Wykorzystanie radioterapii protonowej w leczeniu czerniaka oka

U ponad połowy pacjentów stwierdza się ponadto mutacje somatyczne następujących genów: GNAQ, PTEN, GNA11 oraz mutację białka BAP1 ³ . Czerniak oka jest rozpoznawany najczęściej u osób w wieku 50-80 lat o jasnej karnacji, jasnym kolorze oczu i obniżonej tolerancji na światło słoneczne. Zdarza się też u młodych pacjentów, bardzo rzadko u dzieci. Może tworzyć odległe przerzuty drogą krwi, najczęściej do wątroby. Przerzuty występują u blisko 50% chorych.

Objawy czerniaka naczyniówki zależą od lokalizacji i rozmiarów guza. Należą do nich:

• zaburzenia widzenia
• fotopsje
• podrażnienie
• ból (rzadko).

Warto przy tym zauważyć, że 30% guzów jest bezobjawowych i są one wykrywane przypadkowo ⁴ .

Do lat 50. ubiegłego wieku standardem postępowania w leczeniu czerniaka naczyniówki było wyłuszczenie gałki ocznej. Wprowadzenie radioterapii (RTH – radiotherapy) umożliwiło zmianę postępowania z nowotworami wewnątrzgałkowymi. Po raz pierwszy RTH z użyciem radu (Ra) w leczeniu UM zastosowano w 1929 r. W 1966 r. H.B. Stallard przedstawił metodę brachyterapii z użyciem aplikatorów kobaltowych naszywanych na twardówkę. W latach 70. L.E. Zimmerman oraz I.W. McLean zasugerowali, że sam zabieg enukleacji może się przyczyniać do rozsiewu komórek czerniaka i zwiększenia umieralności chorych. Wywołało to dyskusję na temat standardów postępowania z czerniakiem wewnątrzgałkowym i doprowadziło do zaplanowania badań obejmujących dużą populację pacjentów ^{5, 6} .

Wyniki badań Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS) udowodniły, że w przypadku właściwej kwalifikacji do leczenia miejscowego szanse przeżycia chorych, niezależnie od zastosowanych metod, są porównywalne i nie ma między nimi statystycznie znamiennych różnic ⁷ . Obecnie standardem postępowania w przypadku UM są metody pozwalające na zachowanie gałki ocznej. Najczęściej stosowane są napromienianie (radioterapia) i/lub leczenie chirurgiczne. Wybór techniki zależy od lokalizacji i wielkości guza, jego miejscowego zaawansowania, skuteczności danej metody i jej wpływu na utrzymanie funkcji widzenia. Zabiegami operacyjnymi mającymi na celu zachowanie gałki ocznej są wycięcie guza (endoresekcja lub egzoresekcja) bądź wyłuszczenie gałki ocznej (enukleacja) ⁴ .

Radioterapia czerniaka błony naczyniowej

Promieniowanie jonizujące w leczeniu pacjentów onkologicznych zostało użyte po raz pierwszy kilka miesięcy po odkryciu dokonanym w 1895 r. przez W.K. Roentgena ⁸ .

Radioterapia stosowana w leczeniu nowotworów gałki ocznej umożliwia zachowanie tego narządu. W przypadku czerniaka wewnątrzgałkowego realizowana jest w formie brachyterapii (stosowanej samodzielnie lub w skojarzeniu z termoterapią przezźreniczną [TTT – transpupillary thermotherapy]) lub teleradioterapii (EBRT – external beam radiation therapy) z wykorzystaniem wiązek:

• protonowych, jonowych
• fotonowych (techniki radiochirurgii, radioterapia stereotaktyczna [SRT – stereotactic radiotherapy], gamma knife).

Brachyterapia

W przypadku brachyterapii stosuje się aplikatory (w postaci płytek o krzywiźnie dostosowanej do gałki ocznej) z radioaktywnym izotopem ¹²⁵ jodu ( ¹²⁵ I), ¹⁰⁶ rutenu ( ¹⁰⁶ Ru) lub ¹⁰³ palladu ( ¹⁰³ Pd) ⁴ .

Brachyterapia z użyciem ¹⁰⁶ Ru jest stosowana przy mniejszych i średnich guzach, natomiast aplikatory jodowe mogą być skuteczne w przypadku każdej jego grubości, nawet w dużych bądź ogromnych czerniakach, i stanowią alternatywną do enukleacji metodę leczenia. Pięcioletnia przeżywalność chorych po brachyterapii sięga 80% i jest porównywalna z wynikami obserwowanymi po enukleacji. Metoda ta stała się standardem postępowania z UM już w latach 60. XX w. W 1968 r. w Klinice Okulistyki w Krakowie rozpoczęto leczenie czerniaków wewnątrzgałkowych z użyciem aplikatorów z izotopem kobaltu ( ⁶⁰ Co), tym samym placówka ta stała się nie tylko pierwszym ośrodkiem w Polsce, w którym używano brachyterapii, lecz także jednym z pierwszych na świecie. Aktualnie krakowska klinika dysponuje aplikatorami do brachyterapii zawierającymi ¹⁰⁶ Ru (począwszy od 1995 r.) oraz ¹²⁵ I (od 1997 r.). Od stycznia 2011 r. u pacjentów z UM stosuje się również PBR.

W warunkach sali operacyjnej aplikator rutenowy lub jodowy jest naszywany na powierzchnię twardówki w miejscu podstawy guza wewnątrzgałkowego, którą lokalizuje się śród­operacyjnie podczas transiluminacji (diafanoskopii). Aplikator jest usuwany po kilku (2-7) dniach. Czas ekspozycji zależy od jego aktywności, a także grubości guza. W okresie obserwacji mogą wystąpić działania niepożądane. Popromienne komplikacje mogą istotnie pogorszyć widzenie w przypadku guzów zlokalizowanych w okolicy plamki i tarczy nerwu wzrokowego, naciekających twardówkę i guzów dużych rozmiarów. Oczywiście powikłania po leczeniu są spowodowane głównie przez odczyny zapalne, wysięki i krwawienia, które tworzą się w tkance UM, zanim nastąpi obliteracja naczyń krwionośnych guza i bliznowacenie. Obecnie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych można ograniczyć, stosując doszklistkowe iniekcje preparatów inhibitorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (anty-VEGF – anti-vascular endothelial growth factor) lub steroidowych.

Radioterapia protonowa

Drugą metodą RTH stosowanej w leczeniu chorych z UM jest EBRT, w której wykorzystuje się techniki stereotaktyczne (m.in. gamma knife, radiochirurgię) bądź PBR.

Zastosowanie wiązki protonów jako potencjalnej metody leczenia nowotworów zasugerował po raz pierwszy R. Wilson w 1946 r. ⁹ W latach 50. XX w. użyto jej w napromienianiu przysadki mózgowej, a w 1975 r. po raz pierwszy zastosowano u chorych z UM. Obecnie na świecie działa blisko 30 placówek, w których prowadzona jest PBR. W Europie szczególną estymą cieszą się m.in. szwajcarski Paul Scherrer Institute (PSI) w Villigen, francuskie centra w Nicei i Orsay, brytyjski w Clatterbridge i niemiecki w Berlinie. W ramach projektu ENLIGHT powstały duże ośrodki radioterapii hadronowej we Włoszech, Austrii, Niemczech, Szwecji i Francji.

Radioterapia wiązką protonów jest wysoce konformalną formą RTH, odznaczającą się większymi zaletami w porównaniu z EBRT fotonową. Wiązki protonów są wykorzystywane ze względu na swoje właściwości fizyczne (ograniczony zasięg, brak promieniowania rozproszonego, brak zwiększonego efektu dawki przy wejściu wiązki i praktycznie brak dawki przy wyjściu wiązki), dzięki czemu jest możliwe uzyskanie jednorodnego rozkładu dużej dawki w ograniczonej objętości (guz z marginesem) przy jednoczesnym zapewnieniu doskonałej ochrony zdrowych tkanek i ważnych narządów dzięki ograniczeniu dawki oraz napromieniowanej objętości ⁷ . Dawka promieniowania, którą otrzymują sąsiednie zdrowe tkanki/narządy, jest znacznie niższa w porównaniu z fotonami. Istotnymi wadami PBR są natomiast znacznie wyższe koszty kapitałowe i eksploatacyjne oraz konieczność zaawansowanych technicznie urządzeń zaprojektowanych w celu optymalizacji leczenia ⁷ .

W początkowym okresie stosowania radioterapia protonowa ugruntowała swoją pozycję jako jedna z podstawowych metod postępowania z chorymi z nowotworami oka. Od czasu pierwszego leczenia w USA (1975 r.) powstało wiele ośrodków specjalnie zaprojektowanych do terapii nowotworów oka i opublikowano wyniki wielu badań klinicznych potwierdzających skuteczność leczenia UM tą techniką, z możliwością zachowania oka, użytecznej funkcji i nielicznych nawrotów miejscowych nowotworu. Wskaźniki kontroli miejscowej UM oraz szansa zachowania oka są bardzo wysokie i sięgają niemal 90% – wyniki są porównywalne z obserwowanymi po brachyterapii. Do działań niepożądanych, podobnie jak w przypadku innych metod RTH, należą:

• zespół suchego oka
• makulopatia popromienna
• neuropatia nerwu wzrokowego
• zespół lizy guza.

Powikłania te są w większości związane z umiejscowieniem guza w pobliżu ważnych dla widzenia struktur (plamka, tarcza nerwu II) oraz z jego dużymi rozmiarami ⁴ . Dostępność PBR jest różna w Europie i na świecie. W związku z tym wskazania do leczenia zależą od indywidualnego wyboru chirurga, możliwości pokrycia kosztów podróży i leczenia oraz dostępności tej metody. Niektóre ośrodki stosują PBR głównie w przypadku zmian uznawanych za zbyt duże, by zastosować brachyterapię rutenową, ponieważ w wielu z nich są one łatwiej dostępne niż brachyterapia z użyciem ¹²⁵ I. Jednocześnie leczenie małych guzów zlokalizowanych w tylnym biegunie oka jest bardziej precyzyjne przy zastosowaniu PBR i może stanowić alternatywne wskazanie ⁴ .

W USA nie stosuje się brachyterapii rutenowej, natomiast dostępna jest ta z użyciem aplikatorów ¹²⁵ I (co umożliwia leczenie guzów dowolnej wielkości) lub w innych ośrodkach terapia protonowa.

W krakowskiej Klinice Okulistyki i Onkologii Okulistycznej możliwe jest stosowanie wszystkich wyżej wspomnianych metod:

• brachyterapii ¹⁰⁶ Ru (4 aplikatory różnego kształtu i aktywności, często kojarzonej z TTT)
• brachyterapii jodowej (3-4 aplikatory)
• PBR
• leczenia chirurgicznego.

W tej sytuacji istnieje możliwość personalizacji leczenia dzięki wybraniu najbardziej optymalnej metody terapeutycznej w danej sytuacji klinicznej. Należy zaznaczyć, że PBR ma pewne ograniczenia, wymaga dłuższego przygotowania i jest trudniejsza w realizacji dla chorego. Przed napromienianiem konieczny jest zabieg operacyjny naszycia znaczników tantalowych, wykonanie licznych badań obrazowych i nauka pozycjonowania (pacjent jest pozycjonowany zgodnie z wcześniej opracowanymi ustawieniami).

Przygotowanie chorego do terapii trwa każdorazowo mniej więcej 40 min. Zostaje on unieruchomiony w specjalnym fotelu terapeutycznym i indywidualnie przygotowanej masce, natomiast sam czas napromieniowania wiązką protonów trwa każdorazowo blisko 90 s. Podczas PBR całkowita dawka na szczyt guza wynosi 60 CGE (15 CGE w 4 frakcjach) aplikowanych w ciągu 4 dni. Cały ten proces wymaga dobrej współpracy pacjenta i lekarza.

Korzystnym aspektem PBR jest wysoki stopień indywidualizacji obszaru napromieniowanego, który jest ograniczony ściśle określonym obszarem dodatkowym z niezbędnym marginesem tkankowym (zastosowanie modulatora zasięgu i kolimatora produkowanych indywidualnie dla każdego chorego). Podobne porównania mogą być uzasadnione w przypadku innych prezentacji nowotworów.

Gerard i wsp. wykazali, że PBR stosowana w UM wykazała znacząco lepszy półcień wiązki, krótszy czas podawania leczenia, lepszą jednorodność dawki i zmniejszone maksymalne/średnie dawki dla krytycznych struktur oka w porównaniu z innymi obecnie stosowanymi zewnętrznymi metodami radioterapii wiązką, w tym SRT ¹¹ .

Krakowskie wyniki potwierdzają, że radioterapia protonowa jest skuteczną metodą leczenia pacjentów z UM ⁹ . Wskaźnik zachowania gałki ocznej osiąga poziom 93%, przy czym funkcja widzenia zostaje zachowana u niemal 70% chorych ¹⁰ .

Zarówno skuteczność miejscowej kontroli guza po leczeniu PBR, jak i prawdopodobieństwo zachowania gałki ocznej po leczeniu tą metodą (83-93%) są porównywalne z brachyterapią ^{12, 13, 14, 15} .

Kluczowym momentem leczenia jest odpowiednia kwalifikacja pacjenta. Do PBR kwalifikuje się zwykle:

• guzy zlokalizowane około i na tarczy nerwu wzrokowego (jako alternatywa dla metody łączonej, tj. brachyterapii z TTT)
• guzy zlokalizowane blisko struktur krytycznych dla utrzymania użytecznej VA, takich jak plamka i tarcza nerwu wzrokowego
• guzy o wymiarach podstawy znacznie mniejszych niż średnica aplikatora zawierającego pierwiastek radioaktywny.

Warunkiem przeprowadzenia PBR jest dobra współpraca z chorym. Nie wszyscy, którym jest proponowana taka terapia, decydują się na nią, ponieważ konieczny jest dłuższy okres przygotowania do samego procesu napromieniowania niż w przypadku brachyterapii, a ponadto ścisła współpraca zarówno w okresie przygotowawczym, jak i w trakcie samego napromieniowania.

Po leczeniu każdy pacjent wymaga stałych i regularnych badań okulistycznych, podczas których jest oceniana reakcja guza na leczenie i występowanie miejscowych powikłań. Konieczne są ponadto regularne badania onkologiczne w celu wczesnego wykrycia przerzutów odległych. Zaleca się kontrolne badania obrazowe (ultrasonografia [USG], tomografia komputerowa [TK] lub rezonans magnetyczny [MR]) jamy brzusznej co 6 miesięcy, badania enzymów wątrobowych co 6 miesięcy oraz badania obrazowe (rentgenowskie [RTG] bądź TK) klatki piersiowej co 12 miesięcy.