Statyny – kiedy spodziewane korzyści nie uzasadniają ich podawania?

bez statyn. Leki te często określa się mianem panaceum, albowiem z ich stosowaniem wiąże się istotna redukcja zdarzeń sercowo-naczyniowych, śmiertelności sercowej i ogólnej w prewencji pierwotnej i wtórnej, a największe korzyści kliniczne odnoszą chorzy na cukrzycę. ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8}

W badaniu 4S wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 (n = 202) odnotowano pod wpływem podawania simwastastyny w dawce 20-40 mg/d. nie tylko zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) o 36 proc., triglicerydów (TG) o 11 proc. i wzrost cholesterolu HDL (HDL-C) o 7 proc., ale również względną redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego (S-N) aż o 55 proc. ¹ Dwa lata później opublikowano kolejną analizę z badania 4S, w której grupę chorych na cukrzycę poszerzono o pacjentów z upośledzoną tolerancją glukozy (n = 483). Wykazano wówczas, że względna redukcja ryzyka S-N pod wpływem simwastatyny wyniosła 42 proc., a wartość wskaźnika NNT (number needed to treat) równa była siedem, czyli na siedmiu leczonych simwastatyną jednego uchroniono przed wystąpieniem zawału mięśnia sercowego. ² Od tego momentu pojawiło się kilka randomizowanych badań, w których udowodniono korzyści wynikające ze stosowania statyn w cukrzycy:

• ASCOT-LLA – Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (prewencja pierwotna – pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i dwoma innymi czynnikami ryzyka), ³
• TNT – Treating to New Targets (prewencja wtórna – stabilna choroba wieńcowa i cukrzyca), ⁴
• HPS – Heart Protection Study (prewencja pierwotna i wtórna – cukrzyca bez ChSN i z ChSN oraz inne czynniki ryzyka), ⁵
• ALLHAT – Antihypertensive and Lipid – Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (prewencja pierwotna – nadciśnienie tętnicze i wtórna choroba wieńcowa, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca). ⁶
  
  

W badaniach tych uzyskiwano redukcję LDL-C średnio o 30-40 proc., a względnego ryzyka S-N o 20-50 proc.

Badaniem, które potwierdziło w sposób jednoznaczny korzystne działanie statyn w grupie chorych na cukrzycę, było badanie CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study). ⁷ Należy podkreślić, że był to pierwszy program badawczy przeznaczony wyłącznie dla chorych na cukrzycę. Stosowanie atorwastatyny w dawce 10 mg/d. spowodowało znamienną redukcję zdarzeń S-N o 37 proc., udarów mózgu o 50 proc. oraz nieistotne zmniejszenie umieralności ogólnej o 27 proc. Skuteczność atorwastatyny w redukcji zdarzeń S-N była tak duża, że badanie zostało przerwane dwa lata przed planowym zakończeniem projektu.

W 2008 roku na łamach czasopisma „Lancet” została opublikowana metaanaliza (łącznie 14 badań) oceniająca skuteczność co najmniej dwuletniego leczenia statynami u 18 686 chorych na cukrzycę (typ1 – 1 466, typ 2 – 17 220). ⁸ Zmniejszenie stężenia LDL-C o 38 mg/dl (1 mmol/l) związane było z 21-proc. redukcją ryzyka wystąpienia poważnego incydentu S-N w ramach prewencji pierwotnej i wtórnej. Metaanaliza ⁸ oraz wyniki badania STENO-2 ⁹ stały się fundamentem późniejszych zaleceń klinicznych w Europie, Wielkiej Brytanii i USA dla chorych na cukrzycę w ramach stosowania terapii hipolipemizującej. W badaniu STENO-2 wykazano, że wielokierunkowe jednoczasowe leczenie cukrzycy obejmujące kontrolę glikemii, ciśnienia tętniczego oraz stężenia cholesterolu może znacząco, o około 50 proc., zmniejszyć ryzyko powikłań pod postacią makro- i mikroangiopatii. Szczegółowa analiza STENO-2 wskazała, że korzystna redukcja ryzyka S-N została osiągnięta dzięki obniżeniu skurczowego ciśnienia tętniczego i cholesterolu.

W wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC) i Europejskiego Towarzystwa Miażdżycowego (European Atherosclerosis Society – EAS) pacjenci z cukrzycą typu 1 i 2 w zależności od współwystępowania powikłań lub czynników ryzyka miażdżycy należą do grupy bardzo wysokiego lub wysokiego ryzyka, a najważniejszym celem leczenia hipolipemizującego jest osiągnięcie docelowego stężenia LDL-C < 70 mg/dl lub < 100 mg/dl. ¹⁰ Amerykańskie wytyczne AHA/ACC w prewencji pierwotnej u pacjentów z cukrzycą w wieku 40-75 lat rekomendują umiarkowane leczenie statyną, natomiast gdy ryzyko S-N wynosi ≥ 7,5 proc. (według kalkulatora Pooled COHORT EQUATIONS) – leczenie wysokimi dawkami. Włączenie zaś statyny u pacjentów z cukrzycą bez powikłań makroangiopatycznych w wieku poniżej 40 lub powyżej 75 lat pozostawiają do indywidualnej decyzji lekarza i pacjenta. ¹¹

Właściwości diabetogenne statyn

W 2012 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków wydała komunikat o ryzyku występowania cukrzycy u pacjentów przyjmujących statyny, szczególnie w wysokich dawkach. ¹² Wywołało to falę różnego rodzaju spekulacji na temat, czy taka informacja powinna zasadniczo wpłynąć na codzienną praktykę lekarską, szczególnie u pacjentów wysokiego i bardzo wysokiego ryzyka, u których wskazane jest stosowanie dużych dawek leków. Pojawiło się również pytanie, w jakich grupach chorych należy zachować większą ostrożność i nie podejmować zbyt pochopnie decyzji o leczeniu hipolipemizującym.

Pierwszym badaniem, w którym zwrócono uwagę na związek pomiędzy stosowaniem statyn a ryzykiem rozwoju cukrzycy, było WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study). ¹³ Leczenie prawastatyną w dawce 40 mg/d. wiązało się z 30-proc. redukcją ryzyka występowania cukrzycy. Należy jednak podkreślić, że autorzy przyjęli nieco odmienne zasady rozpoznawania cukrzycy niż te obowiązujące obecnie. Oprócz standardowego kryterium, jakim było stężenie glukozy na czczo ≥ 126 mg/dl, dodano jeszcze dwa warunki: wzrost stężenia glukozy na czczo o 36 mg/dl, bądź stosowanie leków hipoglikemizujących. Żaden inny, przeprowadzony w późniejszym okresie, program badawczy nie potwierdził wyników tej obserwacji. Nie stwierdzono żadnego wpływu statyn, ^{3, 7, 14} bądź nieznaczny wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy. ¹⁵ W badaniu PROVE-IT TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy – Thrombolysis in Myocardial Infarction 22) wykazano istotnie większy wzrost poziomu HbA_1c w grupie chorych leczonych lipofilną statyną – atorwastatyną 80 mg/d. (0,37 proc.) w porównaniu ze statyną hydrofilną – prawastatyną 40 mg/d. (0,18 proc.) (RR 1,84 [95 proc. CI 1,52–2,22], p < 0,001). ¹⁶ Podobną zależność zaobserwowano w dwóch japońskich badaniach u pacjentów bez cukrzycy. ^{17, 18} To stało się podstawą do wysnucia hipotezy, że ryzyko rozwoju cukrzycy może zależeć od rodzaju i dawki statyny.

Najwięcej jednak niepokoju wywołało badanie JUPITER (Justifaction for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). U pacjentów umiarkowanego ryzyka sercowo-naczyniowego, przyjmujących rosuwastatynę (20 mg/d.), średnio po 1,9 roku leczenia istotnie częściej, bo aż o 26 proc., ujawniła się cukrzyca w porównaniu z pacjentami nieleczonymi statyną (RR 1,25 [95 proc. CI 1,05-1,49], p = 0,01). ¹⁵ Nie można jednak wyników tych interpretować wyłącznie negatywnie, czego dowodzi kolejna analiza badania Jupiter z 2012 roku. ¹⁹ U osób z jednym lub więcej czynnikami ryzyka cukrzycy leczenie rosuwastatyną zmniejszyło ryzyko złożonego głównego punktu końcowego o 39 proc., choroby zakrzepowej o 36 proc. oraz nieistotnie, o 17 proc., całkowitą śmiertelność, przy jednoczesnym zwiększeniu ryzyka cukrzycy o 28 proc. Z kolei u chorych bez żadnego czynnika ryzyka leczenie wiązało się z 52-proc. redukcją ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego, 53-proc. zmniejszeniem ryzyka choroby zakrzepowej, nieistotnym 22-proc. zmniejszeniem całkowitej śmiertelności; w tej grupie chorych nie odnotowano nowych przypadków wystąpienia cukrzycy.

Wyniki te wskazują, że korzyści stosowania statyn przewyższają ryzyko rozwoju zaburzeń węglowodanowych.

Najbardziej istotna metaanaliza

Omawiając diabetogenne właściwości inhibitorów reduktazy hydroksymetylo-glutarylo-koenzymu A, nie sposób pominąć kilku bardzo istotnych metaanaliz.

Jedną z pierwszych była praca zespołu Rajpathaka i wsp., obejmująca wszystkie randomizowane badania ze statynami, z użyciem placebo, w których podczas obserwacji rejestrowano nowo wykryte przypadki cukrzycy. ²⁰ Analizie poddano sześć badań, w tym trzy dotyczące prewencji pierwotnej (WOSCOPS – prawastatyna 40 mg/d., ASCOT – atorwastatyna 10 mg/d., JUPITER – rosuwastatyna – 20 mg/d.) oraz prewencji wtórnej (LIPID, Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease – prawastatyna 40 mg/d., CORONA Controlled Rosuvastatin Multinational Study with Heart Failure – rosuwastatyna 10 mg/d., HPS – Heart Protection Study – simwastatyna 40 mg/d.).

Łącznie wszystkich pacjentów włączonych do badań było 57 593, z czego 28 842 leczono statynami, a pozostali otrzymywali placebo – 28 753. Średni okres obserwacji wyniósł 3,9 roku. Odnotowano 2082 nowe przypadki cukrzycy.

Analizując pięć badań, po wykluczeniu WOSCOPS wykazano istotny 13-proc. wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy (RR 1,13 [95 proc. CI 1,03-1,24], p = 0,007), niezależnie od rodzaju i dawki statyny. Po uwzględnieniu wyników badania WOSCOPS takiego ryzyka nie obserwowano (RR 1,06 [95 proc. CI 0,93-1,13], p = 0,38).

Metaanaliza Millsa i wsp., obejmująca aż 76 badań i ponad 170 000 chorych, wykazała wzrost względnego ryzyka zaburzeń gospodarki węglowodanowej o 9 proc. (p = 0,001) wśród pacjentów leczonych statynami w porównaniu z placebo. Pomimo tak dużej liczebności chorych, metaanaliza miała dużo ograniczeń, między innymi średni wiek chorych wynosił 59,6 roku, a leczenie kontynuowano tylko przez średnio 2,7 roku. ²¹

Wyniki tych metaanaliz nie odpowiedziały w sposób jednoznaczny na pytanie, czy ryzyko rozwoju statynozależnej cukrzycy jest istotnym klinicznym problemem, ale bez wątpienia zwróciły uwagę na konieczność prowadzenia dalszych badań klinicznych i eksperymentalnych nad diabetogennym działaniem statyn.

Prawdziwa dyskusja rozgorzała po publikacji na łamach „Lancetu” w 2010 roku metaanalizy 13 badań Sattara i wsp. ²² Do analizy włączono badania, w których uczestniczyło więcej niż 1000 pacjentów, a czas obserwacji był dłuższy niż rok, wykluczono zaś badania z chorymi po przeszczepach lub hemodializowanych. Metaanaliza objęła w sumie 91 140 uczestników. W czasie obserwacji, trwającej średnio cztery lata, u 4278 osób ujawniła się cukrzyca – u 2226 pacjentów leczonych statyną i 2052 zakwalifikowanych do leczenia kontrolnego. Leczenie statynami było związane ze statystycznie istotnym 9-proc. wzrostem ryzyka wystąpienia cukrzycy (OR 1,09 [95 proc. CI 1,02-1,17]). Analizując szczegółowo wyniki poszczególnych badań, zaobserwowano, że w dwóch programach częstość rozwoju cukrzycy u osób przyjmujących statyny była bardzo wysoka. We wspomnianym już wcześniej badaniu JUPITER wyniosła 26 proc. W badaniu PROSPER (PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk), u osób w średnim wieku 76 lat leczonych prawastatyną lub placebo w profilkatyce pierwotnej i wtórnej incydentów sercowo-naczyniowych przez 3,2 roku, wykazano 32-proc. względny wzrost ryzyka cukrzycy. ²³ Metaregresja udowodniła, że ryzyko rozwoju cukrzycy było najwyższe u pacjentów w wieku podeszłym, niezależne od BMI, stężenia LDL-C, jak również w grupach poddanych intensywnemu leczeniu hipolipemizującemu. Nie odnotowano natomiast różnic we właścowościach diabetogennych między lipofilnymi i hydrofilnymi statynami. Zgodnie z wynikami, podwyższone ryzyko utrzymywało się, gdy analizę ograniczono jedynie do badań z grupą kontrolną placebo i gdy badanie JUPITER ¹⁵ oraz badanie populacyjne pacjentów japońskich – MEGA (Management of Elevated Cholesterol in the Primary Prevention Group of Adult Japanese) ²⁴ – zostały z analizy wykluczone.

Dane porównujące występowanie cukrzycy w zależności od rodzaju stosowanej statyny wskazują na pogorszenie metabolizmu glukozy przy stosowaniu dużych dawek, szczególnie simwastatyny. W metaanalizie Watersa i wsp. obserwowano niewielkie nieistotne statystycznie zwiększenie ryzyka cukrzycy, w trakcie leczenia atorwastatyną. ²⁵

Z punktu widzenia praktyki klinicznej najbardziej istotne wyniki otrzymano w metaanalizie Preissa i wsp., w której wykazano, że intensywne leczenie hipolipemizujące z zastosowaniem statyn wiąże się z wyższym, choć nieistonie, o 12 proc., ryzykiem rozwoju cukrzycy (OR = 1,12; 95 proc. CI: 1,04-1,22; p = 0,60), w porównaniu z leczeniem mniejszymi dawkami, ale jednocześnie istotnie zmniejsza ryzyko głównych incydentów S-N o 16 proc. (OR = 0,84; 95 proc. CI: 0,75-0,94; p = 0,004). ²⁶

W ten oto sposób udowodniono, że redukcja ryzyka S-N, w wyniku intensywnego leczenia statynami, istotnie przewyższa ryzyko wystąpienia cukrzycy. Obliczono, że jeden przypadek cukrzycy będzie można rozpoznać na 498 osób intensywnie leczonych statynami przez rok, podczas gdy brak wystąpienia incydentu S-N u jednego pacjenta na 155 chorych. Oznacza to prawie czterokrotnie większą korzyść stosowania statyny. Sattar i wsp. podkreślili, że leczenie statyną 255 pacjentów przez cztery lata wyindukuje jeden przypadek cukrzycy i zapobiegnie 5,4 zgonom sercowym lub zawałom mięśnia sercowego na każde zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 1 mmol/l. ²²

W 2013 roku Waters i wsp. porównali wpływ intensywnego (80 mg/d.) i standardowego (10 mg/d.) leczenia atorwastatyną na redukcję ryzyka S-N i zwiększenie ryzyka cukrzycy u pacjentów w zależności od występowania czynników ryzyka cukrzycy takich jak: stężenie triglicerydów (TG) > 150 mg/dl, stężenie glukozy na czczo ≥ 100 mg/dl, wskaźnik masy ciała > 30, nadciśnienie tętnicze. ²⁷ Wykazano, że intensywne leczenie nie zwiększa ryzyka wystąpienia cukrzycy u chorych bez czynnika ryzyka lub z jednym czynnikiem ryzyka, zwiększa zaś to ryzyko o 24 proc. w przypadku współwystępowania przynajmniej dwóch czynników ryzyka. Nie można jednak pominąć faktu, iż w każdej z tych grup leczenie istotnie zmniejszyło ryzyko S-N.

Uwaga na kobiety w okresie pomenopauzalnym

Do grup zwiększonego ryzyka rozwoju statynozależnej cukrzycy obok pacjentów w wieku podeszłym można zaliczyć kobiety w okresie pomenopauzalnym, u których w wyniku niedoboru estrogenów dochodzi do zaburzeń lipidowych.

Subanaliza badania WHI (Women’s Health Initiative) wykazała o 48 proc. istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia cukrzycy w tej właśnie grupie chorych. ²⁸ Do badania zakwalifikowano 153 840 kobiet, u których w momencie rozpoczęcia badania nie wykryto cukrzycy (7,04 proc. tych kobiet przyjmowało w tym czasie statyny). Podczas łącznego czasu follow-up, który wyniósł 1 004 466 osobolat, odnotowano 10 242 przypadki cukrzycy. Badacze wykazali, że przyjmowanie statyny, niezależnie od rodzaju preparatu, w momencie rozpoczęcia badania wiązało się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia cukrzycy (HR = 1,71; 95 proc. CI ^{1, 61-1, 83} ). W analizie wieloczynnikowej HR wyniósł 1,48 (95 proc. CI ^{1, 38-1, 59} ). Badanie to jednak należy interpretować niezmiernie ostrożnie, ponieważ miało ono istotne ograniczenia. Po pierwsze oceniało wyłącznie kobiety w okresie pomenopauzalnym, w wieku > 50. r.ż. i nie analizowało niezależnego wpływu zespołu metabolicznego na rozwój cukrzycy. Populacja przyjmująca statynę stanowiła niecałe 10 proc. badanej grupy. Konsekwencją badania WHI była wspomniana na początku rozdziału rekomendacja FDA sugerująca zachowanie ostrożności w związku z ryzykiem zwiększenia stężenia glukozy na czczo i HbA_1c u chorych przyjmujących statyny. ²⁹

Podsumowanie

1. Wyniki metaanaliz dotyczące związku statyn z rozwojem cukrzycy należy interpretować bardzo ostrożnie i nie wyciągać pochopnych wniosków co do unikania stosowania tych leków w codziennej praktyce.

2. Należy podkreślić, że wszystkie obecne rozważania i dyskusje na temat stosowania lub niestosowania statyny ze względu na ich właściwości diabetogenne dotyczą wyłącznie pacjentów w prewencji pierwotnej zdarzeń sercowo-naczyniowych.

3. U chorych po przebytym incydencie (np. udarze mózgu, zawale mięśnia sercowego) stosowanie statyn jest bezwgzlędnie konieczne, chyba że zdiagnozowana została nietolerancja tychże leków.

4. W prewencji pierwotnej przed włączeniem statyn powinno się bardzo wnikliwie ocenić stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści.

5. Nie budzi wątpliwości, że u pacjentów z grupy średniego i wysokiego ryzyka korzyści ze stosowania statyn, pod postacią redukcji incydentów sercowo-naczyniowych, znacznie przewyższają ryzyko wystąpienia cukrzycy (według zaleceń ESC/EAS).

6. Mniej oczywiste wydaje się to u chorych z niskim ryzykiem sercowo-naczyniowym (< 1 proc. w oparciu o tabele SCORE). Tego rodzaju terapię można rozważyć tylko wówczas, gdy LDL-C jest powyżej 190 mg/dl, pomimo intensywnych interwencji niefarmakologicznych.

7. Nadal znacznie rozsądniejsze niż przyjmowanie statyn do końca życia w tej grupie chorych jest promowanie zdrowego stylu życia.