Optymalizacja leczenia depresji

depresyjne po okresie dwóch lat leczenia, a 10 proc. pacjentów pozostaje depresyjnymi, pomimo leczenia wieloma różnymi tymoleptykami. Przyjmuje się, że leczenie LPD pierwszego rzutu pozwala uzyskać remisję objawową u 25-35 proc. chorych. ¹ W badaniu STAR-D jedynie u 1/3 pacjentów udało się uzyskać odpowiedź terapeutyczną na pierwszy zastosowany LPD; nawet po roku leczenia kolejno czterema różnymi LPD, z których każdy był stosowany przez 12 tygodni, stan remisji osiągnęło tylko 2/3 chorych. ² U 50-60 proc. obserwuje się poprawę kliniczną, która definiowana jest jako co najmniej 50-proc. redukcja w skalach mierzących nasilenie depresji (Skala Depresji Hamiltona czy Skala Montgomery-Asberg). Wynika z tego, że 40-50 proc. chorych nie osiąga poprawy lub osiąga jedynie częściową poprawę. A u ponad 30 proc. pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie, utrzymują się objawy rezydualne.

W tym miejscu warto zwrócić uwagę na zasadniczą różnicę pomiędzy remisją a poprawą i odpowiedzią terapeutyczną.

Termin poprawa (improvement) oznacza 20- lub 30-proc. spadek punktacji w skalach mierzących nasilenie depresji (np. w Skali Hamiltona – HDRS) w stosunku do pomiaru wyjściowego.

Tabela 1. Skutki niepełnej remisji.

Odpowiedź terapeutyczna (response) to redukcja nasilenia depresji o co najmniej połowę w stosunku do stanu wyjściowego. Jest to najczęściej analizowany parametr w badaniach dotyczących krótkoterminowej skuteczności leczenia przeciwdepresyjnego.

Wynika z tego, iż jeśli mamy do czynienia z pacjentem głęboko depresyjnym, mającym wysoką punktację w skalach, to mimo uzyskania tzw. poprawy lub odpowiedzi terapeutycznej, chory nadal może pozostawać w klinicznej depresji.

Tabela 2. Możliwe przyczyny nieskuteczności leczenia depresji.

Terminem remisja określa się brak objawów chorobowych lub utrzymywanie się ich w minimalnym stopniu, pozwalający na powrót pacjenta do normalnego funkcjonowania, zaś wyleczenie to stan remisji, który utrzymuje się przez okres dłuższy niż 6-12 miesięcy. Remisja może być pełna, kiedy to pacjent jest całkowicie wolny od objawów chorobowych, lub niepełna, co oznacza utrzymywanie się pojedynczych symptomów o niewielkim nasileniu.

Głównym celem leczenia zaburzeń depresyjnych jest osiągnięcie pełnej remisji objawowej i funkcjonalnej. Zadowolenie się niepełną remisją niesie za sobą poważne konsekwencje i wiąże się z większym ryzykiem nawrotów, gorszym funkcjonowaniem, większym ryzykiem nadużywania alkoholu i innych substancji uzależniających, większym ryzykiem podejmowania prób samobójczych.

Porównanie pacjentów, u których leczenie przeciwdepresyjne przyniosło pełną remisję, i pacjentów, u których udało się osiągnąć tylko odpowiedź terapeutyczną, wskazuje, iż ci pierwsi lepiej funkcjonują w pracy i w relacjach interpersonalnych, czują się lepiej fizycznie i stopniowo osiągają poziom funkcjonowania porównywalny do kontrolnej grupy zdrowych ochotników. Natomiast u osób, które zareagowały pozytywnie na leczenie, ale nie osiągnęły pełnej remisji, obserwuje się z upływem czasu stopniowe pogarszanie się wszystkich wymienionych wyżej aspektów funkcjonowania. ³

Ocena wpływu subklinicznych stanów depresyjnych i epizodów dużej depresji na obciążenie ekonomiczne i społeczne wskazuje, iż stopień upośledzenia funkcjonowania u pacjentów, u których utrzymują się objawy resztkowe choroby, jest wysoki porównywalnie do osób z rozpoznaniem pełnoobjawowej depresji. ⁴

Przykłady te wskazują, iż w każdym przypadku powinno się dążyć do uzyskania pełnej remisji i usunięcia symptomów rezydualnych i do optymalizacji terapii.

Wiadomo, iż antydepresanty ujawniają swoje działanie dopiero po pewnym czasie. W przypadku większości pacjentów odpowiedź terapeutyczna pojawia się w ciągu 2-4 tygodni, stając się istotna klinicznie w okresie 6-8 tygodni, a pełną remisję objawów udaje się zwykle uzyskać po 8-12 tygodniach. Powrót do poziomu funkcjonowania sprzed choroby może wymagać nawet więcej czasu. ⁵ Okazuje się, że warunkiem uzyskania takiego optymalnego wyniku leczenia po 8 tygodniach terapii jest obserwowana poprawa po 2-4 tygodniach podawania leków. Na przykład, w badaniu Nierenberga i wsp. poddano obserwacji 182 pacjentów ambulatoryjnych, leczonych fluoksetyną w dawce 20 mg/d. Około 50 proc. chorych, którzy spełnili kryteria odpowiedzi terapeutycznej w 8. tygodniu, zaczęło reagować na leczenie już w 2. tygodniu. Ponad 75 proc. pacjentów spełniających po 8. tygodniu leczenia kryteria odpowiedzi terapeutycznej należało do grupy osób, u których w ciągu pierwszych 4 tygodni nastąpiła co najmniej 30-proc. redukcja nasilenia depresji. Z kolei brak poprawy w 4-6 tygodniu wiązał się z 73-88-proc. prawdopodobieństwem braku remisji w dalszym leczeniu. ⁶

Tabela 3. Zasady zamiany leków przeciwdepresyjnych. Na podstawie 12 poz. przypisów.

Wydaje się, że zjawisko nieskuteczności czy braku optymalnego wyniku leczenia wykracza daleko poza biologiczne działanie leków przeciwdepresyjnych. ⁷

Suboptymalny wynik leczenia jest w pierwszym rzędzie wskazaniem do ponownej oceny stanu psychicznego pacjenta, weryfikacji diagnozy i dotychczasowego leczenia. Konieczne jest wykluczenie wszystkich pozafarmakologicznych czynników interferujących z leczeniem (tab. 2), a następnie optymalizacja dawki LPD. ⁷ W praktyce oznacza to zwiększenie dawki leku do maksymalnej zarejestrowanej lub ograniczonej przez niemożliwe do tolerowania działania niepożądane. ⁵ W przypadku leków trójpierścieniowych (TLPD) powinno się to odbywać pod kontrolą stężenia terapeutycznego we krwi i z uwzględnieniem liniowej zależności pomiędzy poziomem TLPD a efektem terapeutycznym. Równocześnie należy brać pod uwagę dołączenie psychoterapii (w tym terapii małżeńskiej i rodzinnej) oraz interwencje w sferze czynników społecznych. ⁸

Tabela 4. Połączenia LPD związane z dużym ryzykiem zespołu serotoninowego.

Nieskuteczność tej strategii działania w ciągu kolejnych 4-8 tygodni jest wskazaniem do zastosowania jednego z trzech możliwych sposobów leczenia:

• Zmiana LPD na inny LPD
• Dołączenie drugiego LPD do dotychczasowej kuracji
• Augmentacja leczenia LPD za pomocą innej substancji niebędącej antydepresantem.

Wybierając jedną z powyższych strategii i postępowania, należy brać pod uwagę:

• Dotychczasowy efekt leczenia (częściowa odpowiedź terapeutyczna będzie skłaniać ku pozostawieniu pierwszego LPD i dodaniu innego leku)
• Tolerancję (zła tolerancja będzie wskazaniem do zmiany LPD)
• Wiek i stan somatyczny pacjenta (starszy wiek i współistniejące choroby somatyczne będą skłaniać do zmiany LPD na inny LPD, aby w miarę możliwości stosować monoterapię i minimalizować ryzyko interakcji)
• Koszty leczenia
• Preferencje pacjenta, poziom współpracy.

Zmiana LPD na inny LPD

Wskazaniem do zamiany jednego LPD na inny jest nietolerancja leku lub całkowity albo częściowy brak efektu klinicznego. Można dokonywać zmiany terapii na lek z innej lub tej samej klasy terapeutycznej. W obu sytuacjach skuteczność postępowania jest porównywalna, ⁹ choć niektórzy autorzy rekomendują zamianę LPD na lek o innym mechanizmie działania lub o szerokim profilu farmakologicznym. ¹⁰

Jeśli sytuacja kliniczna nie wymaga szybkiej zamiany leków, należy stopniowo odstawić pierwszy LPD i po okresie przerwy (wash-out) równej pięciokrotnej wartości okresu półtrwania leku, wprowadzić kolejny LPD. Taka strategia powinna być brana pod uwagę zwłaszcza u osób starszych, leczonych z powodu chorób somatycznych, w celu zminimalizowania interakcji lekowych i ryzyka wynikającego z kumulacji leków. Zamiana z zachowaniem okresu wash-out jest szczególnie wskazana przy stosowaniu IMAO (w tym moklobemidu).

Dopuszczalna jest również strategia zamiany leku „na zakładkę” – po redukcji dawki pierwszego LPD o połowę dodanie drugiego LPD, ze stopniowym zwiększaniem jego dawki i odstawianiem pierwszego preparatu. Dotyczy to zwłaszcza sytuacji, kiedy stan psychiczny chorego i nasilenie objawów depresji wymaga szybszej i bardziej agresywnej interwencji terapeutycznej. Należy przy tym zachować ostrożność i obserwować pojawianie się objawów niepożądanych. Ze względu na niekorzystne interakcje zamiana „na zakładkę” i łączenie nie jest rekomendowane w przypadku fluwoksaminy z mirtazapiną oraz TLPD, SSRI oraz SNRI z MAOI, fluoksetyny z klomipraminą, klomipraminy z MAOI. ¹¹

Dodanie drugiego LPD

Łączenie ze sobą dwóch antydepresantów jest powszechnie stosowane w praktyce klinicznej. Jednak wciąż brakuje kontrolowanych badań oceniających skuteczność takiego postępowania, dlatego niektórzy autorzy rekomendują tę strategię jako leczenie II rzutu. ¹³

Tabela 5. Skuteczność metod augmentacji.

Celem dołączenia drugiego LPD jest poszerzenie profilu farmakologicznego i potencjalizacja działania przeciwdepresyjnego. Zasadne jest łączenie leków o różnych mechanizmach działania, z wykorzystaniem ich farmakologicznej komplementarności. Należy zawsze pamiętać o potencjalnych niekorzystnych interakcjach (również z lekami stosowanymi przez pacjenta z powodu chorób współistniejących) i powikłaniach oraz ryzyku kumulacji działań niepożądanych (np. ryzyku zespołu serotoninowego). (tab.4).

Decydując się na leczenie kombinowane, trzeba być świadomym, iż bardziej skomplikowany schemat dawkowania leków zwiększa ryzyko pomyłek, niestosowania się do zaleceń i złej współpracy. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów starszych, z towarzyszącymi zaburzeniami funkcji poznawczych. ¹⁴ Kolejne niebezpieczeństwo związane jest z większym ryzykiem w przypadku podjęcia przez chorego próby samobójczej.

Warto ponadto pamiętać, że nie przeprowadzono wystarczającej liczby badań z grupą kontrolną dotyczących nawet najbardziej popularnych schematów terapii skojarzonej. Imlikuje to niedostatek wiedzy o skuteczności bezwzględnej (wobec placebo) i względnej (wobec aktywnego komparatora).

Mimo tych wszystkich wymienionych wyżej ograniczeń istnieją wiarygodne przesłanki neurofarmakologiczne i kliniczne przemawiające za stosowaniem niektórych spośród częściej wykorzystywanych połączeń LPD.

Augmentacja

Augmentacja (potencjalizacja) działania LPD za pomocą innego leku, niebędącego antydepresantem, jest strategią najszerzej stosowaną i najlepiej przebadaną w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych. ^{10, 13, 15}

W tabeli 5 przedstawiono metody augmentacji, których skuteczność została udokumentowana.

Nieskuteczność strategii optymalizacji leczenia, zmiany jednego LPD na inny, augmentacji lub połączenia dwóch LPD jest wskazaniem do zastosowania innej z wyżej wymienionych metod.

Podsumowanie

Utrzymywanie się objawów rezydualnych depresji stanowi suboptymalny wynik jej leczenia, mogący pociągać za sobą szereg negatywnych długoterminowych konsekwencji. Dlatego też należy dążyć do uzyskania pełnej remisji objawowej i funkcjonalnej przez wykorzystanie zarówno farmakologicznych, jak i pozafarmakologicznych strategii postępowania.