Inhibitory punktów kontrolnych układu odpornościowego w zaawansowanym raku piersi

których komórki nowotworowe charakteryzują się profilem genowym zbliżonym do profilu genowego komórek warstwy podstawnej tkanki gruczołu piersiowego, niemniej te dwa określenia nie są synonimami. ² Rak o fenotypie TNBC częściej jest obserwowany u młodych kobiet (<55. r.ż.), z wyższym wskaźnikiem BMI, u wieloródek i tych, które krócej karmiły piersią, u przedstawicielek rasy czarnej i latynoskiej. ³ Raki piersi występujące u nosicieli mutacji genów BRCA w 75 proc. przypadków posiadają fenotyp potrójnie ujemny, basal like lub jednocześnie te dwie cechy. ⁴ Przebieg naturalny tego typu raka jest agresywny, ryzyko zgonu zaś najwyższe w czasie pierwszych trzech lat od rozpoznania, częściej obserwowane są przerzuty do mózgu i narządów wewnętrznych. ^{2, 5} TNBC stanowi istotny problem terapeutyczny z uwagi na brak możliwości zastosowania terapii ukierunkowanych na określone receptory komórkowe. Dotychczas zastosowanie w terapii systemowej znalazły jedynie cytostatyki oraz potencjalnie leki z grupy inhibitorów PARP (głównie u nosicieli mutacji BRCA), jednak w ostatnich latach rozwój terapii ukierunkowanych na hamowanie punktów kontrolnych układu immunologicznego budzi nadzieje na zmianę paradygmatu i poprawę wyników leczenia w tej grupie chorych.

Metody terapii systemowej w potrójnie ujemnym raku piersi

Dotychczas za jedyną skuteczną metodę leczenia systemowego u chorych na TNBC jest uważana chemioterapia. Znajduje ona zastosowanie zarówno u chorych z chorobą w stadium miejscowo zaawansowanym jako leczenie przedoperacyjne, jak i w terapii paliatywnej u chorych z obecnością przerzutów nowotworowych. Wykazano, że zastosowanie antybiotyków antracyklinowych w terapii przedoperacyjnej w grupie chorych na TNBC skutkuje większą częstością całkowitych odpowiedzi (pathological complete remission, pCR) guza piersi w porównaniu do innych fenotypowo grup raka piersi (22 v. 11 proc.), natomiast u chorych, u których nie uzyskano tego efektu, rokowanie w następnych trzech latach jest statystycznie gorsze. ⁵ Wyniki licznych badań klinicznych wskazują na skuteczność antracyklin, taksanów (docetakselu, paklitakselu oraz nab-paklitakselu) w terapii zarówno przedoperacyjnej, pooperacyjnej, jak i paliatywnej w stadium rozsianej choroby nowotworowej. Zastosowanie schematów opartych na antracyklinach i taksanach, szczególnie w terapii sekwencyjnej, pozwala na uzyskanie relatywnie wysokiego odsetka pCR (10-38 proc.). Liposomalna doksorubicyna aktualnie jest wskazana w monoterapii raka piersi z przerzutami w przypadkach chorych ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia powikłań ze strony mięśnia sercowego. Uważa się, że chemioterapia oparta na taksanach jest skuteczna zarówno w leczeniu uzupełniającym, jak i w przypadku rozsiewu choroby. Dane wskazują na potencjał kliniczny kombinacji leków w połączeniu z nab-paklitakselem pod względem długotrwałej odpowiedzi, zwiększonego przeżycia i lepszej jakości życia pacjentów z potrójnie ujemnym przerzutowym rakiem piersi. W badaniach wykazano również poprawę wyników leczenia, gdy w terapii uzupełniającej zastosuje się docetaksel. ^{6, 7, 8, 9, 10} Interesujące wyniki uzyskano z użyciem pochodnych platyn w terapii przedoperacyjnej potrójnie ujemnego raka piersi, a szczególnie w przypadkach raka u nosicieli mutacji BRCA. Badanie II fazy przeprowadzone w ośrodkach polskich wykazało, że u 80 chorych na raka piersi, nosicieli mutacji BRCA zastosowanie cisplatyny w terapii przedoperacyjnej skutkowało uzyskaniem wysokiego (63 proc.) odsetka pCR. ¹¹ Pochodne platyn znalazły zastosowanie zarówno w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka piersi, jak i w terapii choroby rozsianej. ^{11, 12, 13} W badaniach III fazy wykazano większą skuteczność leczenia antyangiogennego bewacyzumabem w skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu do wyłącznej chemioterapii w leczeniu choroby rozsianej w tej grupie chorych. Pacjentki z przerzutowym TNBC uzyskały znaczące korzyści w zakresie odpowiedzi na leczenie i poprawy czasu wolnego od progresji w wyniku skojarzenia bewacyzumabu z chemioterapią. ^{13, 14, 15} Niemniej te dane nie były wystarczająco przekonujące dla Amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA), która ostatecznie wycofała bewacyzumab z rekomendacji do stosowania w raku piersi. Wycofanie rekomendacji związane było z licznymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi podczas stosowania bewacyzumabu i wątpliwym efektem w zakresie jakości życia. ¹³ Obecnie prowadzone są badania kliniczne z zastosowaniem leków z grupy inhibitorów PARP, gdyż wstępne dane są zachęcające. ¹⁶ W 2017 roku opublikowano wyniki wieloośrodkowego prospektywnego badania klinicznego z zastosowaniem kapecytabiny u chorych na raka piersi bez ekspresji receptora HER2, u których po chemioterapii przedoperacyjnej nie uzyskano pCR. Około jednej trzeciej uczestniczek tego badania stanowiły chore na potrójnie ujemnego raka piersi. W tej grupie uzyskano szczególnie korzystne wyniki, związane z wydłużeniem parametrów przeżycia i poprawą rokowania. W grupie chorych leczonych kapecytabiną odsetek chorych bez cech progresji choroby był istotnie statystycznie wyższy po trzech latach obserwacji i wynosił 69,8 proc. w porównaniu do 56,1 proc. (HR 0,58, 95% CI, 0,39-0,87). Podobnie korzystne wyniki uzyskano dla parametrów całkowitego przeżycia (overall survival, OS), OS bowiem w okresie trzyletniej obserwacji wynosił w grupie badanej 78,8 proc. i odpowiednio 70,3 proc. (HR 0,52, 95% CI, 0,30-0,90). Obecnie według zaleceń Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej u chorych na raka piersi bez ekspresji receptora HER2 i z obecnością rezydualnej choroby po terapii przedoperacyjnej wskazane jest zastosowanie kapecytabiny w leczeniu uzupełniającym. ¹⁷ Pomimo postępu i rozwoju metod leczenia chorych na TNBC wyniki odlegle, szczególnie u chorych w stadium zaawansowanym lub rozsianym, są niezadowalające. W ostatnich latach bardzo intensywnie badane są leki z grupy inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego (check points inhibitors). Skuteczność tych leków wykazano w terapii czerniaka złośliwego, raka nerki, pęcherza moczowego, raka gruczołowego płuca, nowotworów głowy i szyi oraz nawrotowej postaci chłoniaka Hodgkina.

Możliwości terapii immunologicznych w potrójnie ujemnym raku piersi

Badania molekularne wykazały, że komórki TNBC silnie oddziaływują w otoczeniu guza nowotworowego, co przemawia za potencjalnie wysoką immunogennością tego nowotworu. Obserwacje zjawiska naciekania otoczenia guza przez limfocyty TIL (tumor infiltrating lymphocytes) potwierdzają tę immunogenność. Wykazano, że występowanie nacieku limfocytów T w podścielisku ma związek z lepszym rokowaniem w naturalnym przebiegu choroby, a także lepszą odpowiedzią na chemioterapię przedoperacyjną i wyższym odsetkiem pCR w ocenie patomorfologicznej preparatów operacyjnych. ¹⁸ Nacieki okołoguzowe limfocytów TIL mają zatem znaczenie zarówno prognostyczne, jak i predykcyjne. Immunogenność komórek nowotworowych w TNBC potwierdza także to, że w ok. 30-50 proc. preparatów tkankowych komórki te posiadają receptory PD1, niemniej metoda ich oceny wymaga jeszcze standaryzacji. ¹⁹ To wskazuje na potencjalną skuteczność inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego w tej grupie chorych. ^{20, 21, 22} Mechanizm działania tych leków polega na kontrolowaniu odpowiedzi immunologicznej limfocytów T. Komórki nowotworowe chroniąc się przed zniszczeniem, wykorzystują immunologiczne punkty kontrolne, wprowadzając efektorowe limfocyty T w anergię, jednocześnie hamując odpowiedź immunologiczną organizmu. Receptory programowanej śmierci komórek PD-1 (programmed death) i PD-L1 (programmed death ligand) znajdują się na powierzchni komórek nowotworowych oraz komórkach układu odpornościowego. Poprzez blokowanie oddziaływania aktywowanych limfocytów T z ekspresją receptorów PD-1 po połączeniu z ligandem PD-L1 i PD-L2, co w efekcie powoduje aktywację limfocytów T oraz zapobiega hamowaniu odpowiedzi immunologicznej przeciwko komórkom nowotworowym. ²¹ Niwolumab i pembrolizumab są przykładami leków będących przeciwciałami monoklonalnymi, które otrzymały wczesną akceptację FDA i EMA w immunoterapii nowotworów.

Niwolumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym G4 skierowanym przeciwko receptorowi PD-1 znajdującemu się na powierzchni limfocytów T.

Pembrolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym kontrolującym odpowiedź immunologiczną limfocytów T poprzez zahamowanie wiązania receptorów PD-1 z ligandem PD. ²¹

Obecnie prowadzone są liczne badania kliniczne z użyciem inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego u chorych na TNBC. Wstępne wyniki są bardzo zachęcające. W badaniu I-SPY2, w którym zastosowano pembrolizumab w terapii przedoperacyjnej w skojarzeniu z paklitakselem i antracyklinami, uzyskano 62,4 proc. pCR guza pierwotnego, co odzwierciedla 40-proc. poprawę w tym zakresie w porównaniu do efektu chemioterapii. ²⁵ Podobna poprawa w zakresie skuteczności chemioterapii przedoperacyjnej w połączeniu z pembrolizumabem obserwowana jest w innym badaniu (Keynote-173). ²⁶ Jak wskazują wczesne wyniki badania II fazy, zastosowanie atezolizumabu w połączeniu z nab-paklitakselem w rozsianym potrójnie ujemnym raku piersi skutkuje uzyskaniem ok. 40 proc. odpowiedzi na terapię (NCT02425891). Podobne obiecujące wyniki uzyskano w badaniu, w którym pembrolizumab jest stosowany w skojarzeniu z eribuliną. ²⁷ Badanie Keynote-355, które obecnie jest prowadzone, ma za zadanie wykazać skuteczność pembrolizumabu w skojarzeniu z konwencjonalną chemioterapią u chorych z rozsianą postacią TNBC (NCT02819518). ²³ Trwają badania kliniczne z zastosowaniem niwolumabu w monoterapii oraz w połączeniu z pochodnymi platyn w rozsianej postaci TNBC. ^{28, 29}

Obecnie badana jest skuteczność także innych przeciwciał monoklonalnych z tej grupy, takich jak preparaty durwalumabu i awelumabu, które we wstępnych wynikach przynoszą zadowalające rezultaty. ²⁴

Podsumowanie

1. Rak piersi o fenotypie potrójnie ujemnym to heterogenna, agresywna w swoim naturalnym przebiegu i wciąż jeszcze mało poznana jednostka chorobowa.

2. Zastosowanie konwencyjnej chemioterapii przynosi niezadowalające wyniki, niemniej dotychczas była to jedyna opcja postępowania.

3. Obecnie gwałtowny rozwój technologiczny, a także lepsze poznanie mechanizmów immunologicznych rozwoju i wzrostu guza nowotworowego skutkują wprowadzeniem do badań klinicznych preparatów modulujących interakcję układu immunologicznego i nowotworu. Wstępne wyniki badań klinicznych są obiecujące i budzą nadzieje na znaczną poprawę rokowania w tej grupie chorych.