Wczesne objawy i diagnostyka przewlekłej białaczki szpikowej

przypada na 50 rok życia, chociaż nowe zachorowania trafiają się także wśród dzieci. Pacjent z nowo rozpoznaną CML trafia zatem do gabinetu lekarza rodzinnego średnio co kilka lat. Z punktu widzenia lekarza pierwszego kontaktu należy stwierdzić, że jest to choroba rzadka, co dodatkowo utrudnia powzięcie podejrzenia tej choroby podczas wizyty w POZ.

W ciągu ostatniego dwudziestolecia dzięki wprowadzeniu do leczenia leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI – tyrosine kinase inhibitor) diametralnie zmieniło się rokowanie pacjentów z CML. Przed erą TKI była to choroba o złym rokowaniu, obrazie klinicznym jak w ostrej białaczce, nieuchronnie, mimo leczenia prowadząca do progresji do fazy kryzy blastycznej i w konsekwencji do zgonu w ciągu kilku lat (średnio 2 lata) od rozpoznania. Obecnie zaś CML w znacznej większości przypadków przekształciła się wskutek leczenia w chorobę sensu stricto przewlekłą o wieloletnim stabilnym klinicznie przebiegu z bardzo małą (rzędu <1% rocznie) tendencją do ewolucji klonalnej do fazy akceleracji czy wspomnianej powyżej kryzy blastycznej. Część zaś pacjentów spełniających określone warunki może nawet przy ścisłej współpracy z prowadzącym hematologiem trwale odstawić leczenie, uzyskując – postulowany przez nieżyjącego już wybitnego światowego eksperta w tej dziedzinie Johna Goldmanna – stan nazwany przez niego „operational cure”. Stanowi to według wielu największy postęp w hematologii ostatnich 20 lat.

Wczesne objawy choroby

Jak niestety w wielu chorobach przewlekłych, w przypadku CML wczesne objawy, które mogłyby lekarza rodzinnego naprowadzić na podejrzenie tej choroby, są bardzo niecharakterystyczne i zazwyczaj mało nasilone. Są to: osłabienie, przewlekłe zmęczenie, nadmierna potliwość, stany podgorączkowe, bóle kości, bóle i kłucia w jamie brzusznej, głównie zlokalizowane w lewym podżebrzu, rzadko też nawracające infekcje. Objawy te zarówno przez pacjenta, jak i lekarza bardzo często mogą być bagatelizowane i przypisywane nadmiernemu tempu życia czy codziennym stresorom. Bardzo często, zwykle u >50% pacjentów, przebieg choroby jest całkowicie bezobjawowy i chory dowiaduje się o nieprawidłowościach mogących nasuwać podejrzenie CML na podstawie wyników morfologii krwi obwodowej wykonanych przy okazji diagnostyki innych chorób lub badań profilaktycznych.

Badanie przedmiotowe

W badaniu przedmiotowym chorego z CML w dużej części przypadków należy zwrócić uwagę na powiększenie śledziony, które może wahać się od nieznacznie wystającego spod łuku żebrowego tylko na wdechu, zazwyczaj twardego brzegu śledziony przez wyraźne jej powiększenie sięgające 10 cm poniżej łuku po przypadki, w których twarda, zwykle też tkliwa śledziona wypełnia prawie całą jamę brzuszną, sięgając do spojenia łonowego. Należy jednak w tym miejscu zaznaczyć, że splenomegalia nie zawsze występuje u chorych z CML lub jest tak niewielka, że nie można jej stwierdzić w badaniu palpacyjnym

Rzadziej można dostrzec bladość powłok jako wyraz niedokrwistości wtórnej do zajęcia szpiku przez naciek białaczkowy, co jednak jest charakterystyczniejsze dla białaczek ostrych. Zazwyczaj nie występują limfadenopatia obwodowa (w przewlekłej białaczce limfatycznej) ani objawy skórnej skazy krwotocznej.

Morfologia krwi obwodowej

Badaniem dodatkowym, zawsze dostępnym w praktyce lekarza rodzinnego w przypadku powzięcia podejrzenia CML na podstawie uprzednio wymienionych danych z podstawowego badania lekarskiego, jest morfologia krwi obwodowej. W znacznej większości przypadków wynik tego badania pozwala w dużym stopniu uprawdopodobnić podejrzenie CML i jest całkowicie wystarczający do skierowania pacjenta do hematologa czy trafnego wystawienia karty diagnostyki i leczenia onkologicznego (DiLO) przez lekarza rodzinnego.

W morfologii zwykle zwraca uwagę wysoka leukocytoza do >20 G/l aż do wartości >500 G/l. Przyjęło się uważać, że leukocytoza reaktywna, np. w przebiegu zakażenia, nie przekracza 20 G/l, a wartości >100 G/l jednoznacznie wskazują na białaczkę. Zdarzają się oczywiście przypadki leukocytozy reaktywnej ok. 100 G/l i białaczkowej rzędu 13 G/l. Średnia wartość leukocytozy w momencie rozpoznania CML w Polsce wynosi 130 G/l.

W rozmazie dominuje układ granulocytarny z przesunięciem w lewo aż do mieloblasta włącznie z wyraźnym nadmiarem promielocytów i dojrzałych granulocytów o jądrze podzielonym. Ponieważ zwykle mamy do czynienia z rozmazem automatycznym, obecność młodych komórek może być sygnalizowana w grupie leukocytów o pośrednich cechach między limfocytami a neutrofilami (MID). Przewaga limfocytów zaś w rozmazie przy wysokiej leukocytozie może wskazywać na przewlekłą białaczkę limfatyczną, chorobę znacznie częstszą niż CML. Poza tym często w rozmazie pojawia się bazofilia do kilkunastu procent.

Leukocytozie może nierzadko towarzyszyć nadpłytkowość od kilkuset G/l, nawet do wartości >2000 G/l. Małopłytkowość występuje bardzo rzadko.

Niedokrwistość jest obecna rzadziej i zwykle nie osiąga tak znacznego stopnia jak w ostrej białaczce.

Specjalistyczne badania hematologiczne

W przypadku gdy pacjent trafi do hematologa, wykonujemy badania potwierdzające rozpoznanie, sprowadzające się do wykrycia chromosomu Philadephia (Ph) powstającego wskutek transformacji wzajemnej chromosomu 9 i 22 pary w badaniu cytogenetycznym oraz stwierdzenia obecności transkryptu fuzyjnego BCR-ABL w jakościowym badaniu biomolekularnym wykonanym metodą PCR.

Określa się ponadto typ transkryptu i ewentualne dodatkowe aberracje cytogenetyczne, co ma wpływ na rokowanie. Nieobecność powyższych zaburzeń przy obrazie klinicznym opisywanym powyżej każe wykluczyć CML i myśleć o – bardzo już rzadkiej – atypowej CML będącej inną jednostką nozologiczną.

Leczenie przewlekłej białaczki szpikowej

Współczesna terapia CML musi być prowadzona przez ośrodek hematologiczny mający doświadczenie w jej leczeniu i co najważniejsze – możliwości wiarygodnego monitorowania ilościowego wartości transkryptu BCR-ABL, co stanowi podstawę postępowania zgodnego z zaleceniami międzynarodowymi (np. rekomendacje European Leukemia Net [ELN ] czy European Society of Medical Oncology [ESMO]) i polskim programem lekowym NFZ. Jednak w przypadku wiarygodnego podejrzenia CML z hiperleukocytozą zagrażającą wystąpieniem leukostazy w oczekiwaniu na przyjęcie pacjenta do ośrodka hematologicznego można rozpocząć ratunkowe leczenie cytoredukcyjne hydroksykarbamidem na oddziale wewnętrznym. Taki pacjent wymaga jednak ponadto profilaktyki zespołu lizy guza w postaci obfitego nawadniania doustnego i podawania allopurynolu.

W leczeniu przyczynowym po potwierdzeniu rozpoznania wyżej opisanymi badaniami specjalistycznymi obecnie używa się leków z grupy TKI. W Polsce w leczeniu pierwszej linii mamy możliwość zastosowania jedynie imatynibu, który jednak w dalszym ciągu, mimo upływu czasu, charakteryzuje się wysoką skutecznością i dobrą tolerancją. W razie niepowodzenia leczenia definiowanego według kryteriów programu NFZ mamy możliwość zastosowania trzech kolejnych leków z tej grupy, tj. nilotynibu, dasatynibu i bosutynibu oraz w szczególnej sytuacji klinicznej – ponatynibu.

Czas trwania leczenia i jego wyniki

Przy obecnie stosowanym leczeniu CML preparatami z grupy TKI znaczna większość pacjentów może osiągnąć całkowite przeżycie zbliżone do przeżycia tzw. zdrowej populacji przy dobrym lub też bardzo dobrym poziomie jakości życia. W trakcie tego leczenia może jednak dochodzić do utraty jego skuteczności, mierzonej głównie warością transkryptu BCR-ABL, co każe nam dokonywać zmiany leczenia na inny lek z grupy TKI według ściśle określonych zasad i procedur opisanych w zaleceniach ELN i programu NFZ. Według obecnych zaleceń możliwa jest również próba zaprzestania leczenia i osiągnięcia tym samym wspomnianej powyżej „operational cure”, czyli stanu choroby, która może być niewykrywalna lub też wykrywalna na określonym minimalnym poziomie, ale poddająca się długotrwałej kontroli układu immunologicznego pacjenta bez użycia celowanej farmakoterapii (TFR – treatment-free remission). Oznacza to brak jakichkolwiek objawów choroby u pacjenta bez leczenia przez wiele lat (obecne obserwacje takich pacjentów sięgają już 8-10 lat). Proszę sobie odpowiedzieć na pytanie: czy oznacza to dla pacjenta wyleczenie? Odsetek utrzymywania się TFR po odstawieniu TKI wynosi ok. 50%. Pozostali pacjenci według obecnego stanu wiedzy powinni być leczeni TKI do końca życia lub do progresji choroby.

Opisy przypadków klinicznych pacjentów z CML

Pacjenci z niedawno rozpoznaną chorobą

Przypadek 1

Pacjentka w wieku 59 lat zgłosiła się na SOR z powodu krwawienia z żylaków odbytu trwającego od kilku godzin. Przedtem od kilku tygodni odczuwała pobolewania w lewym podbrzuszu i osłabienie. Ostatnia wykonana morfologia 3 miesiące przed przyjęciem na SOR była bez istotnych odchyleń. W badaniu przedmiotowym stwierdzono powiększenie obwodu brzucha i masywną splenomegalię sięgającą spojenia łonowego, per rectum – krwawiący drobny zewnętrzny żylak odbytu. W morfologii krwi obwodowej: Hb 11,0 g/dl, RBC 3,56 T/l, WBC 465 G/l, PLT 200 G/l. Pacjentkę po zaopatrzeniu krwawienia skierowano w trybie pilnym do naszego ośrodka.

W wykonanych badaniach stwierdzono obecność chromosomu Ph w 100% metafaz i transkryptu BCR-ABL o typie b2a2. Jednak przed uzyskaniem tych wyników pacjentka została poddana 2-tygodniowej terapii cytoredukcyjnej za pomocą hydroksykarbamidu, dzięki której uzyskno redukcję leukocytozy do 50 G/l. Chora otrzymała następnie imatynib w dawce 400 mg/24 h. Po miesiącu leczenia nastąpiły normalizacja leukocytozy i zmniejszenie splenomegalii do 4 cm pod łukiem żebrowym. Ostatnia wizyta odbyła się we wrześniu 2019 r.

Przypadek 2

Pacjent w wieku 43 lat został skierowany do naszego ośrodka z powodu nadpłytkowości w celu dalszej diagnostyki. W badaniu przedmiotowym stwierdzono splenomegalię do 8 cm spod łuku żebrowego. W morfologii: Hb 8,9 g/dl, RBC 2,9 T/l, WBC 2,3 G/l, PLT 1800 G/l. W badaniach specjalistycznych stwierdzono zaskakującą nieobecność mutacji JAK2 oraz obecność chromosomu Ph w 100% metafaz i BCR-ABL w badaniu jakościowym PCR. Wdrożono leczenie imatynibem i po miesiącu nastąpiła normalizacja wartości PLT, a także splenomegalii, ale utrzymywały się leukopenia i nieznaczna niedokrwistość. Ostatnia wizyta pacjenta odbyła się we wrześniu 2019 r.

Pacjent z rozpoznaniem ustalonym w 2011 r.

Przypadek 3

W chwili rozpoznania pacjent miał 56 lat, jego wywiad był obciążony występującym od wielu lat zesztywniającym zapaleniem stawów kręgosłupa (ZZSK). Został skierowany do naszego ośrodka z powodu przypadkowo stwierdzonej podczas wizyty u reumatologa leukocytozy granulocytarnej wynoszącej maksymalnie 50 G/l z odmłodzeniem do promielocyta, bez komórek blastycznych na obwodzie, bez odchyleń w pozostałych parametrach krwi obwodowej i splenomegalii w badaniu przedmiotowym. Mężczyzna nie skarżył się na inne dolegliwości oprócz wiązanych z ZZSK bólów odcinka szyjnego kręgosłupa.

Po potwierdzeniu rozpoznania fazy przewlekłej CML (chromosom Ph i transkrypt BCR-ABL) chory otrzymał imatynib w dawce 400 mg/24 h. Po miesiącu uzyskał całkowitą remisję hematologiczną. Po roku nastąpiła istotniejsza odpowiedź molekularna (BCR-ABL <0,1% w skali międzynarodowej IS) przy doskonałej tolerancji leczenia. Przez ostatnie 2 lata utrzymywała się głęboka odpowiedź molekularna (IS <0,003%). Pacjent spełniał wobec tego wymogi dotyczące zaprzestania przyjmowania TKI i w kwietniu 2019 r. odstawiono lek. Systematyczne kontrole BCR-ABL wskazują na utrzymywanie się głębokiej remisji molekularnej, w tym ostatnia wartość BCR-ABL 0%. Mężczyzna ma zatem pełne szanse na długotrwałą TFR.