Uszkodzenie płuc po radioterapii

płuc (RILI – radiation-induced lung injury) zostało po raz pierwszy opisane w 1898 r. Powikłania ze strony płuc dotyczą do 20% pacjentów leczonych energią promienistą na obszar klatki piersiowej z różnych powodów – najczęściej raka płuca, ale także raka piersi oraz nowotworów układowych.

Popromienne uszkodzenie miąższu zdrowej tkanki płucnej jest czynnikiem limitującym dawkę, którą można podać podczas napromieniania klatki piersiowej. Powikłania ze strony płuc zależą od:

• objętości płuc, która została poddana napromienianiu
• całkowitej dawki promieniowania
• średniej dawki, jaką otrzymują płuca (MLD – mean lung dose)
• sposobu frakcjonowania dawki
• równoczesnego stosowania chemioterapii.

Na wystąpienie odczynów popromiennych mają wpływ także czynniki kliniczne (np. wcześniej występujące uszkodzenia tkanki płucnej) oraz stężenie krążących cytokin (np. interleukiny 1, interleukiny 6, transformującego czynnika wzrostu β1).

Wyróżnia się 2 fazy popromiennego uszkodzenia płuc:

• ostrą – popromienne zapalenie płuc (RP – radiation pneumonitis)
• późną – zwłóknienie płuc (LF – lung fibrosis).

Ostre popromienne zapalenie płuc występuje najczęściej w ciągu 4-12 tygodni od zakończenia radioterapii, a zwłóknienie płuc rozwija się zazwyczaj po upływie 4-6 miesięcy.

Patomechanizm

Promieniowanie jonizujące wywołuje miejscowe uwalnianie energii, co powoduje bezpośrednie uszkodzenia struktur ważnych dla komórek oraz rozbicie silnych wiązań chemicznych i wytworzenie wysoce reaktywnych związków wolnych rodników. W obszarze napromienianym dochodzi ponadto do aktywacji czynników prozapalnych. W powstawaniu odczynu popromiennego w tkance płucnej podstawową rolę odgrywają uszkodzenia pneumocytów typu I i II oraz śródbłonka drobnych naczyń krwionośnych. Bezpośrednie działanie cytotoksyczne promieniowania powoduje uszkodzenie pneumocytów typu I, ich apoptozę lub nekrozę, następnie śmierć komórek klonogennych w nabłonku pęcherzyków płucnych, co uniemożliwia uzupełnienie ubytku pneumocytów typu I. W dalszej kolejności następuje pobudzenie pneumocytów typu II i uwalnianie surfaktantu do światła pęcherzyków płucnych, nadmiernie rośnie liczba pneumocytów typu II i produkcja surfaktantu o zaburzonym składzie, przy równoczesnej zmniejszonej jego degradacji. Dochodzi do obrzęku i uszkodzenia błony podstawnej pęcherzyków. Uszkodzeniu ulega śródbłonek drobnych naczyń krwionośnych, co skutkuje ich większą przepuszczalnością. Następuje śródmiąższowy obrzęk i zniesienie bariery pęcherzykowo-naczyniowej. Zarówno w przestrzeni okołopęcherzykowej, jak i wewnątrz pęcherzyków zaczynają się gromadzić limfocyty. Wskutek napływu monocytów różnicujących się w makrofagi dochodzi do uwolnienia prozapalnych cytokin. Jedną z cytokin istotnych dla powstawania odczynu popromiennego ze strony płuc jest transformujący czynnik wzrostu β1 (TGF-β1), który może powodować nadmierne odkładanie kolagenu. Natomiast interferon gamma (IFN-γ) zmniejsza magazynowanie neutrofili oraz syntezę kolagenu. Podobnie przeciwciała anty-CD40 znacząco zmniejszają dopływ komórek zapalnych i odkładanie kolagenu. Uszkodzenie tkanki płucnej może obejmować także obszary płuc poza polem napromieniania. Może dochodzić do śródmiąższowego zapalenia płuc związanego ze wzrostem liczby limfocytów CD4 i eozynocytów w tej części płuca, która nie była objęta napromienianiem, a nawet w płucu przeciwległym.

Patomorfologiczne i kliniczne zmiany w obrębie tkanki płucnej występujące po napromienianiu można podzielić na kilka faz, jednak nie każda musi być klinicznie zauważalna:

1. Faza obrzękowa – rozpoczyna się w ciągu kilku godzin od napromieniania i przeważnie ma przebieg bezobjawowy. Dochodzi do przekrwienia błon śluzowych i nacieku leukocytarnego w podścielisku, zwiększa się przepuszczalność naczyń włosowatych. Następuje obrzęk pęcherzyków płucnych i ich wysiękowe zapalenie. Wzrasta ilość surfaktantu. Dochodzi do nadmiernego wydzielania gęstej wydzieliny, która nie jest ewakuowana i ulega nagromadzeniu w drogach oddechowych w wyniku zaburzeń czynnościowych rzęsek.
2. Faza wysiękowa – jest to właściwe popromienne zapalenie płuc, rozwijające się zazwyczaj od 4 do 12 tygodni po ekspozycji na promieniowanie. Polega na złuszczaniu się komórek nabłonka i śródbłonka, co prowadzi do zwężenia naczyń włosowatych płuc i zakrzepicy naczyń. W wyniku złuszczenia się pneumocytów i gromadzenia się w pęcherzykach płucnych wysięku bogatego w fibrynę powstają błony hialinowe. Wzrasta liczba fibroblastów produkujących nadmiar fibryny. Przegrody pęcherzyków stają się pogrubiałe, a przestrzenie pęcherzykowe mniejsze. Dochodzi do utraty objętości tkanki płucnej.
3. Faza włóknienia – ostatnim etapem uszkodzenia popromiennego płuc jest patologiczne zwłóknienie śródbłonka i zwiększenie grubości przegród międzypęcherzykowych, z obliteracją przestrzeni pęcherzykowych. Sukcesywnie wzrasta liczba fibroblastów w śródbłonku i przestrzeniach międzypęcherzykowych z towarzyszącym wzrostem ilości kolagenu. Anatomiczne zmniejszenie przestrzeni międzypęcherzykowych prowadzi do ograniczenia objętości płuc. Włóknienie, zaburzenia struktury ściany naczyń i mikrozakrzepy powodują utratę prawidłowej funkcji naczyń włosowatych. Procesy te doprowadzają do sytuacji, w której wymiana gazowa w zajętym tym procesem fragmencie płuca nie może odbywać się prawidłowo. Pęcherzyki płucne nie mogą się prawidłowo rozprężać. Może dojść do rozstrzeni oskrzeli, czasami powikłanych przewlekłymi infekcjami.

Popromienne zwłóknienie płuc może wystąpić bez ostrej fazy popromiennego zapalenia płuc. Jest stanem nieodwracalnym i ulega progresji na przestrzeni kolejnych lat. Często jednak, mimo że zwłókniały fragment płuca nie może ulec regeneracji, reszta tego samego płuca i drugie płuco są w stanie zrekompensować ubytek, a wymiana gazowa pozostaje prawidłowa.

Zapobieganie

Nie da się całkowicie uniknąć ryzyka popromiennych zmian w płucach przy radioterapii obszaru klatki piersiowej. Nowoczesne techniki napromieniania umożliwiają podanie żądanej dawki na zmiany nowotworowe przy maksymalnym oszczędzaniu tkanek zdrowych, ale zawsze pozostaje pewien obszar płuc, który otrzyma dawkę mogącą go uszkodzić. W trakcie planowania radioterapii przestrzega się bardzo rygorystycznych zaleceń dozymetrycznych, tak by ograniczyć objętość płuc otrzymującą dawkę istotną z punktu widzenia możliwych powikłań.

W czasie leczenia onkologicznego należy zwrócić szczególną uwagę na utrzymanie dobrostanu pacjenta, kontrolę glikemii, ciśnienia tętniczego, profilaktykę i leczenie infekcji oraz innych towarzyszących chorób płuc.

Prawdopodobnie pewne znaczenie w podatności na uszkodzenia spowodowane napromienianiem mają uwarunkowania genetyczne. Obecność polimorfizmu pojedynczego nukleotydu w genie reduktazy metylenotetrahydrofolianowej (MTHFR; rs1801133) oraz polimorfizmy genu ataksja–teleangiektazja (ATM) wiążą się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia popromiennego zapalenia płuc.

Objawy

Objawy popromiennego zapalenia płuc występują u ok. 10-15% chorych napromienianych na obszar klatki piersiowej. Do charakterystycznych objawów należą:

• nieproduktywny kaszel
• duszność wysiłkowa
• ból w klatce piersiowej
• uczucie zmęczenia
• gorączka (czasami)
• krwioplucie (rzadko).

Popromienne zapalenie płuc

U części chorych wymienione objawy są znacznie nasilone. Rzadkie skrajnie ciężkie postacie popromiennego zapalenia płuc mogą prowadzić do wystąpienia zespołu ciężkiej niewydolności oddechowej (ARDS – acute respiratory distress syndrome), rozwoju nadciśnienia płucnego oraz ostrego serca płucnego, mogą też zakończyć się śmiercią. Ryzyko zgonu w przebiegu popromiennego zapalenia płuc jest niewielkie i wynosi do 2%.

Popromienne zwłóknienie płuc

Popromienne zwłóknienie płuc często przebiega bezobjawowo, u części chorych dochodzi jednak z czasem do przewlekłej niewydolności oddechowej z towarzyszącą dusznością, początkowo wysiłkową, a ostatecznie także spoczynkową, i znacznym zmniejszeniem wydolności fizycznej.

Diagnostyka

Prawidłowe rozpoznanie popromiennego zapalenia płuc bywa trudne ze względu na niecharakterystyczne objawy i możliwość współistnienia infekcji, obecność innych chorób płuc i samego nowotworu. Diagnostyka uszkodzeń popromiennych opiera się na badaniach obrazowych i funkcjonalnych płuc.

Badania laboratoryjne

W badaniach laboratoryjnych zauważalna jest niewielka leukocytoza, może wystąpić nieznaczne podwyższenie wartości parametrów zapalnych (odczyn Biernackiego, dehydrogenaza mleczanowa, białko C-reaktywne), jednak badania te są mało specyficzne.

Badania obrazowe

W przypadku podejrzenia popromiennego zapalenia płuc wskazane jest wykonanie badania tomografii komputerowej. W początkowej fazie widoczny jest obraz „mlecznej szyby” lub konsolidacji pokrywający się z leczonym obszarem, możliwe jest występowanie płynu w opłucnej. Obserwowane zmiany nie respektują granic anatomicznych. W fazie organizowania się zapalenia płuc widoczne są rozsiane wzmocnienia o stosunkowo ostro zakończonych brzegach odpowiadające obszarowi napromienianemu dużą dawką. Przy zastosowaniu nowoczesnych technik radioterapii kształt pola objętego promieniowaniem jest bardziej nieregularny, pozbawiony ostrych granic, a tym samym zmiany widoczne w badaniach obrazowych nie są ostro odgraniczone od prawidłowej tkanki płucnej. W fazie zwłóknienia widoczne są obszary konsolidacji tkanki płucnej, linijne bliznowacenia, rozstrzenie oskrzeli, włóknienie i zmniejszenie objętości tkanki płucnej, czasami obserwuje się przemieszczenie śródpiersia. Do powiększania się obszaru objętego zwłóknieniem popromiennym może dochodzić przez długi czas, nawet do 2 lat od zakończenia leczenia.

Badania czynnościowe

Podstawowym badaniem czynnościowym w diagnostyce układu oddechowego jest spirometria. Służy do oceny właściwości mechanicznych układu oddechowego i pozwala na ocenę zmian restrykcyjnych. W zwłóknieniu płuc, do którego dochodzi po napromienianiu klatki piersiowej, zmniejszeniu ulega całkowita pojemność płuc (TLC – total lung capacity) oraz natężona pierwszosekundowa objętość wydechowa (FEV₁ – forced expiratory volume in one second). Ocenia się pojemność dyfuzyjną płuc dla tlenku węgla (DL_CO – diffusion lung capacity for carbon monoxide). DL_CO jest czynnościowym badaniem układu oddechowego pozwalającym ocenić zdolność gazów do przenikania z powietrza wdychanego do krwi. Z powodu pogrubienia bariery pęcherzykowo-włośniczkowej i zmniejszenia liczby czynnych pęcherzyków płucnych, czyli powierzchni, na której zachodzi dyfuzja, co stwierdza się w popromiennym zwłóknieniu płuc, dochodzi do istotnego zmniejszenia zdolności dyfuzyjnej gazów.

W każdym przypadku wyjściowo należy pamiętać o wykonaniu szczegółowej diagnostyki różnicowej, a zwłaszcza wykluczeniu zapalenia płuc o etiologii infekcyjnej, zatorowości płucnej oraz miejscowej progresji choroby nowotworowej. W późniejszym czasie należy również pamiętać o możliwości wystąpienia nie tylko popromiennego zwłóknienia płuc, lecz także nawrotu choroby lub pojawienia się nowego nowotworu. Nawrót raka płuca w polu napromienianym zazwyczaj występuje do 3 lat od zakończenia leczenia. W celu odróżnienia zwłóknienia popromiennego od wznowy miejscowej lub rozwijającego się nowotworu wtórnego można wykonać badanie pozytonowej tomografii emisyjnej połączonej z tomografią komputerową (PET-TK). Badanie to zyskuje wartość diagnostyczną po ustąpieniu ostrego stanu zapalnego, czyli po kilku lub kilkunastu miesiącach od zakończenia radioterapii. Tkanka płucna objęta popromiennym zwłóknieniem płuc nie będzie aktywna metabolicznie.

Leczenie

Większość chorych, u których występują zmiany popromienne w obszarze płuc, nie ma niepokojących objawów i nie wymaga leczenia. W przypadku skąpoobjawowego przebiegu nie należy włączać leczenia, dopóki objawy są mało dokuczliwe dla pacjenta. U chorych z łagodnymi objawami popromiennego zapalenia płuc stosuje się wziewne glikokortykosteroidy (np. budezonid 800 µg 2 × na dobę przez 14 dni). W przypadku pacjentów z objawowym popromiennym zapaleniem płuc korzystne działanie ma podawanie glikokortykosteroidów w dużych dawkach: początkowa dawka prednizonu wynosi 0,5-0,75 mg/kg mc. i stosuje się ją przez mniej więcej 2 tygodnie, następnie stopniowo zmniejszając dawkę w zależności od stopnia nasilenia objawów, zazwyczaj o ok. 10 mg na tydzień. Czas leczenia powinien wynosić kilka miesięcy. Należy uwzględnić możliwe konsekwencje stosowania steroidoterapii i monitorować glikemię, prowadzić profilaktykę przeciwgrzybiczą oraz przeciwwrzodową. W ciężkich przypadkach popromiennego uszkodzenia płuc należy zastosować tlenoterapię.

W leczeniu wspomagającym znajdują zastosowanie leki przeciwkaszlowe (dekstrometorfan, kodeina). Konieczne jest leczenie chorób towarzyszących, takich jak przewlekła obturacyjna choroba płuc czy niewydolność serca, które mogą nasilać objawy. Syntezę kolagenu hamują inhibitory konwertazy angiotensyny.

Pacjentowi odczuwającemu dolegliwości związane z popromiennym zapaleniem płuc, takie jak suchy kaszel, duszność wysiłkowa, ból w klatce piersiowej czy uczucie zmęczenia, należy zalecić odpoczynek, picie większej ilości płynów, stosowanie nawilżaczy powietrza, nieprzegrzewanie pomieszczeń, leżenie i spanie w pozycji półsiedzącej.

Pacjenci, u których rozwinęło się popromienne zwłóknienie płuc, nie odnoszą korzyści z leczenia glikokortykosteroidami. Brakuje także innych skutecznych metod leczenia. W przypadku nasilonych objawów można rozważyć zastosowanie pentoksyfiliny (w dawce 400 mg 2-3 × na dobę) oraz witaminy E (w dawce 1000 j.m. na dobę). Wskazane jest podawanie gwajafenezyny w celu ułatwienia odkrztuszania zalegającej wydzieliny. Pomoc przynosi również odpowiednia rehabilitacja oddechowa.