Leczenie depresji – jak utrzymać poprawę?

łącznie pacjentów z pierwszym i kolejnym epizodem depresji. Przykładowo w niedawno przeprowadzonym badaniu prospektywnym w ciągu pięciu lat od pierwszego epizodu depresji wynosił on 8,6 proc., a w przeglądzie obejmującym 12 badań w zróżnicowanych pod względem liczby przebytych epizodów depresyjnych populacjach chorych – 0,37-3,95 proc. na rok obserwacji. ¹

Częstym pytaniem ze strony pacjentów rozpoczynających leczenie z powodu zespołu depresyjnego jest to, jak długo będzie trwało, w szczególności farmakologiczne. W artykule autorka postara się przybliżyć zagadnienie leczenia osób z depresją po osiągnięciu remisji. Większość informacji odnosi się do pacjentów z pierwszym epizodem depresji lub depresją w przebiegu choroby afektywnej jednobiegunowej (ChAJ). W miejscach, w których jest mowa o depresji w przebiegu ChAD, zostało to wyraźnie podkreślone. Zostaną przedstawione podstawowe metody terapeutyczne stosowane w tej sytuacji klinicznej. Zostaną uwzględnione bieżące zalecenia w zakresie stosowania leczenia utrwalającego poprawę (continuation treatment) – zapobiegającego nawrotowi tego samego epizodu depresji (relapse) i zapobiegającego wystąpieniu kolejnego epizodu depresji (recurrence) (maintenance treatment) z naciskiem na czynniki ryzyka występujące u danego pacjenta.

Metody terapeutyczne

Leczenie farmakologiczne

Najczęściej stosowaną metodą w leczeniu utrwalającym poprawę i profilaktycznym jest leczenie farmakologiczne. Nie ma danych wskazujących, że leki po ich odstawieniu zmniejszają ryzyko nawrotu/wystąpienia nowego epizodu. Wręcz przeciwnie – objawy często wracają po odstawieniu leków. W wielu metaanalizach stwierdzono przewagę stosowania leku przeciwdepresyjnego nad placebo w zakresie zapobiegania nawrotowi/wystąpieniu nowego epizodu. ^{2, 3, 4, 5}

Międzynarodowe towarzystwa naukowe zwykle zalecają utrzymanie leczenia, które doprowadziło do remisji, jednak nie ma zgodności co do tego jak długo. W wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego stwierdzono, że pacjenci z pierwszym epizodem depresji, którzy uzyskali remisję, powinni otrzymywać lek w pełnej terapeutycznej dawce przez co najmniej 16-20 tygodni po jej wystąpieniu. ⁶

Zalecenia National Institute for Health and Clinical Excellence mówią, że u osób z nawrotami depresji, które dobrze reagują na leczenie farmakologiczne, powinno się stosować lek przeciwdepresyjny, by uniknąć nawrotu. Istnieją dane o korzystnym działaniu takiego postępowania przez rok, dwa lata. ⁷ Taki był najdłuższy okres leczenia profilaktycznego w dotychczasowych badaniach.

Istnieje tylko jedno badanie randomizowane, w którym analizowano prospektywnie wyniki leczenia podtrzymującego nowymi lekami przeciwdepresyjnymi. Było to badanie PREVENT. ⁸ Wzięli w nim udział pacjenci z depresją nawracającą (w wywiadzie trzy lub więcej epizodów, dwa spośród nich miały miejsce w ciągu pięciu lat poprzedzających leczenie), którzy osiągnęli remisję po sześciomiesięcznym stosowaniu wenlafaksyny. Chorzy zostali następnie przydzieleni do grupy nadal przyjmującej wenlafaksynę i do grupy otrzymującej placebo przez 12 miesięcy. Osoby, u których utrzymywała się remisja, ponownie zostały losowo przydzielone do takich grup na 12 miesięcy. Wskaźnik nawrotów był istotnie niższy u pacjentów przyjmujących wenlafaksynę po upływie obu okresów obserwacji.

W wytycznych Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) stwierdzono, że trudno przedstawić zalecenia dotyczące długoterminowego stosowania leków przeciwdepresyjnych. ⁹ Większe znaczenie kliniczne będzie miało podejście zindywidualizowane niż ogólne zalecenia. U pacjentów z czynnikami ryzyka powinno się kontynuować leczenie przez minimum dwa lata, a u niektórych przez całe życie. Do czynników ryzyka zalicza się:

• wczesne zachorowanie,
• starszy wiek,
• nawracające epizody (trzy lub więcej),
• przewlekłe epizody,
• epizody trudne do leczenia,
• istotną współchorobowość psychiatryczną – zaburzenia obsesyjno-kompulsyjne, zaburzenia osobowości typu borderline,
• niekorzystną sytuację życiową,
• przewlekłe obciążenia somatyczne,
• objawy rezydualne – brak pełnej remisji w przebiegu aktualnego epizodu,
• w wywiadzie nawroty po odstawieniu leków.

W zaleceniach World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) stwierdzono, że faza leczenia utrwalającego powinna trwać co najmniej sześć miesięcy po osiągnięciu remisji. ¹⁰ Terapię należy przedłużyć do dziewięciu miesięcy u pacjentów z wywiadem długich uprzednich epizodów i powinna być kontynuowana dłużej w przypadku utrzymywania się objawów rezydualnych oraz w przypadku depresji psychotycznej. Należy stosować tę samą dawkę leku, dzięki której uzyskano reakcję/remisję na leczenie lub remisję. ¹¹

W przypadku pierwszego epizodu po sześciu-dziewięciu miesiącach można stopniowo redukować dawkę. W razie nawrotu objawów w tym okresie konieczny jest powrót do poprzedniego leczenia – przynajmniej na sześć miesięcy przed ponowną próbą odstawienia.

Warto wspomnieć, że w przypadku korzystnego działania potencjalizującego litu leczenie skojarzone w fazie podtrzymywania poprawy jest korzystniejsze niż stosowanie jedynie leku przeciwdepresyjnego. ¹²

Leczenie profilaktyczne dłuższe niż sześć-dziewięć miesięcy jest wskazane, gdy występuje duże ryzyko nawrotu:

• trzy lub więcej nawrotów w wywiadzie,
• duży wskaźnik nawrotów w przeszłości, np. dwa epizody w ciągu pięciu lat,
• utrzymywanie się objawów rezydualnych,
• uprzednie długie epizody,
• ciężkie epizody,
• wczesny początek w ciągu życia,
• współwystępująca dystymia,
• nawrót po przerwaniu podawania leków,
• poprzedni epizod w ciągu ubiegłego roku,
• współwystępujące nadużywanie substancji psychoaktywnych,
• zaburzenia lękowe,
• dodatni wywiad rodzinny w kierunku ChAJ u krewnych pierwszego stopnia.

Ważnym problemem są nawroty u pacjentów otrzymujących leczenie profilaktyczne. Najlepszym postępowaniem w takim wypadku wydaje się łączenie leków przeciwdepresyjnych, dołączanie litu. Generalnie autorzy tych wytycznych zalecają tym dłuższe leczenie, im gorsze jest rokowanie u pacjenta. Trzy lata wydają się wystarczające, jeśli poprzedni epizod wystąpił w ciągu ubiegłych pięciu lat lub remisja była trudna do osiągnięcia. Przewiduje się 5-10 lat terapii lub utrzymanie jej bezterminowo u pacjentów z jeszcze większym ryzykiem – szczególnie gdy po dwóch-trzech próbach odstawienia leczenia występował w ciągu roku epizod depresji.

Ważnym zagadnieniem są cechy osobowości predysponujące do nawrotów depresji. W większości badań poświęconych tej tematyce neurotyzm uważany jest za czynnik ryzyka występowania depresji i jej nawrotów. ¹³

Psychoterapia

Najwięcej danych dotyczących stosowania psychoterapii w leczeniu depresji i leczeniu podtrzymującym zgromadzono na temat terapii poznawczo-behawioralnej (cognitive behavioral therapy – CBT) i terapii poznawczej opartej na uważności (mindfulness based cognitive therapy – MBCT). ¹⁴

Stwierdzono, że psychoterapia stosowana w trakcie fazy chorobowej przynosi efekty profilaktyczne przez pewien okres po jej ukończeniu przez pacjenta. W tym kontekście najwięcej badań dotyczy CBT. Takie działanie CBT potwierdzono w metaanalizach. Vittengl i wsp. w metaanalizie obejmującej 28 badań i 1880 pacjentów wykazali, że wskaźniki nawrotów są wyższe u osób, które zaprzestały przyjmowania leków po ustąpieniu objawów depresji, niż u tych, które ukończyły psychoterapię. ¹⁵ Korzystniejsze w zakresie wystąpienia nawrotów było też łączne stosowanie leków i psychoterapii niż jedynie leków.

W kolejnej metaanalizie potwierdzono długotrwałe działanie psychoterapii. ¹⁶ Osoby, które zareagowały na CBT w trakcie epizodu chorobowego, miały mniejszy wskaźnik nawrotów niż te, które były leczone lekami i nadal otrzymywały je podtrzymująco. Wykazano także korzystne działanie psychoterapii poznawczej stosowanej w fazie podtrzymującej. U osób, które zareagowały na nią w trakcie epizodu chorobowego i u których kontynuowano ją po jego zakończeniu przez osiem miesięcy, wskaźnik nawrotów był istotnie mniejszy niż u osób w grupie kontrolnej, która była jedynie poddawana ocenie. ¹⁷

Warto też wspomnieć o zastosowaniu terapii poznawczej opartej na uważności. Tę formę psychoterapii stworzono z myślą o zapobieganiu nawrotom depresji i leczeniu osób z przewlekle utrzymującymi się objawami depresji. ¹⁸

W metaanalizie Piet i Hougaard analizowali porównania MBCT, leczenia jak zazwyczaj i placebo. ¹⁹ Wykazano przewagę stosowania MBCT łącznie z leczeniem jak zazwyczaj. Badano także to, czy MBCT może być alternatywą dla podtrzymującego stosowania leków przeciwdepresyjnych. ²⁰ W trakcie obserwacji trwającej 15 miesięcy ryzyko nawrotu w grupie, w której stopniowo odstawiono leki i wprowadzono MBCT, wynosiło 47 proc., a w grupie otrzymującej leczenie podtrzymujące lekami – 60 proc. Wykazano także, że leczenie aktywne: MBCT lub leki miały wyższą skuteczność niż placebo w zapobieganiu nawrotom u osób, u których nie wystąpiła pełna remisja. ²¹

W leczeniu chorych z depresją z zaburzeniami osobowości ważne miejsce zajmuje psychoterapia psychodynamiczna. ²²

Trwają dalsze badania nad porównywaniem leczenia podtrzymującego lekami i stosowaniem różnych kierunków psychoterapii, a także poszukiwane są czynniki predykcyjne działania profilaktycznego psychoterapii. ²³

Zabiegi elektrowstrząsowe

Odrębnym zagadnieniem jest leczenie podtrzymujące po zakończeniu zabiegów elektrowstrząsowych (EW). Najczęściej w tym celu stosowane jest leczenie farmakologiczne. Stosowanie leków przeciwdepresyjnych zmniejsza wskaźnik nawrotów o połowę (ryzyko względne nawrotu przy stosowaniu leków przeciwdepresyjnych wynosi 0,56). ²⁴

Niewiele wiadomo na temat leków, które najlepiej chronią przed nawrotem po zakończeniu serii zabiegów EW. W jednym z nielicznych badań na ten temat stwierdzono przewagę leczenia podtrzymującego nortryptyliną i litem nad leczeniem tylko nortryptyliną i placebo. ²⁴ Łączne stosowanie wenlafaksyny i litu było równie skuteczne jak nortryptyliny i litu. ²⁵ Autorzy zaleceń CANMAT sugerują, że po zakończeniu EW należy zastosować lek przeciwdepresyjny, którego wcześniej nie stosowano, lub połączenia wymienione wcześniej. ²⁶ Podtrzymujące/profilaktyczne stosowanie EW (continuation/maintenance – c/m) jest także bezpieczną i skuteczną metodą zmniejszającą ryzyko nawrotu. ²⁷ Takie zastosowanie zabiegów EW wiązało się z podobnymi wskaźnikami nawrotu jak stosowanie leczenia farmakologicznego w okresie sześciu miesięcy (odpowiednio 37,2 v. 37,7 proc.). ²³

To samo wykazano w prospektywnym badaniu na temat kontynuowania zabiegów EW i podtrzymującego leczenia nortryptyliną i litem. ²⁸

Nie ma badań nad optymalną częstością terapii c/m EW. Powinna być ona dostosowana do indywidualnych potrzeb pacjenta. Najczęściej stosowany schemat w badaniach nad c/m EW obejmuje jeden zabieg na tydzień przez cztery tygodnie, jeden na dwa tygodnie przez osiem tygodni, a następnie jeden na miesiąc. Jeśli wystąpią objawy nawrotu, zabiegi wykonuje się częściej.

Wykazano także korzystny wpływ zabiegów elektrowstrząsowych na przebieg ChAJ i ChAD (zmniejszenie liczby nawrotów, hospitalizacji).

Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna serią bodźców

Pojawiły się pierwsze badania dotyczące zastosowania zabiegów przezczaszkowej stymulacji magnetycznej serią bodźców (repetitive transcranial magnetic stimulation – rTMS) w leczeniu podtrzymującym. Przeprowadzono na ten temat trzy badania randomizowane. W pierwszym z nich po sześciu tygodniach skutecznej terapii rTMS 59 pacjentów cierpiących na lekooporną depresję przydzielono do dwóch grup. ²⁹ 37 chorych należących do pierwszej otrzymało 15 podtrzymujących zabiegów rTMS, których częstość była stopniowo zmniejszana w ciągu 20 tygodni. Pacjenci w drugiej grupie nie otrzymywali rTMS. Wszyscy przyjmowali leki. Wskaźnik nawrotów wynosił 38 proc. w grupie pacjentów otrzymujących leczenie podtrzymujące rTMS i 82 proc. w grupie chorych nieotrzymujących takiego leczenia. W kolejnym badaniu z 17 pacjentów, którzy zareagowali na leczenie rTMS, 10 przydzielono do grupy leczonej czynnie, 7 poddano stymulacji pozorowanej. ³⁰ Stopniowo zmniejszano częstość sesji. Analiza trwała sześć miesięcy. Poprawa stanu psychicznego była istotnie większa w grupie otrzymującej stymulację aktywną.

W następnym badaniu poświęconym tej tematyce 66 chorych, którzy zareagowali na leczenie rTMS, przydzielono losowo do grup: otrzymującej podtrzymujące zabiegi rTMS i wenlafaksynę, jedynie rTMS i jedynie wenlafaksynę. W trakcie obserwacji trwającej 12 miesięcy nie stwierdzono różnic pomiędzy grupami w odsetkach utrzymywania się remisji i braku nawrotów. ³¹ Opublikowano także serie przypadków pacjentów z depresją w przebiegu ChAJ i ChAD, u których po zakończeniu skutecznej serii zabiegów EW (w ostrej fazie choroby i podtrzymujących) zdecydowano się na próbę prowadzenia terapii podtrzymującej rTMS. ³² Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna serią bodźców wydaje się w tej sytuacji metodą szczególnie przydatną ze względu na brak niekorzystnego wpływu na czynności poznawcze. W badaniu tym u pięciu spośród sześciu chorych poddanych terapii utrzymano poprawę przez 6-13 miesięcy.

Choroba afektywna dwubiegunowa

Z punktu widzenia profilaktyki nawrotów depresji trzeba wspomnieć o diagnostyce w kierunku ChAD. Konieczność zmiany rozpoznania obserwowano u 10-20 proc. pacjentów z pierwotnie rozpoznaną ChAJ. ^{30, 31, 32} Wskaźnik zmiany rozpoznania u pacjentów z ChAJ wynosi 1,5-2 proc. na rok. ^{33, 34} Do czynników predykcyjnych zmiany rozpoznania należą:

• wczesny początek,
• duża liczba epizodów w młodym wieku,
• cięższe epizody,
• tendencja do nadużywania substancji psychoaktywnych,
• rodzinne występowanie ChAD. ³⁰

Opis leczenia profilaktycznego u pacjentów z ChAD przekracza ramy obecnego opracowania. Warto tu wspomnieć o kontrowersjach dotyczących długotrwałego stosowania leków przeciwdepresyjnych w ChAD. Mimo zaleceń unikania ich stosowania w praktyce klinicznej często spotyka się ich nawet długotrwałe podawanie. W najnowszej metaanalizie, w której minimalny czas stosowania leków przeciwdepresyjnych wynosił cztery miesiące, wykazano, że leki przeciwdepresyjne w porównaniu z normotymicznymi wiążą się z większym ryzykiem wystąpienia hipomanii/manii. Nie odnotowano między tymi grupami leków różnic w zapobieganiu depresji. Obserwowano niewielką przewagę połączenia leków przeciwdepresyjnych z normotymicznymi nad samymi normotymicznymi w zapobieganiu nawrotom depresji. Większe korzyści i mniejsze ryzyko stosowania leków przeciwdepresyjnych obserwuje się u pacjentów z ChAD typu 2.

Podsumowanie

• Nadal nie ma jednoznacznych wytycznych w zakresie zapobiegania nawrotom depresji.
• Populacja pacjentów z depresją jest zróżnicowana. W ustaleniu leczenia utrwalającego poprawę i profilaktycznego trzeba wziąć pod uwagę czynniki ryzyka nawrotu występujące u danego chorego.
• Nie można zapominać o współchorobowości w postaci zaburzeń lękowych, zaburzeń osobowości lub też o konieczności diagnostyki w kierunku ChAD.
• Istnieje obecnie wiele możliwości zapobiegania nawrotom, a ich łączne, zindywidualizowane zastosowanie z pewnością korzystnie wpłynie na przebieg choroby i funkcjonowanie danego pacjenta.