Twardzina układowa – współczesne możliwości terapeutyczne

przebudowa drobnych naczyń prowadzą do rozwoju objawu Raynauda i zmian troficznych skóry (nadżerek i ognisk martwicy). ^{1, 2}

Nomenklatura dotycząca twardziny zmieniała się na przestrzeni ostatnich lat i obecnie, w zależności od powierzchni zajętej skóry, rozróżnia się następujące typy tej choroby:

– twardzina układowa uogólniona, z rozległymi zmianami skórnymi (diffuse systemic sclerosis)

– twardzina układowa ograniczona, z ograniczonymi zmianami skórnymi (limited systemic sclerosis, acrosclerosis)

– morfea – twardzina zlokalizowana/miejscowa

– twardzina układowa bez stwardnienia skóry. ²

Przebieg i rokowanie twardziny układowej różnią się od siebie w zależności od występującego typu, co przedstawiono na rycinie 1.

Etiologia i patogeneza twardziny układowej jest nieznana. W przebiegu postaci układowej oraz morfea obserwuje się podobną drogę aktywacji immunologicznej i procesów włóknienia, jednak droga przekazywania sygnału genomowego jest odmienna. Mimo że postać morfea może być związana ze znaczną chorobowością, nie obserwuje się istotnego wzrostu śmiertelności w jej przebiegu, podczas gdy postać układowa wiąże się z największym wzrostem śmiertelności wśród wszystkich chorób tkanki łącznej. Badania dotyczące metod leczenia zarówno postaci morfea, jak i układowej, są ograniczone i opierają się w głównej mierze na opinii ekspertów. ^{1, 2, 3} Prowadzone obecnie badania wieloośrodkowe być może dostarczą informacji umożliwiających dokładne poznanie etiologii i patogenezy tej choroby, a w konsekwencji umożliwią uzyskanie lepszych efektów terapeutycznych.

Leczenie

Ze względu na to, że limfocyty T pełnią istotną rolę w patogenezie twardziny układowej, jedną z głównych grup leków stosowanych u chorych z tym schorzeniem są leki immunosupresyjne. Hamują one odkładanie się kolagenu w obrębie skóry i narządów wewnętrznych. W twardzinie układowej stosuje się tzw. leczenie narządowo swoiste (Tabela 1). Niezależnie od stadium choroby każdy chory powinien być monitorowany raz w roku w kierunku śródmiąższowej choroby płuc oraz nadciśnienia płucnego. Wczesne wykrycie i szybko rozpoczęte postępowanie lecznicze mają istotny wpływ na zmniejszenie śmiertelności z powodu tych powikłań. ⁴ Leczenie nadciśnienia płucnego i śródmiąższowej choroby płuc powinno odbywać się pod kontrolą pulmonologa, jednak w procesie terapeutycznym powinien uczestniczyć zarówno reumatolog, jak i dermatolog. ⁵ Wydaje się, że u chorych z łagodnym przebiegiem twardziny, bez aktywnych zmian narządowych (nerkowych, płucnych, sercowych), leczenie immunosupresyjne nie jest konieczne. ³

Ryc. 2. Leki poprawiające przepływ krwi przez obwodowe naczynia krwionośne

Ze względu na to, że zaburzenia naczyniowe stanowią element patogenetyczny objawu Raynauda, zmian troficznych skóry, nadciśnienia płucnego, niewydolności nerek, zaburzeń krążenia wieńcowego oraz dysfunkcji przewodu pokarmowego, istotne znaczenie mają leki poprawiające przepływ przez naczynia krwionośne (rycina 2). W przypadku obecności objawu Raynauda w przebiegu postaci miejscowej i uogólnionej lekami pierwszego rzutu są dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego (najczęściej nifedypina w dawkach do 20 mg cztery razy dziennie). ^{6, 7, 8, 9} W przypadku wystąpienia owrzodzeń palców zaleca się podawanie bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy dziennie przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy dziennie. Ewentualnie można zastosować syldenafil (3 razy dziennie 25 mg) lub iloprost dożylnie. ^{6, 7, 8} Jeśli stwardnienie skóry i narządów wewnętrznych postępuje, wówczas wybór leczenia zależy od współwystępujących zmian narządowych (tabela 1). W przypadku towarzyszącego zapalenia mięśni, stawów lub zespołu nakładania zaleca się metotreksat lub azatioprynę. ^{6, 7} Chorzy z obecną chorobą śródmiąższową płuc powinni otrzymać cyklofosfamid. ^{6, 7, 8} Jeśli występują tylko zmiany skórne, zaleca się stosowanie mykofenolanu mofetylu lub metotreksatu. ^{5, 6, 7, 8}

Według opinii ekspertów, leczenie typu morfea powinno być uzależnione od występującego podtypu i aktywności tej choroby (postać aktywna – active morphea oraz nieaktywna – burnt-out morphea), miejsca występujących zmian skórnych oraz współtowarzyszących objawów chorobowych. ^{9, 10} Zaleca się, by postać aktywna z towarzyszącymi zmianami rumieniowatymi lub zmianami rozszerzającymi się była leczona za pomocą miejscowych lub ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych. Postać nieaktywna lub postać morfea w stadium końcowym nie poddaje się leczeniu immunosupresyjnemu.

Ograniczona postać powierzchowna morfea (limited superficial plaque morphea) zwykle dobrze odpowiada na miejscową farmakoterapię oraz fototerapię. ¹⁰ Świadczą o tym randomizowane badania kliniczne z grupą kontrolną placebo, które udowodniły skuteczność leczenia takrolimusem podawanym dwa razy dziennie. ¹¹ Z kolei badania prospektywne wykazały korzyści z zewnętrznego podawania imikwimodu stosowanego trzy do pięciu razy w tygodniu. ¹² Takrolimus jest inhibitorem kalcyneuryny, który wiąże się ze specyficzną cytoplazmatyczną immunofiliną (FKBP12) i hamuje zależną od wapnia kaskadę przenoszenia sygnałów w limfocytach T. Dzięki temu zapobiega transkrypcji oraz syntezie prozapalnych interleukin (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5) oraz cytokin (GM-CSF, TNF-α i IFN-γ). Lek ten hamuje uwalnianie mediatorów zapalenia z komórek tucznych skóry, bazofili i eozynofili. Z kolei imikwimod jest związkiem należącym do grupy aminochinolin, który moduluje odpowiedź immunologiczną przez pobudzanie makrofagów i monocytów do syntezy interferonu α i cytokin (głównie IL-12 i TNF-α). ^{11, 12}

Tabela 1. Leki stosowane ogólnoustrojowo w przebiegu twardziny układowej

W leczeniu postaci morfea udowodniono także skuteczność jednoczasowego podawania kalcypotriolu (syntetyczna pochodna kalcytriolu) i dipropionianu betametazonu podawanego jeden do dwóch razy dziennie. ¹³ Alternatywą może być monoterapia samym kalcypotriolem pod opatrunkiem okluzyjnym. ¹⁴ Również kortykosteroidy podawane zewnętrznie dają dobry efekt terapeutyczny w leczeniu postaci morfea, jednak nie ma badań jednoznacznie wskazujących na skuteczność takiego leczenia w monoterapii.

Dobre efekty leczenia są opisywane po zastosowaniu fototerapii światłem ultrafioletowym typu B z lampy szczelinowej (narrow-band ultraviolet B – nb-UVB), małych i średnich dawek UVA1 i PUVA (psoralen plus UVA). ^{15, 16, 17, 18} Skuteczna jest również fotoforeza pozaustrojowa, która polega na parenteralnym podawaniu 6-metoksypsoralenu z następczym naświetlaniem pozaustrojowym krwi promieniami UVA. Dzięki przyłączeniu psoralenu do DNA komórki powstają supresorowe limfocyty T, które mają zdolność hamowania proliferacji patogennych klonów limfocytów T.

Głębokie zmiany morfea mogą wymagać lokalnej fototerapii (nb-UVB, UVA, małych i średnich dawek UVA1 oraz PUVA). ¹⁰ W przypadku konieczności jednoczasowego leczenia zmian narządowych wykazano skuteczność podawania metotreksatu wraz ze stopniową redukcją dawek prednizonu. ^{19, 20} Natomiast metotreksat w monoterapii okazał się nieskuteczny. ²¹

Postać linearna morfea umiejscowiona na kończynach, głowie lub szyi powinna być leczona agresywnie, zwłaszcza u dzieci, ze względu na dużą zachorowalność oraz postęp zmian w przypadku braku odpowiedniego postępowania terapeutycznego. Kontrolne badania randomizowane, prospektywna ocena serii przypadków oraz opinia ekspertów wskazują na skuteczność leczenia metotreksatem ze stopniową redukcją glikokortykosteroidów. ^{9, 10, 19, 20} W niektórych przypadkach postać linearna morfea dotyczy tylko powierzchownych zmian skórnych, bez zajęcia warstw głębokich. W takich przypadkach miejscowe leczenie naskórkowe lub fototerapia są dobrą opcją terapeutyczną.

Uogólniona postać morfea (generalized morphea) zwykle nie odpowiada na leczenie zewnętrzne, ze względu na zajętą dużą powierzchnię skóry. Wyróżnia się dwa podtypy tej postaci – powierzchowny i głęboki. Pacjenci z uogólnioną postacią morfea, u których nie ma ryzyka rozwoju przykurczów stawowych (wtórnych do zmian skórnych), mogą być początkowo leczeni za pomocą fototerapii. W przypadku braku efektu po 2-3 miesiącach takiego leczenia lub występujących przeciwwskazań do tego rodzaju terapii zaleca się stosowanie metotreksatu ze współistniejącą glikokorykosteroidoterapią (przy stopniowym redukowaniu dawki leku) lub bez niej. ^{9, 10}

Brak odpowiedzi na leczenie metotreksatem lub przeciwwskazania do zastosowania tego leku są ewentualnym wskazaniem do włączenia mykofenolanu mofetylu. ⁹ Pomimo braku wiarygodnych danych dotyczących takiego postępowania terapeutycznego (słabe punkty końcowe w badaniach klinicznych) ²² lek ten ma mniej działań ubocznych w porównaniu z innymi lekami immunosupresyjnymi stosowanymi ogólnoustrojowo, takimi jak cyklofosfamid, imatynib, d-penicylamina, inhibitory TNF-α lub zewnątrzkomórkowa fotofereza (rodzaj cytaferezy, polegający na odseparowaniu limfocytów i ich pozaustrojowym napromienieniu promieniami UVA, po ich uprzednim uwrażliwieniu psoralenami). ²³ Zarówno w badaniach in vitro, jak i w badaniach in vivo wykazano, że mykofenolan mofetylu zapobiega włóknieniu skóry ²⁴ , a badania otwarte (open-label trias) wykazały statystycznie istotną poprawę wskaźnika włóknienia skóry u chorych z postacią uogólnioną, jak również zmniejszenie włóknienia pozaotrzewnowego. ²⁵ Według danych opublikowanych przez Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance Localized Scleroderma Workgroup, leczenie postaci miejscowej twardziny u dzieci powinno rozpoczynać się od metotreksatu (lek pierwszego rzutu), a w razie przeciwwskazań do jego stosowania lub działań niepożądanych należy włączyć mykofenolan mofetylu (lek drugiego rzutu). ²⁶

Dane dotyczące leczenia twardziny za pomocą leków biologicznych są nieliczne, a opisywane efekty często sprzeczne. W leczeniu tej choroby podejmowano próby leczenia infliksymabem (przeciwciała przeciw TNF-α) oraz etanerceptem (białko inaktywujące TNF-α), biorąc pod uwagę fakt, że czynnik martwicy guza indukuje zmiany patologiczne w twardzinie. Udowodniono, że infliksymab przyczyniał się do stabilizacji procesu chorobowego ²⁷ , a etanercept zmniejszał włóknienie skóry i gojenie się nadżerek palców ²⁸ , natomiast rytuksymab hamował progresję włóknienia płuc. ²⁹

Metody leczenia twardziny oraz opracowanie standardów są trudne ze względu na stosunkowo małą chorobowość (przez co prowadzone badania nie mają wystarczającej mocy badawczej) oraz brak uniwersalnych i walidowanych metod oceny poprawy terapeutycznej. Ponadto nie ma leków, które hamują lub opóźniają jej przebieg (tzw. leków modyfikujących przebieg choroby). Niezależnie od tego leczenie twardziny jest możliwe, a włączenie określonej terapii powinno być uzależnione od zmian skórnych oraz współwystępujących zmian narządowych.