Kobieta po leczeniu obustronnego raka piersi, z mutacją BRCA1 oraz ostrym zapaleniem trzustki

oznacza raka naciekającego wielkości >20 mm i ≤50 mm oraz przerzuty w 1-3 regionalnych węzłach chłonnych, w tym co najmniej jednym >2 mm) – pacjentkę poddano obustronnej mastektomii z limfadenektomią pachową oraz terapii adiuwantowej. Chora była nosicielką mutacji w genie BRCA1. Badanie genetyczne zostało wykonane z powodu dodatniego wywiadu rodzinnego (liczne zachorowania na nowotwory wśród krewnych I i II stopnia: raki piersi, narządu rodnego, w tym jajnika, wątroby, kości). Pacjentka negowała spożywanie alkoholu.

Na podstawie objawów klinicznych i ponad 3-krotnie podwyższonej aktywności amylazy (394 j./l, norma 0-100 j./l) oraz ponad 5-krotnie podwyższonej aktywności lipazy (379 j./l, norma 0-67 j./l) w surowicy krwi, rozpoznano ostre zapalenie trzustki (OZT) o lekkim przebiegu. Pacjentkę leczono zachowawczo przez kilka dni. W trakcie hospitalizacji odnotowano podwyższone stężenie białka C-reaktywnego (CRP) do 3,7 mg/dl (norma 0-0,8 mg/dl) oraz leukocyturię. Wyniki pozostałych badań laboratoryjnych (w tym oznaczenia parametrów cholestatycznych, pomiaru stężenia wapnia, triglicerydów oraz markerów nowotworowych CEA i Ca 19-9) utrzymywały się w granicach normy.

W tomografii komputerowej jamy brzusznej uwidoczniono:

• niewielką, ok. 13-milimetrową zmianę ogniskową w głowie trzustki, z przewężeniem przewodu Wirsunga w tym rejonie oraz jego obwodowym poszerzeniem do ok. 3,5 mm; wymagała ona różnicowania między nowotworem a zmianą zapalną (autoimmunologiczną)

• doogonowo do trzustki powiększone węzły chłonne krezkowe (maksymalnie do ok. 18 × 11 mm)

• drobne hipodensyjne ogniska w wątrobie (o wymiarach do ok. 5 mm).

W celu dalszej diagnostyki zmiany ogniskowej w trzustce przeprowadzono endosonografię (EUS – endoscopic ultrasound), w której wykazano:

• w trzonie trzustki niewielki obszar o elastyczności takiej jak pozostały miąższ trzustki, bez cech zmiany naciekowej

• przewód Wirsunga o szerokości do ok. 3,4 mm

• brak poszerzenia dróg żółciowych zewnątrzwątrobowych

• w nadbrzuszu węzły chłonne o obniżonej echogeniczności, bez zatok, wielkości do ok. 18 × 11 mm.

Nie pobrano biopsji ze zmiany w trzustce.

Po kilku tygodniach w celu dalszej diagnostyki wykonano badanie pozytonowej tomografii emisyjnej przy użyciu 18-fluorodeoksyglukozy (FDG PET-TK), w którym stwierdzono:

• ognisko wzmożonego metabolizmu w głowie trzustki (wartość wystandaryzowanego wychwytu – SUV max 6,2), wielkości ok. 15 × 10 mm

• aktywne metabolicznie, nieprawidłowe węzły chłonne w klatce piersiowej (SUV max 7,8), wielkości ok. 21 × 13 mm, a także w nadbrzuszu i okołoaortalne (SUV max 13,4), wielkości do 29 × 15 mm

• 9-milimetrową przerzutową zmianę ogniskową w wątrobie (SUV max 3,6).

Z podejrzeniem nieresekcyjnego raka trzustki, przed planowaną paliatywną chemioterapią, pacjentkę skierowano na cienkoigłową biopsję przezskórną pod kontrolą ultrasonografii. Ultrasonograficznie uwidoczniono hipoechogeniczną zmianę ogniskową w głowie trzustki, wielkości ok. 26 × 14 mm, i nieprawidłowe, owalne, hipoechogeniczne liczne węzły chłonne w nadbrzuszu, średnicy do ok. 24 mm. Pod kontrolą USG, igłą 22 G wykonano biopsję zmiany ogniskowej w głowie trzustki oraz jednego z węzłów chłonnych w nadbrzuszu. W badaniu cytologicznym z obydwu miejsc uzyskano komórki nowotworowe odpowiadające przerzutowi raka piersi. Pacjentka została poddana terapii systemowej, ukierunkowanej na leczenie przerzutowego raka piersi.

Dyskusja

Nawiązując do opisanego przypadku, można zadać następujące pytania:

1. Czy guzy nowotworowe, w tym przerzuty do trzustki, mogą być przyczyną ostrego zapalenia trzustki?

2. Jak często i w przypadku jakich nowotworów można się spodziewać przerzutów do trzustki? Czy możliwe jest odróżnienie zmiany metastatycznej od pierwotnego nowotworu trzustki na podstawie cech klinicznych i badań obrazowych?

3. Czy mutacja w genie BRCA1 zwiększa ryzyko raka trzustki i jakie zespoły genetyczne są związane z rakiem trzustki? Czy w takich sytuacjach powinno się wykonywać badania skriningowe w kierunku raka trzustki?

Ad 1. Raki trzustki mogą objawiać się jako ostre zapalenie trzustki w co najmniej kilkunastu procentach przypadków ¹ . Nowotwór trzustki należy podejrzewać szczególnie u chorych po 40 r.ż. z idiopatycznym OZT (czyli bez zidentyfikowanych czynników wywołujących, którymi najczęściej są kamica żółciowa i alkohol, znacznie rzadziej leki, hiperkalcemia, hipertriglicerydemia, czynniki genetyczne lub autoimmunologiczne zapalenie trzustki) ^{2, 3} . W tych sytuacjach poleca się wykonanie tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego jamy brzusznej w celu wykluczenia guza złośliwego trzustki jako czynnika etiologicznego OZT ³ . Również przerzuty innych nowotworów do trzustki mogą klinicznie manifestować się jako OZT. Zdarza się to jednak rzadko; najczęściej opisy dotyczyły drobnokomórkowego raka płuca ⁴ , natomiast OZT wywołane przez guz przerzutowy raka piersi należy do kazuistyki ⁵ . W uogólnionym raku piersi inną przyczyną OZT może być hiperkalcemia wtórna do przerzutów w kościach ⁶ .

Ad 2. Przerzuty do trzustki są rzadkie, uważa się, że ok. 2% złośliwych guzów trzustki mogą stanowić zmiany wtórne z innych nowotworów. Najczęstszym nowotworem będącym źródłem przerzutów do trzustki jest rak nerki (w ok. 40-60%), znacznie rzadsze są: rak jelita grubego, płuca, żołądka, mięsak, czerniak ⁷ . Rak piersi jest przyczyną zaledwie ok. 5% wszystkich opisanych przypadków przerzutów do trzustki. Inne choroby rozrostowe wymieniano w piśmiennictwie sporadycznie. Zmiany metastatyczne w trzustce czasami powodują objawy podobne do nowotworów pierwotnych trzustki (bóle brzucha, pleców, osłabienie, chudnięcie, wymioty, żółtaczka mechaniczna), ale bywają także asymptomatyczne (wtedy chorobę wykrywa się np. w toku kontrolnych badań obrazowych). W badaniach wizualizacyjnych wyróżniono 3 typy zmian wtórnych w trzustce:

• pojedynczy guz (występuje najczęściej, do 75% przypadków)

• uogólnione powiększenie narządu

• liczne drobne zmiany ogniskowe w trzustce (występują najrzadziej, ale są najbardziej charakterystyczne dla zmian przerzutowych) ⁸ .

Również rodzaj wzmocnienia po środkach kontrastujących jest różny, uzależniony od typu wzmocnienia występującego w pierwotnym nowotworze, obecności ognisk degeneracyjnych i martwicy. W związku z tym guzy metastatyczne mogą przypominać zarówno gruczolakoraki, jak i guzy neuroendokrynne trzustki. Wydaje się, że rzadziej niż w gruczolakoraku trzustki obserwuje się obwodowe w stosunku do guza poszerzenie przewodu Wirsunga. Pewne odróżnienie nowotworu pierwotnego od przerzutu do trzustki w badaniach obrazowych nie jest jednak możliwe i rozpoznanie ustala się na podstawie badania mikroskopowego (czasem z barwieniem immunohistochemicznym) bioptatu lub materiału operacyjnego.

Tabela 1. Zespoły genetyczne, związane z nimi mutacje, ryzyko raka trzustki oraz inne nowotwory o podwyższonym ryzyku wystąpienia^11,12

Ad 3. Wykryta u chorej mutacja w genie BRCA1 jest związana z ok. 50-70% ryzykiem raka piersi, 40% raka jajnika, ok. 1% ryzykiem raka trzustki i czerniaka oraz prawdopodobnie podwyższonym ryzykiem raka jelita grubego w ciągu życia. Uważa się, że mutacje w genach BRCA1 i BRCA2 są najczęstszymi zaburzeniami genetycznymi występującymi w rodzinnych rakach trzustki (pod tym pojęciem rozumie się zachorowanie na raka trzustki u co najmniej 2 krewnych I stopnia; w takich przypadkach 5-10% chorych ma mutację BRCA2 i 1% mutację BRCA1) ⁹ . Zespoły genetyczne związane z dziedzicznym rakiem trzustki, rodzaj stwierdzanych w nich mutacji, ryzyko raka trzustki oraz inne występujące w nich nowotwory zostały przedstawione w tabeli 1 ^{9, 10} . Należy pokreślić, że nawet ok. 50% chorych z rakiem trzustki na podłożu genetycznym nie spełnia kryteriów przemawiających za wykonaniem testów genetycznych – w związku z tym najnowsze amerykańskie wytyczne coraz pewniej propagują wykonywanie badań genetycznych u wszystkich chorych z rakiem trzustki ^{11, 12} . Inną korzyścią z wykonywania oznaczeń genetycznych może być optymalizacja leczenia raka trzustki dostosowana do profilu genowego.

Kolejną kwestią jest to, czy i jacy chorzy z grup ryzyka raka trzustki powinni podlegać badaniom przesiewowym w tym kierunku. Odpowiedź na to pytanie nie jest łatwa, ponieważ skuteczność skriningu, wybór osób mu poddanych, rodzaj badania przesiewowego i jego częstość pozostają przedmiotem debaty. Brakuje na ten temat badań o wysokiej jakości dowodów, a wytyczne opierają się głównie na zaleceniach ekspertów. American College of Gastroenterology rekomenduje włączenie do skriningu osób ¹³ :

• z mutacjami w genach STK11, CDKN2A lub dziedzicznym zapaleniem trzustki

• z mutacjami w genach BRCA1/2, ATM, PALB2 lub zespołem Lyncha i zachorowaniem na raka trzustki u krewnego I lub II stopnia

• z rodzin, w których były co najmniej 2 przypadki zachorowania na raka trzustki, w tym u krewnego I stopnia.

Poleca się coroczne wykonywanie EUS i/lub rezonansu magnetycznego od 50 r.ż. albo 10 lat wcześniej niż najwcześniejsze zachorowanie na raka trzustki w rodzinie. Nosiciele mutacji STK11 powinni zacząć się badać od 35 r.ż.

Na podstawie powyższych wytycznych opisana pacjentka nie miała podstaw do wykonywania badań przesiewowych w kierunku raka trzustki (nie odnotowano zachorowania na raka trzustki w rodzinie). Jednak w różnicowaniu guza trzustki, z uwagi na stwierdzaną mutację, rak trzustki był wysoce prawdopodobny.