Problem antybiotykooporności w leczeniu owrzodzeń i odleżyn

u pacjentów z cukrzycą, chorobami nowotworowymi oraz zaburzeniami funkcjonowania układu krążenia. W leczeniu infekcji ran, owrzodzeń i odleżyn niezmierne ważne jest prowadzenie właściwej, zgodnej z rekomendacjami antybiotykoterapii, a także bieżące wykonywanie badań mikrobiologicznych wskazujących nie tylko na etiologię zakażeń, ale co najistotniejsze – umożliwiających ustalenie wzorów lekowrażliwości patogenów, a także lokalnej charakterystyki oporności w celu wyboru najlepszej opcji terapeutycznej.

Rany i powikłania gojenia

Rana to miejsce przerwania ciągłości skóry, błon śluzowych i tkanek narządów. Powstaje w następstwie urazów, oparzeń, czynników chemicznych bądź w konsekwencji zabiegów chirurgicznych.

Amerykańskie Centrum Kontroli i Prewencji Chorób (CDC – Centers for Disease Control and Prevention) sformułowało definicję, dzieląc rany na 4 klasy ¹ :

• Rany klasy 1 – czyste. Są to rany niezainfekowane, bez stanów zapalnych, głównie zamknięte. W tym wypadku konieczna jest metoda zamkniętego drenażu. Rany te nie docierają do dróg oddechowych, pokarmowych, narządów płciowych ani dróg moczowych.
• Rany klasy 2 – czyste skażone. Docierają do dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, narządów płciowych lub dróg moczowych w kontrolowanych warunkach.
• Rany klasy 3 – skażone. Są to świeże, otwarte rany, które mogą powstać w wyniku urazu, zabiegów medycznych lub przeniesienia drobnoustrojów z przewodu pokarmowego do rany.
• Rany klasy 4 – zakażone. Powstają głównie z niewłaściwie pielęgnowanych ran pourazowych. Charakteryzują się zmianami w tkankach, najczęściej są wynikiem obecności drobnoustrojów w narządach wewnętrznych lub w polu operacyjnym.

Zgodnie z rekomendacją Polskiego Towarzystwa Leczenia Ran do oceny ryzyka zakażenia rany służy skala W.A.R., w której rozpatrywane są czynniki związane z charakterystyką samej rany oraz indywidualną sytuacją zdrowotną pacjenta. Bierze się pod uwagę m.in. choroby współistniejące, w tym cukrzycę, chorobę nowotworową, zaburzenia immunologiczne, hematologiczne, urazy, a także wiek pacjenta powyżej 80 lat, problemy higieniczne w środowisku zawodowo-bytowym i hospitalizację powyżej 3 tygodni.

Początkowym okresem w zakażeniu rany jest zasiedlanie i namnażanie się w niej drobnoustrojów – w efekcie dochodzi do kolonizacji krytycznej i rozwoju zakażenia. W zakażeniach ran przewlekłych obserwuje się kilka charakterystycznych objawów, w tym zwiększanie się dolegliwości bólowych i wysięku, zaburzenia procesu gojenia, widoczne zmiany w okalających tkankach oraz krwawienie z ziarniny. Rany przewlekłe powstają głównie na kończynach dolnych w następstwie niewydolności żylnej ^{2, 3} . Trudności w gojeniu rany można zaobserwować w okresie od 2 do 4 tygodni. Za ranę przewlekłą uważa się taką, w przypadku której proces gojenia trwa od 4 do 12 tygodni, przy czym w praktyce ten czas ulega nierzadko znacznemu wydłużeniu. Infekcje skóry i tkanek miękkich mogą mieć przebieg łagodny, jednak często wymagają hospitalizacji, przeprowadzania zabiegów chirurgicznych i są przyczyną zakażeń ogólnoustrojowych.

Rany przewlekłe podzielono na:

• owrzodzenia kończyn dolnych, najczęściej są to owrzodzenia żylne, ale także owrzodzenia tętnicze oraz niesklasyfikowane
• owrzodzenia w stopie cukrzycowej
• odleżyny
• inne, w tym piodermia zgorzelinowa (pyoderma gangrenosum – rzadko występująca choroba charakteryzująca się nasilonym stanem zapalnym z destrukcją skóry) oraz zgorzel (martwica tkanek powstająca w następstwie zakażenia bakteriami beztlenowymi Clostridioides difficile).

Zgodnie z definicją NPUAP/EPUAP (American National Pressure Ulcer Advisory Panel/European Pressure Ulcer Advisory Panel) odleżyna jest uszkodzeniem skóry i/lub głębszej tkanki. W zależności od stopnia zmiany mogą obejmować skórę i tkankę podskórną, ale także mięśnie, powięzi, ścięgna. Przerwanie ciągłości skóry, zmiany martwicze stanowią wrota dla patogennych drobnoustrojów.

Mikrobiota skóry

Skóra jest skolonizowana przez mikroorganizmy, które wpływają hamująco na patogeny i służą jako dodatkowa bariera biofizyczna zapobiegająca ich inwazji ^{4, 5} . W mikrobiocie dominują bakterie należące do typów Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria i Bacteroidetes, głównie z rodzajów Propionibacterium spp., Staphylococcus spp., Micrococcus spp., Corynebacterium spp. i Acinetobacter spp., a także grzyby należące do rodzaju Malassezia. Gruczoły łojowe są zdominowane przez lipofilne gatunki z rodzaju Propionibacterium; w wilgotnym środowisku (np. okolice dołu łokciowego, spód stóp) bytują bakterie Staphylococcus spp. i Corynebacterium spp. Ogólnie rzecz biorąc, na skórze funkcjonuje heterogeniczna społeczność mikroorganizmów o różnych przystosowaniach. Staphylococcus epidermidis wytwarza peptydy, a Cutibacterium acnes krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe o właściwościach przeciwdrobnoustrojowych, które mogą funkcjonować wspólnie i wraz z wrodzonymi mechanizmami obronnymi gospodarza brać udział w utrzymaniu homeostazy ^{6, 7} . Z drugiej strony zachwianie równowagi mikrobiomu skóry wraz z czynnikami ryzyka leżącymi po stronie gospodarza może przyczyniać się do rozwoju zakażenia w obrębie skóry i tkanki podskórnej.

Czynniki etiologiczne zakażeń skóry i tkanki podskórnej

Bakterie są głównymi czynnikami etiologicznymi zakażeń skóry i tkanek miękkich. Od wielu lat za podstawowe czynniki odpowiedzialne za te zakażenia uważa się gronkowce, przede wszystkim Staphylococcus aureus, w tym szczepy lekooporne, do których należą: metycylinooporny gronkowiec złocisty (MRSA – methicillin-resistant S. aureus), średnio wrażliwy na wankomycynę gronkowiec złocisty (VISA – vancomycin-intermediate S. aureus), oporny na wankomycynę gronkowiec złocisty (VRSA – vancomycin-resistant S. aureus). Należy też zwrócić uwagę na rosnącą liczbę infekcji wywoływanych przez gronkowce koagulazo-ujemne, głównie S. epidermidis, w tym MRSE, a także S. cohnii, S. hae­molyticus i gatunki odzwierzęce. Często izolowane są również paciorkowce β-hemolizujące, takie jak Streptococcus pyogenes, oraz bakterie z rodzaju Enterococcus, w tym wankomycynooporne enterokoki (VRE – vancomycin-resistant Enterococci), głównie Enterococcus faecalis ⁸ . Gronkowce i paciorkowce Streptococcus pyogenes mogą cechować się fenotypem oporności MLS, który odpowiada za oporność na makrolidy, linkozaminy i streptograminy. Co więcej, bakterie oporne na makrolidy często wykazują oporność na penicyliny, tetracykliny, cefalosporyny oraz na trimetoprim/sulfametoksazol.

Czynnikami etiologicznymi zakażeń ran i owrzodzeń są także Gram-ujemne bakterie, głównie z rodziny Enterobacteriaceae, takie jak Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae i Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Acinetobacter baumannii czy Stenotrophomonas maltophilia, w tym szczepy ESBL-dodatnie; ten mechanizm wiąże się z obecnością β-laktamaz o rozszerzonym spektrum substratowym. ESBL (extended-spectrum beta-lactamases) są enzymami, które hydrolizują wszystkie penicyliny, cefalosporyny (oprócz cefamycyn) oraz monobaktamy. Oporność związana jest również z produkcją karbapenemaz – enzymów hydrolizujących wiązanie β-laktamowe karbapenemów. Bakterie te potrafią ponadto wytwarzać cefalosporynazy, które rozkładają penicyliny, cefalosporyny (oprócz cefalosporyn IV generacji) i monobaktamy. Na początku infekcji w ranie panuje obojętne pH, które w miarę upływu czasu staje się bardziej zasadowe, sprzyjając także rozwojowi drobnoustrojów beztlenowych, takich jak Clostridioides difficile.

Szczegółową listę najczęściej izolowanych patogenów odpowiedzialnych za infekcje ran, owrzodzeń i odleżyn prezentuje tabela 1.

Tabela 1. Wykaz rodzajów drobnoustrojów – czynników etiologicznych zakażeń ran, owrzodzeń i odleżyn

Niepowodzenia w leczeniu zakażeń ran, owrzodzeń i odleżyn, poza opornością na rekomendowane leki przeciwdrobnoustrojowe, wiążą się również ze zdolnością bakterii do tworzenia biofilmu, który jest uważany za główny czynnik wirulencji. Drobnoustroje wytwarzają pozakomórkową substancję polisacharydową – macierz zewnątrzkomórkową, która chroni patogeny przed niekorzystnymi czynnikami środowiska, w tym przed penetracją i działaniem związków przeciwdrobnoustrojowych, a także przed skuteczną obroną układu immunologicznego gospodarza. Macierz zewnątrzkomórkowa uniemożliwia dyfuzję antybiotyku w głąb biofilmu, a lek niszczy tylko drobnoustroje znajdujące się na jego powierzchni. Stwierdzono, że minimalne stężenie hamujące (MIC – minimum inhibitory concentration) i minimalne stężenie bójcze (MBC – minimum bactericidal concentration) dla bakterii żyjących w społeczności biofilmowej są znacznie wyższe niż dla ich form planktonicznych, a farmakodynamika i farmakokinetyka leków również są odmienne w przypadku występowania struktury biofilmu.

Antybiotykoterapia w leczeniu ran, owrzodzeń i odleżyn

Profilaktyczne stosowanie antybiotykoterapii w leczeniu ran nie jest rekomendowane, z wyjątkiem stwierdzonej stopy cukrzycowej. Jest to związane głównie z zagrożeniem selekcji szczepów opornych w ranie. Ogólnoustrojowo rekomenduje się podawanie antybiotyków w przypadku zapalenia tkanki łącznej okalającej ranę, zakażenia kości i stawów, zakażenia mięśni i powięzi, zapalenia naczyń chłonnych oraz zakażeń o charakterze uogólnionym ⁹ . W leczeniu ran przewlekłych rutynowe wdrażanie antybiotykoterapii ogólnoustrojowej nie prowadzi do przyspieszenia procesu gojenia rany i powinno być uzależnione od wskazań indywidualnych. W przypadku ran pourazowych antybiotykoterapia jest konieczna i powinna zostać zastosowana niezwłocznie.

Do takich sytuacji należą:

• wystąpienie ropy w ranie
• zanieczyszczenie rany wydalinami
• ryzyko wystąpienia zapalenia wsierdzia
• obecność materiałów alloplastycznych
• uszkodzenia tkanki limfatycznej
• rany kąsane na głowie, rękach
• głębokie rany kłute i szarpane
• występowanie chorób współistniejących, takich jak cukrzyca, miażdżyca naczyń obwodowych, zespół nabytego upośledzenia odporności (AIDS – acquired immunodeficiency syndrome)
• immunosupresja
• przedłużający się powyżej 3 godzin czas oczekiwania na zaopatrzenie chirurgiczne.

W przypadku świeżych zakażeń stopy cukrzycowej najczęściej czynnikami etiologicznymi są paciorkowce β-hemolizujące i gronkowiec złocisty. W związku z tym rekomenduje się antybiotyki obejmujące swoim spektrum bakterie Gram--dodatnie, takie jak amoksycylina z kwasem klawulanowym, klindamycyna, lewofloksacyna, cefaleksyna ¹⁰ . W umiarkowanych zakażeniach zalecane są ceftriakson, linezolid, daptomycyna, ertapenem, tykarcylina z kwasem klawulanowym. Natomiast w zakażeniach ciężkich, w których występuje flora mieszana, zalecane jest stosowanie imipenemu, piperacyliny z tazobaktamem oraz terapii skojarzonej, w tym zastosowanie lewofloksacyny bądź cyprofloksacyny z klindamycyną lub ceftazydymu z metronidazolem, a wobec MRSA i w zakażeniach kości wankomycyny, daptomycyny, linezolidu lub klindamycyny.

W zakażeniach miejsca operowanego o etiologii gronkowcowej zaleca się jako antybiotyki pierwszego rzutu kloksacylinę, cefazolinę lub cefuroksym, a w przypadku MRSA glikopeptydy lub linezolid. W infekcjach wywoływanych przez bakterie Gram-ujemne rekomendowane są cefalosporyny II i III generacji lub fluorochinolony. Jeżeli podejrzewa się, że czynnikiem zakaźnym są Streptococcus pyogenes lub Clostridium spp., można stosować penicylinę z klindamycyną. W ranach brudnych zaleca się podawanie antybiotyków obejmujących florę beztlenową (linkozamidy, metronidazol, chloramfenikol, penicyliny z inhibitorem, cefoksytyna lub cefotetan).

Oporność na związki przeciwdrobnoustrojowe bakterii izolowanych z ran, owrzodzeń i odleżyn

Zjawisko narastania oporności bakterii Gram-dodatnich na antybiotyki i chemioterapeutyki obserwowane od wielu lat niesie za sobą poważne trudności w terapii zakażeń na całym świecie. Dane z literatury wskazują, że najczęściej z ran, owrzodzeń i odleżyn są izolowane gronkowce złociste, a także gronkowce koagulazo-ujemne, w tym szczepy metycylinooporne (MRCNS – methicyllin-resistant coagulase-negative Staphylococcus). O ile dawnej uważano, że szerzą się one głównie w środowiskach szpitalnych (HA-MRSA – hospital-acquired MRSA), o tyle obecnie wiadomo, że izolowane są również w przypadku zakażeń od pacjentów niehospitalizowanych (CA-MRSA – community-aquired MRSA).

Z danych literaturowych wynika, że wśród gronkowców złocistych, w tym szczepów metycylinoopornych, najwyższą oporność odnotowuje się dla penicyliny – nawet dla ok. 90% izolatów pochodzących z owrzodzeń, a także w przypadku erytromycyny i klindamycyny – w ok. 50%. Wśród opornych szczepów Staphylococcus epidermidis oporność na penicyliny może sięgać 100%, wyższa jest również dla erytromycyny i klindamycyny, sięgając nawet 80%, a dla lewofloksacyny wynosi ok. 30%. Wiele badań potwierdza dużą skuteczność przeciwko bakteriom Gram-dodatnim amikacyny i imipenemu oraz wankomycyny, która wydaje się najskuteczniejszym antybiotykiem ^{11, 12, 13, 14, 15} . Jednak pojawiły się również szczepy S. aureus średnio wrażliwe na wankomycynę (VISA) oraz szczepy S. aureus oporne na wankomycynę (VRSA) ¹⁶ .

Wady wankomycyny, szczególnie słaba penetracja do zajętych procesem zapalnym tkanek, obowiązek monitorowania stężenia oraz nefrotoksyczność, zmusiły do poszukiwań nowej generacji leków. W leczeniu zakażeń skóry i tkanek miękkich dobrą aktywnością charakteryzuje się dalbawancyna – antybiotyk o bardzo szerokim spektrum działania nie tylko wobec gronkowców (S. aureus, w tym MRSA, S. epidermidis, S. lugdunensis), paciorkowców (S. pyogenes, S. agalactiae, grupy S. milleri) i enterokoków, w tym VRE, ale również wobec bakterii beztlenowych z rodzaju Clostridium, Peptostreptococcus i Actinomyces ¹⁷ .

Stwierdzono także, że wielolekooporne szczepy E. faecalis mogą wykazywać wysokie wskaźniki oporności na tetracyklinę (blisko 80%), chinuprystynę/dalfoprystynę (w granicach 70%) i gentamycynę (ponad 50%) ¹¹ . Wielolekooporne pałeczki Escherichia coli izolowane z ran, owrzodzeń i odleżyn mogą charakteryzować się bardzo wysokim wskaźnikiem oporności na ampicylinę, ceftriakson, gentamycynę i amoksycylinę z kwasem klawulanowym (nawet do 100%) oraz opornością na fluorochinolony II i III generacji, takie jak cyprofloksacyna i lewofloksacyna (w zakresie 60-70%) ^{11, 18} . Z danych wynika, że bakterie z rodzaju Klebsiella mogą wykazywać bardzo wysoką oporność na amoksycylinę z kwasem klawulanowym, ceftriakson i ceftazydym. Z kolei szczepy Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris oraz Morganella morganii mogą charakteryzować się wysokim stopniem oporności na imipenem, meropenem, nawet w granicach 80-100%, a także na piperacylinę – w ok. 80%. Z drugiej strony inne badania wskazują, że amikacyna i meropenem są najskuteczniejszymi antybiotykami przeciwko bakteriom Gram-ujemnym w ranach przewlekłych ¹² . Izolaty Acinetobacter spp. pochodzące z ran i owrzodzeń mogą również wykazywać zwiększoną oporność na monobaktamy, w tym aztreonam – w ok. 80% ¹⁸ . Z kolei w innych badaniach stwierdzono, że szczepy Acinetobacter spp. mogą być oporne w ponad 80% na imipenem ¹³ .

Kabanangi i inni wykazali, że amikacyna jest dobrą alternatywą w leczeniu infekcji ran i owrzodzeń, oceniając jej skuteczność dla ponad 90% badanych izolatów ¹⁸ . W piśmiennictwie wskazuje się, że izolaty kliniczne Clostridioides difficile mogą być w wysokim odsetku oporne na ceftazydym (w ponad 70%) i cefotaksym (w ponad 90%), a także, choć w mniejszym stopniu, na ampicylinę, meropenem, ertapenem, w granicach 40-50% ¹⁹ . Spośród chinolonów najwyższą oporność odnotowuje się dla cyprofloksacyny (blisko 70%), kwasu nalidyksowego (ponad 90%), lewofloksacyny (ponad 90%) i moksyfloksacyny (blisko 70%), z tym że w przypadku tego ostatniego chemioterapeutyku w Polsce oporność dochodzi nawet do 100%. Odnotowuje się niewielką liczbę szczepów opornych z gatunku C. difficile na tigecyklinę, tetracyklinę i chloramfenikol. Z kolei obniżoną wrażliwość wobec szczepów klinicznych Clostridium perfringens odnotowuje się dla tetracykliny i cyprofloksacyny. Dane z piśmiennictwa świadczą o bardzo dobrej aktywności metronidazolu, cefaleksyny, ceftriaksonu, cefalotyny, chloramfenikolu, klindamycyny i wankomycyny wobec C. perfringens.

Leczenie zakażeń wywoływanych przez Candida spp. obejmuje terapię miejscową z zastosowaniem chloroheksydyny, klotrimazolu, mikonazolu czy ketokonazolu. W leczeniu doustnym stosuje się amfoterycynę B, itrakonazol, nystatynę. Jednak w literaturze szeroko opisywana jest rosnąca oporność zarówno na azole i echinokandyny, jak i na polieny. Do trudności w leczeniu pacjentów z zakażeniami drożdżakami Candida spp. przyczyniają się również biofilmy i sekrecyjne proteinazy aspartylowe (SAP – secreted aspartyl proteinases), enzymy degradacyjne związane z inwazją. Biofilmy mają wpływ na wyższą oporność zarówno na leki przeciwgrzybicze, jak i na odpowiedź immunologiczną gospodarza.

Podsumowanie

Infekcje owrzodzeń i odleżyn to bardzo złożony problem, wymagający wielokierunkowego spojrzenia i współpracy lekarzy różnych specjalności, a także analityków medycznych i mikrobiologów. Nadużywanie antybiotyków i ich nieprawidłowe stosowanie prowadzi do lawinowego wzrostu oporności i kurczenia się możliwości terapeutycznych. Diagnostyka mikrobiologiczna stanowi nieodzowny element prawidłowego procesu leczenia. Jest to szczególnie ważne w opiece nad pacjentami z nawracającymi zakażeniami, którzy są dotknięci chorobami współistniejącymi, takimi jak cukrzyca, zaburzenia krążenia, w tym u osób z niedoborami immunologicznymi.