Perforacja jelita cienkiego w trakcie immunoterapii – czy zawsze świadczy o powikłaniu immunologicznym?

na wykorzystaniu przeciwciał aktywizujących układ odpornościowy pacjenta do walki z nowotworem. Obecnie w Polsce dostępne są trzy leki z tej grupy: atezolizumab, pembrolizumab i niwolumab. Ich użycie jest możliwe w ramach programów lekowych NFZ.

Wybór metody leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca jest uzależniony od wielu czynników: typu histologicznego nowotworu, stadium zaawansowania, a także stanu ogólnego samego pacjenta. Najlepszą metodą leczenia wciąż pozostaje leczenie operacyjne. Niestety większość chorych zgłasza się do lekarza już w stadium przerzutowym, nieoperacyjnym. Immunoterapia pozwala uzyskać u tych pacjentów lepsze wyniki leczenia niż stosowana wcześniej chemioterapia lub radioterapia paliatywna.

Leczenie immunologiczne oprócz możliwości uzyskania lepszych wyników charakteryzuje się również lepszym profilem bezpieczeństwa. Chociaż immunoterapia związana jest z mniejszą częstością działań niepożądanych i lepszą tolerancją przez pacjenta, należy pamiętać, że nie jest ich pozbawiona całkowicie. W trakcie leczenia istotna jest uważna kontrola stanu klinicznego chorego. Przed włączeniem immunoterapii niezbędne jest poinformowanie pacjenta o możliwych powikłaniach i konieczności zgłaszania niepokojących objawów lekarzowi prowadzącemu. Prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych zależy od rodzaju leku, dawki, czasu trwania leczenia i indywidualnych cech chorego. Znajomość niepożądanych działań leczenia immunologicznego jest niezbędna – umożliwia wczesne wykrywanie i wdrożenie właściwego leczenia powikłań.

Powikłania leczenia immunologicznego związane z przewodem pokarmowym pojawiają się zwykle między 5 a 10 tygodniem terapii. Najczęstszym działaniem niepożądanym jest zapalenie jelita grubego, którego objawami mogą być: biegunka, ból brzucha, obecność krwi w kale, spadek masy ciała, nudności, wymioty i gorączka. Do rozwoju autoimmunologicznego zapalenia jelit dochodzi u 8-22% chorych poddanych immunoterapii ¹ . Zapalenie autoimmunologiczne może doprowadzić do potencjalnie ciężkiego uszkodzenia jelit i perforacji (1-1,5% pacjentów) ^{1, 2} , a także zgonu ³ .

Opis przypadku

Siedemdziesięcioletni mężczyzna z >50 paczkolatami w wywiadzie obecnie nadal palący, z rozpoznanym rakiem płaskonabłonkowym płuca lewego z przerzutami do węzłów chłonnych śródpiersia, jamy brzusznej, miednicy oraz VII lewego żebra (ryc. 1 i 2), został skierowany do leczenia w II Klinice Chorób Płuc i Gruźlicy Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego w Białymstoku.

Rycina 1. TK klatki piersiowej: guz płuca lewego

Rycina 2. TK jamy brzusznej: obwodowo w wątrobie obszar hipodensyjny wielkości ok. 20 mm, wzmacniający się po środku kontrastowym – ognisko przerzutowe

Pacjent początkowo był poddawany chemioterapii wg schematu gemcytabina + cisplatyna. Z powodu dolegliwości bólowych utrzymujących się w okolicy VII lewego żebra zastosowano teleradioterapię paliatywną w dawce 8 Gy/p.ref. w 1 frakcji na dany obszar. Tolerancja leczenia była dobra, ból się zmniejszył. Mimo leczenia po dwóch cyklach chemioterapii w kontrolnym badaniu TK stwierdzono progresję choroby: wzrost guza w płucu lewym, nowe ogniska przerzutów w wątrobie i w skórze w okolicy czołowej oraz liczne w obrębie brzucha (ryc. 3 i 4).

Rycina 3. TK klatki piersiowej: nowe zagęszczenia o charakterze nacieku nowotworowego z towarzyszącym obszarem niedodmy szerzące się od lewej wnęki do płata dolnego lewego (znaczna progresja w stosunku do poprzedniego badania)

Rycina 4. TK jamy brzusznej: widoczny poprzedni przerzut (większy niż wcześniej) i liczne nowe ogniska hipodensyjne w wątrobie – przerzuty

W wykonanej TK OUN nie stwierdzono ognisk o charakterze przerzutowym w strukturach mózgu, jednak w obrębie tkanki podskórnej w okolicy czołowej lewej uwidoczniono guzy wielkości 10 × 15 mm i 5 mm, wzmacniające się po podaniu środka kontrastowego, oraz guz w prawej okolicy czołowej wielkości 7 × 10 mm (ryc. 5).

Rycina 5. TK OUN: widoczne guzy w tkance podskórnej

Z powodu progresji zadecydowano o zakończeniu chemioterapii. Chorego zakwalifikowano do immunoterapii niwolumabem. Początkowa tolerancja leczenia była dobra, jednak po drugim cyklu chory zgłosił się do kliniki ze skargami na zmniejszenie apetytu, ogólne osłabienie i ból brzucha. W badaniu fizykalnym stwierdzono: brzuch miękki, bolesny w okolicy lewego podbrzusza i śródbrzusza, objawy otrzewnowe ujemne. Chory nie uskarżał się na biegunki, zaparcia ani obecność domieszek patologicznych w stolcu.

Na zdjęciu przeglądowym jamy brzusznej uwidoczniono rozdęcie oraz zalegającą treść w jelicie grubym do wysokości zagięcia śledzionowego, a także zstępnicę i esicę z drobnymi obszarami powietrznymi, najprawdopodobniej spastyczną (ryc. 6).

Rycina 6. Zdjęcie przeglądowe jamy brzusznej pacjenta

Chory otrzymał leki przeciwbólowe, rozkurczowe i inhibitor pompy protonowej. Uzyskano zmniejszenie nasilenia zgłaszanych dolegliwości, jednak po dwóch dniach nastąpiło ich nasilenie. Zadecydowano o wykonaniu angio-TK jamy brzusznej (ryc. 7). W okolicy śródbrzusza po stronie lewej uwidoczniono zmieniony odcinek jelita cienkiego o pogrubiałych ścianach do 8-9 mm. W otoczeniu jelita widoczne były zagęszczenia płynowe z zauważalnymi pęcherzykami gazu w ich obrębie – cechy wskazujące na perforację przewodu pokarmowego, ograniczone do tego obszaru. Wolnego gazu w jamie otrzewnowej nie uwidoczniono. Ponadto poniżej obszaru perforacji dostrzegalne były liczne bezpostaciowe zagęszczenia tkanki tłuszczowej otrzewnowej o charakterze odczynowym zapalnym lub obrzękowym oraz ogniska przerzutowe w wątrobie i śledzionie.

Rycina 7. Angio-TK jamy brzusznej

Chorego w stanie ogólnym średnio ciężkim przewieziono do Kliniki Chirurgii Ogólnej w celu leczenia operacyjnego.

W Klinice Chirurgii Ogólnej u pacjenta wykonano odcinkową resekcję jelita cienkiego z zespoleniem bok do boku. Makroskopowo uwidoczniono guz jelita cienkiego. W badaniu histopatologicznym usuniętego odcinka jelita cienkiego zidentyfikowano naciek raka płaskonabłonkowego i cechy zatorów naczyniowych z komórek raka płaskonabłonkowego.

Zdecydowano o zakończeniu immunoterapii u chorego.

Omówienie

Powikłania gastrologiczne w postaci biegunki i zapalenia jelit należą do najczęstszych działań niepożądanych podczas stosowania immunoterapii. W badaniach endoskopowym i histopatologicznym stwierdza się duże podobieństwo między immunopochodnym zapaleniem jelit a zapaleniem w przebiegu niespecyficznych chorób zapalnych jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego). Częściej niż zapalenie jelita cienkiego występuje zapalenie jelita grubego. Do objawów choroby należą:

• biegunka
• ból brzucha
• obecność krwi w kale
• spadek masy ciała
• gorączka
• nudności i/lub wymioty.

Rak płuca często diagnozowany jest w stadium zaawansowanym, z obecnością przerzutów. Przerzuty raka płuca do układu pokarmowego są stosunkowo rzadkie i mogą dotyczyć 2-14% pacjentów ^{4, 5} . Dolegliwości związane z przerzutami mogą być niespecyficzne, co utrudnia ich potwierdzenie. Najczęstsze objawy to krwawienie i dolegliwości związane z niedrożnością i/lub perforacją ⁶ .

Wystąpienie dolegliwości ze strony układu pokarmowego, a zwłaszcza objawów ostrego brzucha, u chorego leczonego onkologicznie wymaga pilnej diagnostyki. W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić powikłania immunoterapii i wynikające z choroby podstawowej. Kluczową rolę odgrywają badania obrazowe – angio-TK i endoskopowe, pozwalające na potwierdzenie rozpoznania i podjęcie leczenia.

Opisywany przez nas chory nie podawał typowych objawów perforacji przewodu pokarmowego. Dolegliwości, mimo że dokuczliwe, nie były silnie wyrażone, w obrazie klinicznym dominował ból, jednak bez obrony mięśniowej. Przeglądowe badanie RTG jamy brzusznej nie pozwoliło na ustalenie rozpoznania, dopiero w obrazie angio-TK uwidoczniono cechy niewielkiej niedrożności. Bezpośrednią przyczyną perforacji przewodu pokarmowego okazał się, mimo pierwotnie wysuniętego podejrzenia powikłania immunoterapii, nowotworowy naciek jelita cienkiego, co potwierdzono w trakcie zabiegu operacyjnego i ostatecznie na podstawie badania histopatologicznego.

Podsumowanie

Opis przypadku przedstawia przebieg perforacji jelita cienkiego u chorego z niedrobnokomórkowym rakiem płuca poddawanego immunoterapii. Wystąpienie objawów ze strony przewodu pokarmowego u takiego pacjenta powinno wzbudzić szczególną czujność lekarza prowadzącego. Brak objawów ostrego brzucha i obrony mięśniowej nie pozwala na wykluczenie perforacji. W diagnostyce różnicowej ważną rolę odgrywa tomografia komputerowa. Szybka diagnostyka umożliwia wczesne wdrożenie leczenia i minimalizację ryzyka zgonu w przebiegu zapalenia otrzewnej.