Streszczenie

Mimo ciągle istotnych luk w wiedzy ostatnie postępy w pojmowaniu immunopatogenezy ACD mogą zostać wykorzystane do opracowania strategii leczenia przyczynowego i alternatyw in vitro testowania na zwierzętach dla wyodrębnienia alergenów kontaktowych dla immunotoksykologii.

Skróty

ACD – alergiczne kontaktowe zapalenie skóry; AhR – receptor wodorowęglanu arylu; BMDC– komórki dendrytyczne pochodzące ze szpiku kostnego; CHS – nadwrażliwość kontaktowa; CYP – cytochrom P450; DAMP – wzorce molekularne związane z uszkodzeniem; DC – komórki dendrytyczne; DNCB – 2,4-dinitrochlorobenzen; ECM – macierz zewnątrzkomórkowa; HA – kwas hialuronowy; LLNA – badanie regionalnych węzłów chłonnych; NLR – receptor Nod-podobny; TLR – receptor toll-podobny; TNCB, 2,4,6-trinitrochlorobenzen; Treg– limfocyty T regulatorowe.

Słowa kluczowe

alergen kontaktowy, stan zapalny, odporność wrodzona, regionalne węzły chłonne, skóra

Kontaktowe zapalenie skóry– częstość występowania i predyspozycje

Kontaktowe zapalenie skóry z podrażnienia i alergiczne kontaktowe zapalenie skóry (allergic contact dermatitis, ACD) mogą być poważnym problemem zdrowotnym. Te zapalne wypryskowe choroby skóry są zazwyczaj spowodowane przez działające toksycznie substancje bez pobudzania odpowiedzi z limfocytów T (substancje drażniące) lub przez małocząsteczkowe związki chemiczne, które modyfikują białka oraz pobudzają wrodzoną i nabytą odpowiedź immunologiczną (alergeny kontaktowe). ACD jest ostatecznie pośredniczona przez limfocyty T swoiste dla alergenu kontaktowego.
Częstość występowania ACD jest duża: 15-20% populacji ogólnej cierpi z powodu ACD spowodowanego co najmniej jedną substancją chemiczną, najczęściej niklem, dodatkami zapachowymi i konserwantami. Bardzo istotną kwestię stanowi zawodowe kontaktowe zapalenie skóry. Jest to najczęstsza choroba skóry związana z pracą i wiąże się ze znacznymi kosztami. Doznanych czynników ryzyka należą: płeć, z częstszym występowaniem ACD u kobiet, wiek, z częstszym początkiem w młodym wieku, ekspozycja w miejscu pracy, korzystanie z produktów dostępnych na rynku oraz predyspozycja genetyczna. Brakuje jednak potwierdzonych dowodów na zwiększone ryzyko związane ze swoistymi haplotypami MHC. Różni się to od niektórych reakcji nadwrażliwości na leki. Predyspozycja genetyczna jest jednak wyraźna i składają się na nią polimorfizmy genów regulujących metabolizm ksenobiotyków i ich biotransformację, jak również odpowiedzi komórkowe na stres, włączając równowagę procesów redoks (np. N-acetylotransferaza, transferaza S-glutationowa), stan zapalny włączający odporność wrodzoną i nabytą (np. IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-10, TNFα) oraz czynność bariery skórnej (np. filagrynę) (tab. 1). Najprawdopodobniej polimorfizmy wrodzonych receptorów rozpoznających wzorce (pattern recognition receptor, PRR), takich jak receptory toll-podobne (toll-like receptors, TLR) i receptory Nod-podobne (nod-like receptors, NLR) lub receptorów dla cytokin, takich jak IL-12R, również składają się na predyspozycję genetyczną. W tym kontekście ważną rolę może również odgrywać flora bakteryjna skóry.

Pełny tekst artykułu

Artykuł archiwalny w formacie PDF

Otwórz PDF (400 KB)
Komentarz
prof. dr hab. med. Wiesław Gliński Katedra

W latach 70. ubiegłego wieku przeprowadzono wiele badań wykorzystujących modele mysie i szczurze, w których wykazano genetyczne podłoże uwarunkowania i ukierunkowania odpowiedzi immunologicznej. Stwierdzono, że niektóre szczepy zwierząt nie są w stanie odpowiedzieć na uczulanie na część prostych substancji chemicznych, które stanowiły antygen rozpoczynający odpowiedź immunologiczną u innych pokrewnych szczepów myszy. Porównywano zwykle odpowiedź rodziców i ich potomstwa z krzyżówek z innym szczepem myszy na substancje chemiczne, a jako antygenu używano zwykle prostych cyklicznie powtarzających się sekwencji łańcuchów peptydowych lub DNA, do których przyłączano hapteny, najczęściej dwunitrochlorobenzen lub trójnitrochlorobenzen. Są to substancje generujące swoiste populacje limfocytów T, rozpoznające określony hapten.

Wyniki tych badań legły u podstawy zrozumienia mechanizmu powstawania odpowiedzi limfocytów (komórkowej, opóźnionej) i powstawania wyprysku kontaktowego na skórze. Zrozumiano wówczas sposób prezentacji antygenów/haptenów na cząsteczkach HLA i budowę receptora TCR, który rozpoznawał niewielkie 9-10-aminokwasowe fragmenty z przyłączonymi do nich cząsteczkami haptenu.

Artykuł Martina przedstawia współczesne poglądy na patomechanizm wyprysku kontaktowego na poziomie molekularnym i stara się uporządkować naszą wiedzę o powstawaniu odpowiedzi immunologicznej (fizjologicznej) po kontakcie z haptenami oraz o zjawiskach współistniejących, które nasilają odpowiedź zapalną w czasie rozwoju wyprysku kontaktowego.

Po pierwszych badaniach zrozumiano, że to, czy dany osobnik jest skłonny do uczulenia na daną substancję jest zapisane w genach i zależy od tego, czy występuje u niego populacja naiwnych limfocytów zdolna do rozpoznania budowy przestrzennej alergenu/haptenu na nośniku polipeptydowym, z której powstają swoiście uczulone limfocyty T odpowiedzialne za objawy wyprysku kontaktowego.

W dalszych badaniach wykazano, że nie każda substancja chemiczna może stać się antygenem, bo zależy to od: 1. możliwości wiązania z białkami, 2. wiązania się z miejscem danego białka, co zmienia jego kształt przestrzenny lub czynność. Czynniki te wpływają na wywołanie naturalnej odpowiedzi, a nie tylko swoistej nabytej odporności. Autorzy wskazują że tzw. ksenobiotyczne związki chemiczne mogą prowadzić do rozwoju alergii lub procesu autoagresyjnego.

Substancje chemiczne mogą zmieniać budowę białek (jako proces modyfikacji posttranslacyjnej), co zmienia lokalizację białek w komórce, współdziałanie różnych białek oraz często ich podstawową funkcję. Zmiany te mogą być spowodowane metylacją, acetylacją, glikolizacją, fosforylacją, ubikwityzacją oraz sumojlacją. Zwykle wiąże się to z przyłączeniem dodatkowego rodnika lub łańcucha bocznego do łańcucha polipeptydowego/białkowego, co powoduje zmiany antygenowości tego białka. Staje się ono immunologicznie czynną cząsteczką również w przypadku przyłączenia haptenów, co prowadzi z kolei do wyprysku kontaktowego lub odpowiedzi komórkowej.

Ten typ reakcji został przedstawiony na rycinie 2 artykułu. Hapten (Ni lub TNCB) wywołuje nabytą odpowiedź immunologiczną generującą swoiście uczulone limfocyty T, ale jednocześnie prowadzi do aktywacji naturalnej nieswoistej odpowiedzi immunologicznej, np. poprzez wiązanie atomów niklu z histydyną w receptorach TLR4 lub DNCB z cysteiną w Keap 1 odpowiedzialną za proces antyoksydacji.

Autor podkreśla, że substancje chemiczne powinny być badane pod względem ich potencjalnej zdolności do uczulania przez kontakt ze skórą. Są to modele hodowli komórkowych pochodzenia nabłonkowego lub z linii dendrytycznych. Pozwoliłoby to na ocenę substancji chemicznych jako adiuwantu w reakcji zapalnej pobudzającej naturalną odporność immunologiczną (wiele możliwości przedstawiono na rycinie 3). Adiuwantem są zwykle substancje drażniące, hapteny, białka związane z patogenami lub z białkami uwalnianymi przy zniszczeniu tkanki (urazie, martwicy).

Ważne dla alergii kontaktowej jest rozpoznanie powinowactwa haptenów do poszczególnych białek w komórkach i tkankach, co wyjaśniłoby najłatwiejszą drogę uczulenia, jak i wskazywałoby, które białka zmieniają swą czynność pod wpływem haptenu. Nazwano to „hapten proteome”, co nie ma odpowiednika w polskim nazewnictwie.

Zrozumienie tych mechanizmów być może pozwoli na przeciwdziałanie uczuleniu lub pomoże w uzyskiwaniu tolerancji na alergeny kontaktowe. Przy blokadzie choćby jednego głównego ogniwa patogenetycznego, które może być różne dla poszczególnych grup haptenów/alergenów, uzyskiwałoby się efekt leczniczy.

Następny artykuł:

Zakażenie wirusem opryszczki pospolitej podczas ciąży

Stefan F. Martin
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych