Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu – postępowanie

najistotniejszych czynników ryzyka umieralności okołoporodowej i zachorowalności w późniejszych latach życia. ¹ Wzrastanie płodu w dużej mierze zależy od funkcjonowania łożyska, które odpowiada za dostarczanie tlenu i substancji budulcowych. Niedostateczna podaż substancji odżywczych nie tylko przyczynia się do niewłaściwej masy płodu, ale przede wszystkim wpływa na programowanie procesów metabolicznych, w tym również na zmianę ekspresji genów. ² Niekorzystne warunki środowiska, w którym rozwija się płód, wyzwalają procesy adaptacyjne do przeżycia prenatalnego, czego skutkami mogą być ograniczone wzrastanie, wcześniactwo i płodowa sarkopenia. W ramach przystosowania do spodziewanych trudnych warunków życia dochodzi do zmiany w regulacji wydzielania glikokortykoidów, zwiększonej insulinooporności, predyspozycji do gromadzenia tkanki tłuszczowej oraz zaburzeń behawioralnych. ² Charakterystyczna jest również zmieniona strategia rozrodu, objawiająca się wcześniejszym dojrzewaniem. Zakładana krótka droga życiowa nie wpływa pozytywnie na inwestycję w długowieczność i rozwijanie systemów reperujących, tworzenie tkanek rezerwowych przez zwiększanie liczby neuronów i nefronów. Badania epidemiologiczne wskazują jednoznacznie, że efektem zaburzeń wzrastania w życiu płodowym mogą być choroby układu sercowo-naczyniowego oraz zespół polimetaboliczny. ² Działania interwencyjne zarówno w czasie ciąży, jak i okresie przedkoncepcyjnym mają wpływ nie tylko na występowanie powikłań w ciąży, ale także w późniejszym życiu dziecka.

Rozpoznanie

Obecnie w środowisku perinatologów toczy się dyskusja o tym, jakie powinniśmy przyjąć kryteria w rozpoznawaniu niedostatecznego wzrastania płodu. ^{1, 3, 4} Zazwyczaj opierano się na rozkładzie centylowym masy ciała danej populacji, przyjmując za normę zakres: średnia masa ciała ± dwa odchylenia standardowe. ¹ Odpowiada to standardom stosowanym w pediatrii będącym synonimami złego odżywienia dziecka. Ograniczone wzrastanie płodu jest zwykle rozpoznawane jako: mała masa urodzeniowa, hipotrofia i zbyt mała masa w odniesieniu do wieku ciążowego (SGA – small-for-gestational age). Wobec małej masy urodzeniowej stosuje się kryterium 2500 g, co odpowiada 10 centylowi w 37 tygodniu ciąży. Za hipotrofię płodu uznaje się przewidywaną masę ciała poniżej 10 centyla, a ciężkie ograniczenie wzrastania – poniżej 3 centyla dla danego wieku ciążowego.

W stwierdzeniu nieprawidłowego wzrastania płodu bardzo istotne jest ustalenie faktycznego czasu trwania ciąży. Tylko badania ultrasonograficzne wykonywane w pierwszym trymestrze ciąży pozwalają na precyzyjną ocenę wieku ciążowego na podstawie odpowiednio wykonanego pomiaru długości siedzeniowo-ciemieniowej płodu (CRL – crown-rump length), później na jego wielkość ma wpływ nie tylko wiek ciążowy, ale również czynniki modulujące wzrastanie.

W rozpoznawaniu zaburzeń wzrastania wewnątrzmacicznego płodu kontrowersję budzi uwzględnianie czynników matczynych, takich jak: wzrost, indeks masy ciała, rodność, rasa. W ostatnich latach w ramach międzynarodowego projektu INTERGROWTH-21 przeprowadzono przekrojowe badanie w populacji zdrowych rodzących w miastach Anglii, Brazylii, Chin, Indii, Kenii, Omanu, Stanów Zjednoczonych i Włoch. ⁵ Na podstawie uzyskanych danych wyznaczono uniwersalne siatki centylowe wzrastania płodu i masy ciała noworodka zarówno w przypadkach ciąż donoszonych, jak i niedonoszonych. ^{5, 6} Zakładają one takie same normy wzrastania dla całej ludzkiej populacji bez względu na szerokość geograficzną czy rasę. Na ich podstawie stwierdzono między innymi, że u około 60% noworodków w Indiach mamy do czynienia z niedostatecznym wzrastaniem wewnątrzmacicznym. Autorzy badania wskazują jednak, że w podgrupie kobiet dobrze sytuowanych w Indiach odsetek ten nie odbiegał od odsetków w cywilizacjach zachodnich, co potwierdza uniwersalność zaproponowanych siatek i pozwala na identyfikację zagrożeń w krajach o niskim rozwoju socjoekonomicznym. Stworzone w projekcie INTERGROWTH-21 normy wzrastania są obecnie zamieszczane w większości programów obliczeniowych stosowanych w oszacowywaniu masy ciała płodów na podstawie pomiarów ultrasonograficznych.

Krytycy powyższej metodyki rozpoznawania zaburzeń wzrastania płodu wskazują jednak na brak istotnych zależności między zidentyfikowaną w ten sposób grupą SGA a umieralnością okołoporodową, co prowadzi do podejmowania nierzadko nieuzasadnionych działań medycznych. Z drugiej strony udowadniają, że zastosowanie siatek centylowych uwzględniających czynniki matczyne wyodrębnia rzeczywistą grupę zwiększonego ryzyka zgonu wewnątrzmacicznego i umożliwia podjęcie wzmożonego nadzoru w przypadkach często nierozpoznanych przy użyciu standardowych kryteriów. ⁷ Wprowadzenie w ostatnich latach w szpitalach brytyjskich zindywidualizowanej oceny wzrastania płodu doprowadziło do istotnego zmniejszenia liczby niewyjaśnionych przedporodowych zgonów płodów. ³

Profilaktyka

Tabela 1. Czynniki ryzyka ograniczonego wzrastania płodu

Na podstawie wyników przeprowadzonych badań randomizowanych wykazano, że obecnie nie ma skutecznego leczenia IUGR po jego rozpoznaniu. Wydaje się więc uzasadnione stosowanie działań profilaktycznych w okresie przedkoncepcyjnym i na początku ciąży. W tabeli 1 przedstawiono czynniki ryzyka występowania ograniczonego wzrastania płodu. Duże znaczenie ma stan odżywienia matki przed ciążą. Niestety niedowaga, a także otyłość stanowią bardzo istotne matczyne czynniki niekorzystnie modyfikujące środowisko, w którym rozwija się płód. Wewnątrzmaciczne wzrastanie płodu w największym stopniu jest jednak uwarunkowane budową i funkcją łożyska. Na przebieg procesu zagnieżdżania i rozwoju łożyska ogromny wpływ ma hormonalne, immunologiczne, metaboliczne i anatomiczne przygotowanie organizmu matki do ciąży. ¹ Występujące u kobiety przed ciążą choroby przewlekłe, szczególnie nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroby autoimmunologiczne, stanowią bardzo istotny czynnik ryzyka nieprawidłowego wzrastania płodu. ¹ Prowadząc opiekę przedkoncepcyjną z odpowiednim przygotowaniem do ciąży oraz stosując profilaktykę farmakologiczną poprawiającą proces implantacji od początku ciąży, możemy wpłynąć na zmniejszenie ryzyka powikłań. We wczesnej diagnostyce należy zwrócić uwagę na markery biochemiczne, szczególnie stężenia białka łożyskowego PAPP-A; wartości poniżej 0,4 MoM stanowią istotny czynnik ryzyka hipotrofii płodu. ⁸

Wyniki badań ostatnich lat wykazały, że profilaktyczne stosowanie kwasu acetylosalicylowego (ASA) od pierwszych tygodni ciąży u kobiet z czynnikami ryzyka zmniejsza częstość występowania IUGR. ⁹ Mechanizm działania ASA nie jest do końca poznany. Właściwości antyagregacyjne i przeciwzakrzepowe mogą stanowić prewencję zawałów łożyska, a bezpośrednie modulowanie biologii komórki może wpływać na apoptozę i proliferację trofoblastu. Obecnie zaleca się przyjmowanie 75-100 mg ASA kobietom z takimi czynnikami ryzyka w wywiadzie, jak: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, otyłość, choroby autoimmunologiczne, hipotrofia płodu i/lub preeklampsja.

Postępowanie

Niedostateczne wzrastanie wewnątrzmaciczne płodu klasycznie często bywa dzielone na symetryczne i asymetryczne. Za przyczynę symetrycznej hipotrofii płodu uznawano czynniki genetyczne i infekcyjne. Asymetryczne wzrastanie – objawiające się zmniejszonym obwodem brzucha płodu – łączone było z centralizacją krążenia w przebiegu niedostatecznego utlenowania spowodowanego niewydolnością łożyska. Obecnie jednak wiadomo, że w niektórych aneuploidiach mamy do czynienia z asymetryczną budową ciała. W przypadkach nieprawidłowej inwazji trofoblastu w naczynia maciczne, będącej przyczyną ciężkiej preeklampsji, również dochodzi do symetrycznego IUGR. Z punktu widzenia zarówno etiologii, jak i postępowania obecnie ważniejszy wydaje się moment ciąży, w którym doszło do rozpoznania hipotrofii.

Wczesna hipotrofia płodu

Przyczynami wczesnej hipotrofii płodu, rozpoznawanej pod koniec drugiego trymestru ciąży, są często nieprawidłowości kariotypu lub czynniki infekcyjne. W ramach diagnostyki należy wykonać badania immunologiczne w kierunku toksoplazmozy, cytomegalii, różyczki i kiły. Zaleca się również wykonanie amniopunkcji lub kordocentezy w celu zbadania kariotypu płodu oraz dokonanie oceny ewentualnych czynników infekcyjnych. Niestety nawet określenie czynnika etiologicznego nie pozwala na podjęcie skutecznych działań terapeutycznych.

Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrastania płodu

Do ograniczenia wzrastania płodu związanego z nieprawidłową budową łożyska zwykle dochodzi w drugiej połowie ciąży. Pierwsze objawy widoczne są ok. 26-28 tygodnia ciąży, gdy wielkość macicy i wymiary płodu w badaniu ultrasonograficznym odpowiadają ciąży młodszej o 2-3 tygodnie.

Tabela 2. Wczesne i późne objawy niedotlenienia płodu w przypadku wczesnego IUGR

Prawidłowa inwazja trofoblastu w naczynia maciczne w pierwszym trymestrze ciąży umożliwia utworzenie niskooporowego, szerokoprzepływowego systemu wymiany tlenowej między matką i płodem. Niedostateczne przekształcenie naczyń i zaburzenie budowy kosmków ograniczają wymianę gazową, doprowadzając do niedotlenienia płodu, szczególnie w drugiej połowie ciąży, gdy jego metabolizm musi sprostać wymaganiom dynamicznego wzrastania. W celu zabezpieczenia utlenowania najważniejszych organów (mózgu, serca, nadnerczy) dochodzi do redystrybucji krążenia oraz ograniczenia wzrastania i aktywności płodu. ^{10, 11} Zmniejsza się przepływ przez nerki, czego skutkiem jest spadek diurezy i zmniejszona objętość płynu owodniowego. W ultrasonograficznych pomiarach metodą Dopplera widoczne są zmiany przepływów: podwyższenie wartości wskaźników pulsacji i oporu w tętnicy pępowinowej (UA – umbilical artery) przy równoczesnym obniżaniu ich wartości w tętnicy środkowej mózgu (MCA – middle cerebral artery). ^{10, 11} Centralizacja krążenia objawiająca się obniżeniem wskaźnika mózgowo-pępowinowego (CPR – cerebroplacental ratio) wskazuje na proces adaptacji płodu do pogarszających się warunków. W dalszym etapie mechanizmy te mogą być niewystarczające i dochodzi do rozwoju kwasicy metabolicznej. Obniżenie pH powoduje przesunięcie krzywej dysocjacji oksyhemoglobiny na prawo, co zmniejsza jej utlenowanie i nasila niedotlenienie. Narastająca kwasica i niedotlenienie prowadzą do niewydolności krążenia i zgonu płodu. Zazwyczaj objawami poprzedzającymi ten zgon są zaburzenia przepływów w układzie żylnym (przewodzie żylnym i żyle pępowinowej), brak zmienności i deceleracje w zapisach kardiotokograficznych oraz profil biofizyczny płodu <6 punktów. ¹¹ Dynamika narastania zmian może być różna. Szybkie pogarszanie dobrostanu płodu stanowi zły czynnik rokowniczy. W tabeli 2 przedstawiono kolejne etapy zmian w badaniach monitorujących dobrostan płodu w przypadku wczesnego IUGR.

Rycina 1. Postępowanie kliniczne w IUGR

Badania nad stosowaniem różnych metod farmakoterapii (dieta, witaminy, tlenoterapia, donory tlenku azotu, tokolityki) mających na celu poprawę odżywienia i utlenowania płodu w momencie rozpoznania hipotrofii nie przyniosły spodziewanych efektów. Obecnie w przypadku stwierdzenia IUGR w ramach metod postępowania pozostaje monitorowanie płodu i zakończenie ciąży w momencie zagrożenia życia płodu. Podjęcie decyzji o zakończeniu ciąży w przypadku stwierdzenia nieprawidłowości podczas monitorowania płodu z IUGR zależy nie tylko od nasilenia zmian, ale przede wszystkim od wieku ciążowego. ^{11, 12} Na rycinie 1 przedstawiono zalecane postępowanie w zależności od stwierdzanych nieprawidłowości i wieku ciążowego.

Wyniki zakończonego niedawno randomizowanego badania TRUFFLE wskazują, że ścisłe monitorowanie płodu z ciężką wczesną hipotrofią oraz zakończenie ciąży na podstawie parametrów kardiotokograficznych (analiza komputerowa: zmienność krótkoterminowa [STV]) oraz ultrasonograficznych (przepływy badane metodą Dopplera w naczyniach łożyskowych i płodowych) umożliwiają nie tylko przeżycie płodu, ale również w prawie 80% przypadków jego prawidłowy rozwój neurologiczny. ^{12, 13}

Późna hipotrofia płodu

Z rozpoznaniem hipotrofii płodu mamy do czynienia najczęściej pod koniec ciąży. Wyniki badań wskazują, że w miarę trwania ciąży wydolność łożyska w stosunku do rosnących wymagań metabolicznych płodu znacząco maleje. W przypadkach mniej nasilonych zmian strukturalnych w budowie łożyska objawy IUGR mogą się pojawić w późniejszym okresie ciąży. Przyczyną mogą być nie tylko zaburzenia strukturalne, ale też czynnościowe łożyska. W związku z powyższym nieprawidłowe przepływy w naczyniach łożyskowych występują wtedy rzadko. Jedyną zmianą może być obniżenie indeksów przepływu w tętnicy środkowej mózgu płodu. Mechanizmy adaptacyjne zwykle nie są też tak dobrze rozwinięte jak u płodów z wczesnym IUGR i do uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego oraz zgonu wewnątrzmacicznego może dojść bez objawów poprzedzających. Zaleca się zatem w przypadkach stwierdzenia hipotrofii płodu – gdy ciąża jest donoszona – indukcję porodu. ^{3, 4, 14}

Podsumowanie

Właściwe rozpoznanie i monitorowanie wydają się kluczowymi kwestiami w postępowaniu w przypadkach wewnątrzmacicznego zahamowania wzrastania płodu. Wybranie odpowiedniego momentu porodu, szczególnie we wczesnych postaciach ciężkich hipotrofii płodu, uwzględniającego ryzyko powikłań neonatologicznych stanowi trudne wyzwanie. Wyniki ostatnio przeprowadzonych badań wskazują, że prowadzenie ciąż powikłanych ciężkim IUGR w wyspecjalizowanych ośrodkach znacząco poprawia rokowanie dziecka. W późniejszych postaciach hipotrofii płodu najistotniejszą kwestią jest ustalenie odpowiedniego rozpoznania. Odniesienie wymiarów płodu do charakterystyki matki wydaje się odgrywać istotną rolę w ocenie ryzyka zgonu wewnątrzmacicznego, a także pozwala na uniknięcie niepotrzebnych interwencji.