dr hab. n. med. Ernest Kuchar

Choroby układu sercowo-naczyniowego stanowią najczęstszą przyczynę zgonu osób dorosłych we wszystkich krajach uprzemysłowionych. Rocznie dochodzi w Polsce do około 80 000 zawałów mięśnia sercowego, a choroby serca stanowią przyczynę około połowy zgonów (178 000 w 2009 roku). Zgodnie z różnymi szacunkami w Polsce żyje 1-1,5 miliona osób z chorobą wieńcową lub po zawale mięśnia sercowego, obarczonych zwiększonych ryzykiem incydentów sercowo-naczyniowych. Zimowe zwyżki liczby zgonów ze wszystkich przyczyn, w tym sercowych, zbiegają się z sezonowymi wzrostami liczby zachorowań na grypę i zapalenie płuc. W Polsce umieralność z wszystkich przyczyn jest o 8-10% większa w porównaniu ze średnią roczną w miesiącach zimowych, w styczniu, lutym i marcu, gdy występuje szczyt zachorowań na ostre zakażenia układu oddechowego, przede wszystkim na grypę (dane GUS). Powiązanie zwiększonej śmiertelności z wszystkich przyczyn ze szczytem zachorowań na grypę stanowi bardzo silny argument za tezą, że ostre zakażenia układu oddechowego, w tym grypa, mogą być istotnym czynnikiem spustowym chorób układu krążenia, które są najważniejszą przyczyną zgonów w krajach rozwiniętych. Zwiększoną śmiertelność wśród osób z chorobami układu krążenia w okresie zimowym zazwyczaj tłumaczy się wpływem reakcji zapalnej z towarzyszącą burzą cytokinową, wyzwoloną przez ostre zakażenie wirusem grypy oraz jego odleglejszymi i długoterminowymi następstwami w postaci autoimmunizacji. Ponadto wykazano, że ponowna ekspozycja na ten sam wirus grypy nasila przetrwały stan zapalny związany z autoimmunizacją i wiąże się z dodatkowymi zgonami. W efekcie liczne zgony z powodu chorób układu krążenia, którym nie przypisuje się bezpośredniego związku z grypą, mogą być w istocie wywoływane przez zakażenie wirusem grypy, szczególnie że zaobserwowano zależność wskaźników śmiertelności od rodzaju krążącego szczepu wirusa w danym sezonie grypowym.

Związek grypy z chorobami serca

Zjadliwość wirusów grypy typu A zależy od ich właściwości antygenowych. Już przed laty wykazano w przynajmniej kilku badaniach, że wszystkie wirusy grypy, zarówno typu A, jak typu B, zaostrzają przebieg chorób przewlekłych, w tym sercowo-naczyniowych, i zwiększają ryzyko rozwoju powikłań. Jak wiadomo, wirusy grypy typu A bardzo szybko mutują, by umknąć nabytej odporności gospodarza. Z kolei nabyta odporność w postaci swoistych przeciwciał dowodzi przebycia grypy w poprzednich sezonach grypowych. Badania obserwacyjne wskazują na istnienie związku przyczynowego między aktywnością wirusów grypy a występowaniem choroby niedokrwiennej serca. Obserwowano na przykład zmniejszenie częstości występowania ostrego zawału serca w następstwie powszechnych szczepień przeciwko grypie. Clayton i wsp. dowiedli istnienia zwiększonego ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu w ciągu siedmiu dni po ostrym zakażeniu układu oddechowego. Foster i wsp. zwrócili uwagę na znaczny wzrost częstości występowania ostrych zawałów mięśnia sercowego towarzyszący drugiej fali zachorowań na grypę podczas ostatniej pandemii w 2009 roku. W obiektywnych badaniach autopsyjnych potwierdzono większą częstość występowania zmian miażdżycowych tętnic wieńcowych w pierwszych 10 tygodniach po sezonowym szczycie zachorowań na grypę. W badaniach ekologicznych przeprowadzonych w Australii w latach 2007-2009 wykazano, że ostre zakażenia układu oddechowego mogą stanowić czynnik spustowy incydentów sercowo-naczyniowych, co oznacza, że wirus grypy może być jednym z ważniejszych czynników sprawczych progresji choroby wieńcowej. Na półkuli południowej większość zachorowań na grypę przypada w okresie zimowym, który w Australii obejmuje okres od czerwca do sierpnia. W tym czasie zakażenie wirusem grypy rozpoznaje się u około 45% pacjentów przyjmowanych do szpitala z powodu ostrych infekcji układu oddechowego. Badacze australijscy wykazali, że aktywność grypy ściśle koreluje z liczbą przyjęć do szpitala z powodu zakażeń układu oddechowego i zapaleń płuc. Po uwzględnieniu zmiennych związanych z warunkami socjoekonomicznymi okazało się, że liczba przyjęć do szpitali z powodu ostrego zawału mięśnia sercowego oraz zaostrzeń choroby niedokrwiennej serca w sposób statystyczne znamienny koreluje z aktywnością wirusa grypy. Australijscy autorzy wysnuli wniosek, że wirusy grypy, a także inne zakażenia układu oddechowego, mogą być czynnikiem spustowym ostrych epizodów chorób sercowo-naczyniowych. Mimo ograniczeń związanych z obserwacyjnym charakterem badań, które nie pozwalają na bezpośrednie udowodnienie związku przyczynowo-skutkowego, trzeba uznać, że wyniki wspomnianych obserwacji silnie przemawiają za takim związkiem, zwłaszcza że ustalono jego prawdopodobne mechanizmy biologiczne: nasilenie stanu zapalnego, który wzmaga krzepnięcie, i autoimmunizację.

Patomechanizmy wpływu wirusów grypy na układ krążenia

Zapalenie mięśnia sercowego

Najbardziej znanym efektem bezpośredniego działania wirusów grypy na układ krążenia jest ostre pogrypowe zapalenie mięśnia sercowego. Jego patomechanizm wiąże się z odpowiedzią immunologiczną organizmu wyzwoloną przez czynnik zewnętrzny, jakim jest zakażenie wirusem grypy. Znaczenie patogenetyczne przypisuje się głównie zwiększeniu aktywności trypsyny, wytwarzaniu metaloproteinazy oraz cytokin prozapalnych. Pewną rolę mogą odgrywać uszkodzenie naczyń krwionośnych i wylewy krwawe do tkanki, szczególnie że uszkodzenie mięśnia sercowego w grypie ma zwykle charakter ogniskowy. Chociaż u większości pacjentów bez rozpoznanej wcześniej choroby serca po przebyciu niepowikłanej grypy w EKG można stwierdzić nieznaczne odchylenia od normy, klasyczne, objawowe, ostre zapalenie mięśnia sercowego rozwija się u kilku do kilkunastu procent chorych na grypę.

Do najczęstszych objawów zapalenia mięśnia sercowego należą objawy mało swoiste, takie jak bóle w klatce piersiowej, zaburzenia rytmu serca, upośledzenie kurczliwości lewej komory, które zwykle objawia się ściszeniem tonów serca, tachykardią, rzadziej objawami niewydolności serca. U zdecydowanej większości chorych stwierdza się znaczne podwyższenie wskaźników zapalnych, stężenia troponiny w surowicy oraz aktywności kinazy kreatynowej. Zapaleniu mięśnia sercowego prawie zawsze towarzyszą nieprawidłowości w EKG, zwykle niecharakterystyczne zmiany odcinka ST i załamka T oraz zmniejszona amplituda załamków QRS. Z kolei do najczęstszych odchyleń w badaniu echokardiograficznym należą upośledzenie kurczliwości lewej komory i płyn w worku osierdziowym. Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego ujawnia obrzęk śródmiąższowy i wewnątrzkomórkowy mięśnia sercowego, przekrwienie oraz wysięk kapilarny, rzadziej martwicę komórek mięśniowych. Choć ciężkie pogrypowe zapalenie mięśnia sercowego występuje względnie rzadko, jeśli nastąpi, wiąże się ze znacznym ryzykiem rozwoju niewydolności serca i zgonu sercowego.

Miażdżyca i choroba niedokrwienna serca

Sezony grypowe zawsze związane są ze zwiększoną śmiertelnością z powodu chorób układu krążenia. Hipotezę na temat istnienia związku przyczynowego między grypą a chorobami serca na podstawie powiązania epidemiologicznego postawiono już w latach pięćdziesiątych XX wieku (Bourne i Wedgwood, 1959 rok). W latach siedemdziesiątych XX wieku Bainton i wsp. wskazali, że grypa może być czynnikiem spustowym choroby niedokrwiennej serca, a w 1980 roku Vullers i wsp. opisali niepokojącą serię pięciu przypadków stosunkowo młodych mężczyzn z chorobą niedokrwienną serca, którzy w czasie zachorowania na grypę przebyli ciężkie i rozległe zawały serca. Uwagę zwracała ścisła zależność czasowa między przechorowaniem grypy a początkiem objawów sercowych. Tillet i wsp. obliczyli, że w ciągu 10 sezonów grypowych po pandemii grypy A H3N2 Hong Kong, która nastąpiła zimą 1968/1969 w Anglii i Walii, odnotowano prawie 120 000 dodatkowych zgonów, w tym co najmniej 30% z powodu chorób układu krążenia. W retrospektywnej analizie obejmującej chorych hospitalizowanych z powodu grypy i paragrypy przeprowadzonej przez Bondarenko i Tumanova w 1990 roku wykazano, że grypa była najgroźniejsza dla pacjentów po zawale mięśnia sercowego, prowadząc do zaostrzenia choroby wieńcowej i zgonu u co drugiego z nich. Dalsza analiza pacjentów z chorobą niedokrwienną serca przyjmowanych do szpitala z podejrzeniem grypy wskazuje, że do zaostrzenia choroby wieńcowej dochodziło u 60% z nich w okresie wczesnej rekonwalescencji, przy czym grypa znamiennie częściej prowadziła do zaostrzenia współistniejącej choroby serca niż paragrypa. Przegląd systematyczny przeprowadzony przez Warren-Gash i wsp. wykazał, że wszystkie analizowane badania potwierdzają, iż w okresie krążenia wirusów grypy dochodzi do zwiększenia śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych lub liczby zawałów mięśnia sercowego, co pozwoliło autorom wysnuć wniosek, że grypa i inne ostre zakażenia układu oddechowego są czynnikiem spustowym zawału mięśnia sercowego i zgonów sercowych.

Obecnie miażdżyca przestała być traktowana jako bierne nagromadzenie lipidów w ścianach tętnic. Powszechnie przyjęto, że jest przewlekłą chorobą zapalną, a mechanizmy zapalenia biorą udział w każdym etapie rozwoju miażdżycy od pierwszych zmian po pęknięcie blaszki miażdżycowej. Szczególną rolę patogenetyczną przypisuje się przetrwałemu stanowi zapalnemu po różnorodnych zakażeniach, który uszkadza śródbłonek naczyń, znacznie przyśpieszając rozwój miażdżycy. Do drobnoustrojów, które mogą odgrywać rolę w patogenezie miażdżycy, zaliczane są: Chlamydia pneumoniae, wirusy z rodziny Herpes, w tym cytomegalowirus (CMV) i wirus opryszczki pospolitej (HSV). Wykazano na przykład, że pacjenci serododatni w stosunku do Chlamydia pneumoniae i CMV są obarczeni pięciokrotnie większym ryzykiem przedwczesnego zawału mięśnia sercowego w porównaniu z pacjentami zakażonymi tylko jednym ze wspomnianych drobnoustrojów oraz 12 razy większym niż pacjenci niezakażeni (seronegatywni). Gurevich i wsp. zaobserwowali, że miano swoistych przeciwciał w klasie IgG przeciw wirusowi grypy A jest znamiennie wyższe u pacjentów z zaostrzeniem choroby niedokrwiennej serca w porównaniu z pacjentami bez klinicznych cech zaostrzenia. Badacze rosyjscy przedstawili dowody, że blaszki miażdżycowe zawierają wirusy grypy, co wykazali przez wyizolowanie RNA wirusów grypy typu A z blaszek miażdżycowych pobranych w czasie zabiegów kardiochirurgicznych, wskazując na ich znaczenie w patogenezie tego procesu. Być może zakażone blaszki miażdżycowe sprzyjają przedłużonemu zakażeniu wirusami grypy. Łatwo sobie zatem wyobrazić, że grypa może odgrywać rolę w rozwoju lub progresji miażdżycy.

Znanych jest kilka mechanizmów biologicznych, które tłumaczą związek wirusów grypy z rozwojem miażdżycy. Należą do nich reakcje krzyżowe wynikłe z mimikry antygenowej z apolipoproteiną B, bezpośrednie uszkodzenie śródbłonka przez wirusy grypy, odwodnienie towarzyszące gorączce, które sprzyja zagęszczeniu i zwiększonej lepkości krwi, wyrzut endogennych katecholamin prowadzący do tachykardii i niedokrwienia związanego ze zwiększonym zapotrzebowaniem na tlen, hipoksemia będąca wynikiem zajęcia płuc, utrata przeciwzapalnych właściwości lipoprotein wysokiej gęstości (HDL), nasilony napływ makrofagów do ściany naczyń, zwiększone wytwarzanie cytokin prozapalnych i kinin nasilających krzepnięcie krwi, wzbudzenie prozakrzepowej aktywności zakażonych komórek śródbłonka, prowadzące do ekspresji na ich powierzchni czynnika tkankowego (TF), a także nadreaktywność i nadmierna skłonność do agregacji płytek krwi.

Badania doświadczalne dostarczają dodatkowych argumentów za przyjęciem hipotezy, że różne szczepy wirusa grypy mogą szczególnie łatwo wnikać do komórek cechujących się wysokim powinowactwem do lipoprotein o niskiej gęstości (LDL), które wykazują skłonność do gromadzenia cholesterolu. Pleskov i wsp. dowiedli, że cząsteczki wirusa grypy przypominają na poziomie molekularnym apolipoproteinę B. Marchesi i wsp. wykazali z kolei, że grypa u młodych mężczyzn długotrwale zaburza funkcję śródbłonka naczyń, tak że jeszcze 3 miesiące po jej przechorowaniu prowadzi do zwiększonej wazodylatacjii zmniejszonych stężeń HDL, rozpuszczalnych międzykomórkowych cząsteczek adhezyjnych 1 (sICAM-1) oraz rozpuszczalnych cząsteczek adhezyjnych 1 ściany naczyniowej (sVCAM-1), co pozwoliło badaczom wysnuć wniosek, że przetrwały stan zapalny po przechorowaniu grypy wywołanej przez wirusy typu A i B przejściowo zmienia funkcję śródbłonka u zdrowych osób.

Na znaczenie grypy w patogenezie chorób serca wskazuje też ochronne działanie szczepień. Polski badacz, prof. Ciszewski ze współpracownikami na podstawie podwójnie zaślepionego badania randomizowanego kontrolowanego placebo wykazał, że szczepienie przeciwko grypie istotnie zmniejsza ryzyko incydentów wieńcowych i zgonu w grupie pacjentów z chorobą wieńcową. Wnioski z badania potwierdziła przeprowadzona następnie metaanaliza.

Podsumowanie

Posiadamy coraz więcej dowodów wskazujących, że grypa stanowi ważny czynnik przyczynowy rozwoju miażdżycy naczyń tętniczych i chorób serca. Choć dokładny mechanizm wpływu wirusów grypy pozostaje niejasny, nie ulega wątpliwości, że grypa sprzyja progresji i zaostrzeniu współistniejącej choroby układu krążenia, prowadząc do zwiększonej śmiertelności i liczby hospitalizacji z przyczyn kardiologicznych w sezonie grypowym. Profilaktyka grypy w postaci szczepień ochronnych nabiera tym samym nowego znaczenia jako skuteczny sposób zapobiegania chorobom sercowo-naczyniowym i zmniejszania śmiertelności związanej z chorobą niedokrwienną serca, będącą najważniejszą przyczyną zgonów w krajach uprzemysłowionych, w tym w Polsce.

SPPL.IFLU.19.07.0108.