGFR1) i KDR (VEGFR2) na powierzchni komórek śródbłonka. Zmniejszenie aktywności VEGF cofa nowo powstałe unaczynienie i normalizuje pozostające oraz zatrzymuje powstawanie nowych naczyń. Wskazania rejestracyjne bewacyzumabu nie obejmują wskazań okulistycznych. Mimo to lek ten jest preparatem powszechnie stosowanym poza wskazaniami rejestracyjnymi. Jego skuteczność i bezpieczeństwo zostały opisane w licznych pracach naukowych ^{8, 9} .

Brolucizumab

Brolucizumab jest humanizowanym jednołańcuchowym fragmentem przeciwciała monoklonalnego Fv (scFv), wytwarzanym metodą rekombinacji DNA w komórkach Escherichia coli. Wiąże się z wysokim powinowactwem z izoformami VEGF-A (np. VEGF110, VEGF121 i VEGF165), przez co zapobiega wiązaniu VEGF-A ze swoimi receptorami VEGFR-1 i VEGFR-2. Hamując wiązanie VEGF-A, brolucizumab powstrzymuje proliferację komórek śródbłonka, a tym samym redukuje patologiczną neowaskularyzację i zmniejsza przepuszczalność naczyń.

Wskazania do stosowania

Brolucizumab podaje się w przypadku neowaskularnej (wysiękowej) postaci zwyrodnienia plamki żółtej związanej z wiekiem.

Dawkowanie

Zalecana dawka to 6 mg (0,05 ml roztworu). Lek podawany jest we wstrzyknięciu do ciała szklistego co 4 tygodnie w przypadku pierwszych 3 dawek. Następnie lekarz indywidualnie ustala odstępy między dawkami w zależności od aktywności choroby, ocenianej na podstawie ostrości wzroku i/lub parametrów anatomicznych. Sugeruje się, by oceny aktywności choroby dokonać po 16 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów, u których choroba nie wykazuje aktywności, należy rozważyć dawkowanie co 12 tygodni, u osób z aktywną postacią choroby – co 8 tygodni. Lekarz może następnie indywidualnie ustalać odstępy między dawkami na podstawie aktywności choroby.

Przeciwwskazania do stosowania preparatów anty-VEGF

Do przeciwwskazań do stosowania preparatów anty-VEGF należą: nadwrażliwość na substancję czynną danego leku lub którykolwiek z jego pozostałych składników, stan zapalny oka lub jego okolicy, zapalenie wnętrza gałki ocznej. W przypadku bewacyzumabu dodatkowym przeciwwskazaniem jest ciąża.

Powikłania po podaniu leków doszklistkowych

Do powikłań związanych z iniekcjami do ciała szklistego należą zapalenia wnętrza gałki ocznej, przedarcia/odwarstwienie siatkówki, odłączenie naczyniówki, rozwój zaćmy, nagły wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego, krwotok do ciała szklistego, wylew podspojówkowy ^{10, 11} .

Zalecana procedura podania leków doszklistkowo

Przygotowanie do podania leku doszklistkowo może odbywać się w sali operacyjnej lub gabinecie zabiegowym z dobrym oświetleniem. Przed przystąpieniem do zabiegu dane pacjenta oraz pisemna i świadoma zgoda powinny zostać zweryfikowane. Podczas jednej wizyty dopuszczalne jest podanie leku do obojga oczu, zabieg jednak powinien być wykonany dwoma różnymi zestawami, a lek musi być podany z różnych opakowań.

Bezpośrednio przed zabiegiem lekarz powinien nałożyć jednorazową maseczkę chirurgiczną, zdezynfekować chirurgicznie ręce, ubrać się w jałowy fartuch i jałowe rękawiczki jednorazowe. Podczas przygotowania pacjenta należy znieczulić worek spojówkowy miejscowymi kroplami znieczulającymi, a skórę i powieki przemyć 5-10% roztworem jodopowidonu (w przypadku uczulenia można zastosować 0,05% roztwór chlorheksydyny). Jako dodatkowe znieczulenie może być podana podspojówkowo 1 lub 2% lidokaina. Następnie zalecane jest użycie sterylnego jednorazowego obłożenia pola operacyjnego i założenie sterylnej rozwórki powiekowej. Po rozszerzeniu szpary powiekowej podaje się 5% roztwór jodopowidonu do worka spojówkowego na co najmniej 30 sekund (w przypadku uczulenia można zastosować 0,05% roztwór chlorheksydyny) (ryc. 4).

Rycina 4. Pacjent w trakcie przygotowania do iniekcji preparatu anty-VEGF do oka prawego – sterylne obłożenie pola operacyjnego, sterylna rozwórka, w worku spojówkowym roztwór jodopowidonu

Nie ma sztywnych zaleceń co do miejsca wkłucia, jednak większość praktyków zazwyczaj wykonuje zabieg w kwadrancie dolnoskroniowym ze względu na łatwość dostępu. Należy unikać pozycji na godzinie 3 i 9 z powodu możliwości uszkodzeń neurowaskularnych. Pacjent powinien patrzeć w stronę przeciwną do miejsca iniekcji. Następnie miejsce wstrzyknięcia oznaczane jest specjalną miarką 3-3,5 mm do tyłu od rąbka rogówki w oczach pseudofakijnych i afakijnych, a 3,5-4 mm w oczach fakijnych (obszar pars plana). Igłę wprowadza się prostopadle do gałki ocznej pewnym, precyzyjnym ruchem, powoli wprowadzając lek. Zalecane jest stosowanie igły 30 G dla roztworów wodnych lub 27 G dla substancji krystalicznych, długość igły nie powinna przekraczać 18 mm. W celu zmniejszenia refluksu (cofania się leku pod spojówkę) należy zatrzymać igłę w oku na ok. 5 sekund lub sterylnym patyczkiem ucisnąć miejsce wkłucia. Nie zaleca się podawania antybiotyków miejscowo ze względu na ryzyko rozwinięcia się oporności ^{12, 13, 14} .

Po zastrzyku należy sprawdzić orientacyjną ostrość wzroku pacjenta, tj. poczucie światła, ruch ręki przed okiem lub liczenie palców przed okiem. Trzeba poinstruować chorych, aby bezzwłocznie zgłaszali wszelkie objawy mogące sugerować zapalenie wnętrza gałki ocznej (np. ból oka, zaczerwienienie oka, światłowstręt, niewyraźne widzenie), odwarstwienie siatkówki (pojawienie się zasłony przed okiem, zaburzenia pola widzenia), wylew krwi do komory ciała szklistego (znaczne obniżenie ostrości widzenia). Pacjent może wrócić do normalnej aktywności po 24 godzinach od zabiegu ^{13, 15} .

Podsumowanie

Podawanie leków bezpośrednio do ciała szklistego umożliwia osiągnięcie wysokiego stężenia terapeutycznego w obrębie siatkówki, ograniczając ich potencjalne ogólnoustrojowe działania niepożądane. Iniekcje doszklistkowe anty-VEGF są obecnie jedną z najczęściej wykonywanych procedur okulistycznych w praktyce klinicznej ¹⁴ . Dzięki dużej skuteczności preparaty anty-VEGF stały się metodą z wyboru w leczeniu niektórych chorób siatkówki. Co więcej, zanotowano wiele obiecujących wyników po podaniu leków antyangiogennych w schorzeniach, takich jak jaskra neowaskularna, retinopatia wcześniacza i guzy wewnątrzgałkowe ¹¹ . Głównymi ograniczeniami leczenia anty-VEGF są nietrwały efekt zahamowania zmian neowaskularnych i konieczność częstego powtarzania iniekcji, a ograniczenie tego reżimu najczęściej prowadzi do zmniejszonej skuteczności leczenia, dlatego cały czas trwają poszukiwania nowych metod leczenia chorób siatkówki wśród terapii zabiegowych, laserowych i operacyjnych.