Retinopatia popromienna po napromienianiu oczodołu – opis przypadku

zastosowanym leczeniu zmiana powieki górnej uległa całkowitej regresji, jednak widzenie niemal natychmiast pogorszyło się. Z powodu spadku ostrości wzroku do poziomu ruchów ręki przed okiem oraz rozwoju zaćmy całkowitej w 1997 r. u pacjentki przeprowadzono operację usunięcia zaćmy oka prawego z wszyciem sztucznej soczewki wewnątrzgałkowej. Rokowanie co do poprawy widzenia było niekorzystne z uwagi na duże prawdopodobieństwo retinopatii popromiennej, a zabieg miał jedynie służyć uzyskaniu wglądu w dno oka. Ponadto po około 10 latach zaczęły się pojawiać dolegliwości spowodowane zespołem suchego oka związane z postępującym zanikiem prawego gruczołu łzowego oraz niestabilnością filmu łzowego będącego wynikiem dysfunkcji gruczołów Meiboma w przebiegu bliznowacenia brzegów powiek po radioterapii.

W 2008 r. pacjentka zgłosiła się do Kliniki Okulistyki Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie na badanie okulistyczne prowadzone w ramach działalności naukowej Studenckiego Koła Okulistycznego. W badaniu stwierdzono ostrość wzroku oka prawego (OP) 3/50 bokiem snp (z wywiadu na stałym poziomie od wielu lat), a oka lewego (OL) 0,9 cc -0,5 Dsph = 1,0. Ciśnienie wewnątrzgałkowe w obydwu oczach było prawidłowe. Z odchyleń od normy w przednim odcinku OP obserwowano przymglenie dolnej części rogówki z wrastającymi pojedynczymi naczyniami, będące następstwem wygojenia głębokiego owrzodzenia rogówki, które spowodowane było zaawansowanym zespołem suchego oka i niedomykalnością powiek w czasie snu. Poza tym sztuczna soczewka tylnokomorowa ufiksowana była prawidłowo, odnotowano również kapsulotomię tylną oraz fibrozę resztek przedniej i tylnej torby. W badaniu dna OP stwierdzono tarczę nerwu wzrokowego bladą, okrągłą, w poziomie dna, centralnie położony zanik siatkówkowo-naczyniówkowy o średnicy 1,5 DD oraz przylegające do niego od strony skroniowej duże skupisko wysięków twardych o średnicy 4 DD, zwężone naczynia tętnicze, siatkówkę jasnoróżową, przyłożoną (ryc. 1). W ciele szklistym zaobserwowano pojedyncze męty. Przedni odcinek oraz dno OL były prawidłowe. Pacjentka została skierowana do poradni przyklinicznej w celu dalszej obserwacji i ewentualnej diagnostyki.

Rozpoznanie retinopatii popromiennej zwykle nie stwarza problemu ze względu na radioterapię głowy lub szyi w wywiadzie. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić retinopatię cukrzycową, nadciśnieniową, sierpowatokrwinkową, po leczeniu interferonem oraz związaną z kolagenozami, białaczką lub niedokrwistością, a także zespół niedokrwienny oka, chorobę Coatsa, zakrzep żyły środkowej siatkówki lub jej gałęzi. Największe wyzwanie stanowią chorzy na cukrzycę, którzy zostali poddani radioterapii głowy lub szyi.

Rycina 1. Obraz dna oka prawego w 2008 r.

W maju 2011 r. ostrość wzroku omawianej pacjentki OP uległa pogorszeniu do ruchów ręki przed okiem, zgłaszała ona również obecność błysków oraz żółtej plamy przed okiem. Ciśnienie wewnątrzgałkowe zmierzone tonometrem Pascala wynosiło 19,1 mmHg. Obraz przedniego odcinka nie uległ zmianie w stosunku do 2008 r.

Rycina 2. Obraz tylnego bieguna oka prawego w maju 2011 r.

W badaniu dna OP stwierdzono bladą okrągłą tarczę nerwu II położoną w poziomie dna, w plamce podejrzewano wylew podsiatkówkowy otoczony wieńcem wysięków oraz zwężone tętnice. Wgląd w dno OP był utrudniony ze względu na wysięk zapalny w ciele szklistym (ryc. 2 i 3).

Rycina 3. Obraz siatkówki nosowej oka prawego w maju 2011 r.

W badaniu USG ujawniono w tylnym biegunie uniesioną hipoechogeniczną zmianę o średnicy 6,3 × 2,8 mm (ryc. 4).

Rycina 4. Obraz USG oka prawego w maju 2011 r.

1. Jakie powinno być dalsze postępowanie diagnostyczne u omawianej pacjentki?

a. Wskazana jest jedynie obserwacja, ponieważ jest to naturalny przebieg retinopatii popromiennej i nic nie można zrobić

b. Ocena OP tylko za pomocą USG metodą Dopplera

c. Ocena OP za pomocą USG metodą Dopplera, a ze względu na przebyty nowotwór – wykonanie badań obrazowych (TK, MR) głowy/oczodołów, jeśli nie przeprowadzono ich ostatnio

d. Ocena OP za pomocą USG metodą Dopplera, wykonanie badań obrazowych (TK, MR) głowy/oczodołów, jeśli nie przeprowadzono ich ostatnio, a także wykonanie angiografii fluoresceinowej.

Komentarz:

W opisywanym przypadku wskazane jest wykonanie:

• badania USG metodą Dopplera – w celu oceny, czy uwidoczniona w USG zmiana w OP może mieć charakter nowotworowy
• badań obrazowych głowy i oczodołów, jeśli nie przeprowadzono ich ostatnio – z uwagi na przebyty nowotwór, a także
• angiografii fluoresceinowej – w celu oceny zaawansowania retinopatii oraz ewentualnej kwalifikacji do leczenia.

Pacjentkę skierowano na badanie USG OP metodą Dopplera, które nie wykazało unaczynienia charakterystycznego dla czerniaka naczyniówki. W styczniu 2011 r. pacjentka przebyła badanie MR głowy, którego wynik był prawidłowy.

W celu oceny stopnia zaawansowania retinopatii popromiennej oraz kwalifikacji do leczenia w maju 2011 r. wykonano angiografię fluoresceinową (ryc. 5 i 6).

Rycina 5. Obraz angiograficzny dna oka w fazie wczesnej w maju 2011 r.

Rycina 6. Obraz angiograficzny dna OP w fazie późnej w maju 2011 r.

W centrum plamki stwierdzono pole hiperfluorescencji o stałych granicach i średnicy 1,5 DD odpowiadające zanikowi siatkówkowo-naczyniówkowemu – bez cech progresji w stosunku do zdjęcia z 2008 r.

Na skroniowym brzegu zmiany zaobserwowano pole hipofluorescencji o średnicy 1 DD, które znajdowało się w rzucie wylewu podsiatkówkowego będącego najprawdopodobniej zmianą uwidocznioną w badaniu USG. Towarzyszyły mu niewielkie ogniska hiperfluorescencji o typie przecieku w fazie późnej, mogące odpowiadać ogniskom neowaskularyzacji, jednak ze względu na utrudniony wgląd (wysięk w ciele szklistym, wąska źrenica, fibroza resztek przedniej i tylnej torby, zmiany bliznowate rogówki) jednoznaczne określenie ich charakteru okazało się niemożliwe. Wysunięto też podejrzenie występowania obszarów bezprzepływowych poza łukami naczyniowymi.

W badaniu optycznej tomografii koherentnej (OCT – optical coherence tomography) wykazano znaczny obrzęk plamki (ryc. 7).

Rycina 7. Obraz OCT plamki

Ze względu na utrudniony wgląd w dno oka nie udało się uzyskać dobrej jakości wyników tego badania.

2. Jakie leczenie jest wskazane w przedstawionym przypadku?

a. Jedynie obserwacja, ponieważ jest to naturalny przebieg retinopatii popromiennej i nic nie można zrobić

b. Doszklistkowe podanie triamcynolonu, a następnie fotokoagulacja laserowa obszarów bezprzepływowych

c. Przymrożenie siatkówki ze względu na zły wgląd w dno oka

d. Usunięcie gałki ocznej, ponieważ taki stan doprowadzi do rozwoju jaskry wtórnej i cierpienia pacjentki

Komentarz:

W opisanym przypadku celem doszklistkowego podania triamcynolonu było zmniejszenie obrzęku plamki oraz ograniczenie procesów zapalnych w ciele szklistym, które uniemożliwiały zogniskowanie wiązki laserowej na siatkówce. Poprawa wglądu w dno oka miała umożliwić wykonanie fotokoagulacji laserowej obszarów bezprzepływowych, a przez to zahamować kaskadę niekorzystnych procesów wynikających z niedokrwienia, które mogłyby doprowadzić do neowaskularyzacji i jej powikłań. Przymrożenie siatkówki było leczeniem drugiego wyboru w przypadku, gdyby nie udało się uzyskać wystarczającego wglądu w dno oka do wykonania laseroterapii.

Pacjentkę zakwalifikowano do doszklistkowego podania triamcynolonu. Leczenie przyniosło pożądany efekt i już po miesiącu od iniekcji triamcynolonu wgląd w dno oka poprawił się na tyle, że możliwe było wykonanie fotokoagulacji obszarów bezprzepływowych. W badaniu kontrolnym po laseroterapii ostrość wzroku OP wyniosła 0,1 bokiem snp. Ze względu na podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego do 25,1 mmHg włączono analog prostaglandyn 1 × na dobę przed snem z dobrym efektem (obniżenie ciśnienia do około 19-20 mmHg). Z uwagi na bardzo wąskie naczynia siatkówki OP próbowano obniżyć ciśnienie wewnątrzgałkowe do około 14 mmHg, jednak dodatkowe leki nie powodowały dalszego obniżenia ciśnienia, a ponadto pojawiły się reakcje alergiczne ze względu na zaawansowany zespół suchego oka. Kontrolny wynik badania OCT wskazywał na zmniejszenie obrzęku w plamce (ryc. 8).

Rycina 8. Obraz OCT plamki po miesiącu od pierwszej iniekcji triamcynolonu do oka prawego

Rycina 9. Obraz OCT plamki po miesiącu od trzeciej iniekcji triamcynolonu do oka prawego

Ze względu na poprawę stanu klinicznego, pacjentce podano 2 kolejne iniekcje doszklistkowe triamcynolonu w odstępach 3-miesięcznych, nie wpłynęło to jednak znacząco na wielkość obrzęku plamki (ryc. 9).

Rycina 10. Obraz dna oka prawego po 3 miesiącach od trzeciej iniekcji triamcynolonu

W związku z tym podjęto decyzję o zaprzestaniu leczenia doszklistkowego.

W maju 2012 r. ostrość wzroku OP nadal utrzymywała się na poziomie 0,1 snp, a ciśnienie wewnątrzgałkowe wynosiło około 20 mmHg. Wgląd w dno oka był nieco mglisty z powodu wysięku zapalnego w ciele szklistym. Centralnie położony zanik siatkówkowo-naczyniówkowy otaczały ogniskowe wysięki o nierównych granicach oraz zlokalizowany skroniowo wylew podsiatkówkowy (ryc. 10).

Ze względu na stabilność opisanych zmian i brak objawów podmiotowych odstąpiono od dalszego leczenia inwazyjnego i zdecydowano się na włączenie terapii niestandardowej w postaci leczenia miejscowego kroplami zawierającymi nepafenak podawanymi 3 × na dobę, wychodząc z założenia, że lek ten może wpłynąć na zmniejszenie procesów zapalnych towarzyszących retinopatii popromiennej dzięki hamowaniu prostaglandyn. Mimo konieczności odstawienia nepafenaku po 17 dniach stosowania, z powodu wystąpienia objawów jego nietolerancji, w badaniu kontrolnym zaobserwowano znaczne zmniejszenie się wysięku w ciele szklistym, co spowodowało poprawię wglądu w dno OP. Ze względu na wystąpienie objawów uczuleniowych podczas leczenia nepafenakiem, w lutym 2013 r. podjęto próbę włączenia leczenia miejscowego kroplami z bromfenakiem podawanymi 2 × na dobę do OP przez 3 tygodnie. Lek był dobrze tolerowany, dlatego w kwietniu 2013 r. ponownie zastosowano opisany wyżej schemat leczenia bromfenakiem. W maju 2013 r. stwierdzono utrzymywanie się ostrości wzroku OP na poziomie 0,1 knp oraz ciśnienia wewnątrzgałkowego OP około 20 mmHg (pacjentka przez cały czas stosowała analogi prostaglandyn do OP 1 × na noc). Na dnie OP obserwowano stabilny zanik siatkówkowo-naczyniówkowy w okolicy plamki, duże ognisko wysiękowe przy górnym łuku naczyniowym oraz pojedyncze mniejsze, rozproszone w tylnym biegunie. W miejscu wylewu siatkówkowego stwierdzono jedynie pojedyncze wybroczyny, a w ciele szklistym pojedyncze męty (ryc. 11).

Rycina 11. Obraz dna oka prawego po 2 latach od pierwszej iniekcji triamcynolonu oraz fotokoagulacji obszarów bezprzepływowych

Do dziś stan okulistyczny nie uległ istotnym zmianom, poza wchłonięciem wysięku przy górnym łuku naczyniowym.

3. Jakie powikłania mogą wystąpić po radioterapii głowy lub szyi?

a. Neowaskularyzacja siatkówki i nerwu II, krwotoki do ciała szklistego

b. Odwarstwienie siatkówki

c. Jaskra neowaskularna

d. Wszystkie wymienione powikłania.

Komentarz:

Następstwem retinopatii popromiennej mogą być wszystkie wymienione powikłania.

Omówienie

Retinopatia popromienna to odroczone w czasie i powoli postępujące powikłanie radioterapii głowy lub szyi prowadzące niejednokrotnie do trwałego upośledzenia widzenia. Może wystąpić zarówno po napromienianiu wiązką zewnętrzną, jak i po naszyciu płytki radioaktywnej (brachyterapia), zwykle kilka miesięcy lub lat po leczeniu. ¹ Klinicznie obserwuje się mikroangiopatię przypominającą zmiany występujące w retinopatii cukrzycowej. Warto jednak zwrócić uwagę, że w retinopatii popromiennej miejscem pierwotnego uszkodzenia są komórki endotelialne, co przyczynia się do wzrostu przepuszczalności lub zamykania się kapilar. ² Szczególnie wrażliwe na uszkodzenie promieniowaniem jonizującym są kapilary obszaru plamki. ³ W retinopatii cukrzycowej pierwotne uszkodzenie obejmuje perycyty. Ponadto zmiany obserwowane w retinopatii popromiennej są zazwyczaj bardziej zaawansowane i mogą im towarzyszyć uszkodzenie naczyń naczyniówki (chorioidopatia) oraz zanik nabłonka barwnikowego siatkówki. ^{4, 5} W retinopatii popromiennej nieproliferacyjnej na dnie oka można zaobserwować wybroczyny i krwotoki siatkówkowe, mikroaneuryzmaty, teleangiektazje naczyniowe, zamknięcie obwodowych kapilar, ogniska tzw. kłębków waty, wysięki twarde, a także obrzęk plamki (makulopatia popromienna) i tarczy nerwu wzrokowego (papillopatia popromienna). Przewlekłe niedokrwienie siatkówki, którego obszar można udokumentować za pomocą angiografii fluoresceinowej, prowadzi do rozwoju neowaskularyzacji siatkówki, tęczówki oraz tarczy nerwu wzrokowego. Retinopatia popromienna proliferacyjna może prowadzić do całkowitej utraty widzenia w wyniku powikłań takich jak krwotoki do ciała szklistego, trakcyjne odwarstwienie siatkówki, jaskra neowaskularna, zanik nerwu wzrokowego, zakrzep żyły środkowej siatkówki oraz zator tętnicy środkowej siatkówki. ¹

Leczenie retinopatii popromiennej stanowi wyzwanie ze względu na brak wytycznych lub dużych badań klinicznych. Osiągnięcie poprawy ostrości wzroku jest często niemożliwe ze względu na występowanie zaników siatkówki. Wyniki dotychczasowych badań wskazują, że w przypadku obrzęku plamki poprawę stanu klinicznego można uzyskać dzięki fotokoagulacji laserowej plamki ^{3, 6} lub doszklistkowej iniekcji triamcynolonu. ^{7, 8} Wydaje się jednak, że – podobnie jak w przypadku cukrzycowego obrzęku plamki ⁹ – fotokoagulacja laserowa plamki ma większe znaczenie w zapobieganiu utracie widzenia niż jej poprawie, dlatego leczenie to powinno być włączone we wczesnym stadium retinopatii. Doszklistkowe podanie triamcynolonu może stanowić alternatywę dla pacjentów, u których laseroterapia okazała się nieskuteczna, warto jednak pamiętać, że efekt terapii zwykle zanika w ciągu 4-6 miesięcy. ^{7, 8} Wskazuje to na konieczność powtarzania iniekcji, co wiąże się ze znacznym ryzykiem rozwoju zaćmy i jaskry wtórnej. W przypadku mikroaneuryzmatów zaleca się zastosowanie punktowej fotokoagulacji. ³ Fotokoagulacja laserowa obszarów bezprzepływowych przerywa kaskadę reakcji powodujących powstanie m.in. prozapalnych prostaglandyn PGE₂ oraz czynników stymulujących angiogenezę, takich jak czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF – vascular endothelial growth factor), które zwiększają przepuszczalność naczyń i stymulują neowaskularyzację. Laseroterapia wydaje się mieć znaczenie zarówno w zapobieganiu progresji, jak i w samym leczeniu, ponieważ może spowodować regresję (choć zwykle niecałkowitą) retinopatii popromiennej. ¹⁰ W przypadku znacznych obszarów niedokrwienia, występowania neowaskularyzacji siatkówki lub przedniego odcinka oka, a także krwotoków do ciała szklistego, należy rozważyć wykonanie panfotokoagulacji siatkówki, ¹¹ która powoduje unieczynnienie oraz regresję błon fibrowaskularnych. Wyniki większości opublikowanych badań sugerują, że terapia ukierunkowana swoiście przeciw VEGF (ranibizumab, bewacyzumab, pegaptanib) przynosi korzyść w leczeniu obrzęku plamki lub neowaskularyzacji w przebiegu retinopatii popromiennej. ^{12, 13, 14, 15} Brakuje jednak wyników długoterminowych obserwacji, które oceniałyby skuteczność i bezpieczeństwo tej terapii u pacjentów po radioterapii. Pozytywne wyniki pojedynczych niewielkich badań nad zastosowaniem terapii fotodynamicznej (PDT – photodynamic therapy), tlenoterapii hiperbarycznej oraz doustnej terapii pentoksyfiliną (w dawce 400 mg 3 × na dobę) wymagają jeszcze potwierdzenia. ^{16, 17, 18, 19}

W opisywanym przypadku zaobserwowano poprawę stanu klinicznego po leczeniu miejscowym niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Leki te hamują cyklooksygenazę – enzym biorący udział w syntezie prostaglandyn. Ostatnio pojawia się coraz więcej doniesień wskazujących na znaczącą rolę prostaglandyn w patogenezie retinopatii cukrzycowej oraz zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD – age-related macular degeneration). W oku prostaglandyny powodują przerwanie bariery krew-siatkówka, stymulują migrację leukocytów, a także wchodzą w interakcje i nasilają działanie niektórych czynników, w tym VEGF. ^{20, 21, 22} W wyniku hamowania ich działania niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą wywierać korzystny wpływ na stan zapalny, hemodynamikę oraz angiogenezę, jednak ich ewentualna rola w leczeniu retinopatii popromiennej wymaga jeszcze ustalenia. W opisywanym przypadku celem zastosowanego leczenia było przede wszystkim ustabilizowanie stanu klinicznego i zmniejszenie ryzyka wystąpienia powikłań retinopatii popromiennej. Wydaje się również, że udało się uzyskać częściową regresję retinopatii – zmniejszenie stanu zapalnego w ciele szklistym, wchłonięcie wylewów oraz wysięków.

Na podstawie dotychczasowych badań można przyjąć następujący schemat postępowania w retinopatii popromiennej:

• ocena retinopatii: badanie dna oka/angiografia fluoresceinowa/OCT
• obrzęk plamki: fotokoagulacja laserowa/triamcynolon/swoista terapia anty-VEGF
• mikroaneuryzmaty: fotokoagulacja punktowa
• strefy bezprzepływowe: fotokoagulacja laserowa/ewentualnie panfotokoagulacja
• neowaskularyzacja: panfotokoagulacja/swoista terapia anty-VEGF.