W literaturze brakuje danych na temat korzyści stosowania leków przeciwpłytkowych u pacjentów dializowanych. O ile taka terapia w ramach prewencji wtórnej choroby wieńcowej u chorych z ESRD jest bezdyskusyjna, o tyle prewencja pierwotna budzi już pewne wątpliwości. Ma to związek ze wzrostem ryzyka powikłań krwotocznych. Wyniki badań/rejestrów także nie wskazują na jednoznaczne korzyści z ich podawania w prewencji powikłań sercowo-naczyniowych w tej populacji. W metaanalizie Cochrane z 2013 r. dotyczącej pacjentów z niewydolnością nerek w różnych stadiach zaawansowania dowiedziono, że leki przeciwpłytkowe zmniejszają ryzyko zawału serca o 13% (11 badań), ale nie obniżają ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (29 badań).¹⁷ W badaniu DOPPS (Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study) popartym dużą liczbą analizowanych danych udowodniono, że stosowanie kwasu acetylosalicylowego w grupie chorych z ESRD nie zmniejsza ryzyka zawału serca i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, choć zmniejsza ryzyko udaru mózgu.¹⁸ Z kolei w kohortowym retrospektywnym badaniu z 2009 r. po 5-letniej obserwacji stwierdzono zwiększoną śmiertelność u pacjentów dializowanych i leczonych przeciwpłytkowo lub przeciwkrzepliwie antagonistami witaminy K.¹⁹

Jednocześnie wiadomo coraz więcej na temat powikłań krwotocznych po lekach przeciwpłytkowych u chorych z ESRD. U pacjentów hemodializowanych ryzyko krwawienia jest zawsze większe, tym bardziej gdy przyjmują leki przeciwpłytkowe. Z większości dostępnych badań wynika, że ryzyko krwawienia u pacjentów z ESRD jest skorelowane z liczbą zażywanych leków.²⁰ Zażywanie jednego leku (klopidogrelu, tyklopidyny) nie wiązało się ze wzrostem ryzyka krwawienia, z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego (tu wyniki były niejednoznaczne). Jednoośrodkowe badanie wykazało z kolei 2,5-krotny wzrost częstości krwawień u pacjentów stosujących jakiekolwiek leczenie przeciwpłytkowe. Nie odnotowano wpływu czasu trwania terapii na częstość krwawień.²¹ Ryzyko krwawienia rosło istotnie przy podwójnej terapii przeciwpłytkowej kwasem acetylosalicylowym i klopidogrelem w porównaniu z placebo (nawet 2-5 razy), dlatego badanie (o wysokiej jakości naukowej) przerwano przedwcześnie.²² W badaniach innych kombinacji leków, jak kwas acetylosalicylowy z dipirydamolem, nie obserwowano wzrostu ryzyka krwawienia. Są jednak pewne wątpliwości co do definicji krwawienia (w pierwszym badaniu) i kwalifikacji pacjentów (w drugim).^23,24

Leki przeciwpłytkowe w ostrych zespołach wieńcowych u chorych z CKD/ESRD

Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi podwójne leczenie przeciwpłytkowe rekomendowane jest w przypadku ostrego zespołu wieńcowego (OZW) oraz po angioplastyce tętnic wieńcowych.²⁵ Przewlekła choroba nerek to dobrze poznany czynnik ryzyka restenozy i zakrzepicy w stencie. Niektórzy z kolei uznają hemodializę za niezależny czynnik ryzyka zdarzeń niedokrwiennych po PCI.¹

O ile w OZW z uniesieniem odcinka ST postępowanie powinno być niezwłoczne, o tyle w OZW bez uniesienia odcinka ST zależy ono od stratyfikacji ryzyka. Do jego oceny w ostrych zespołach wieńcowych używa się skali GRACE, w której jednym z czynników ryzyka jest przewlekła niewydolność nerek.²⁵ Skala ta nie uwzględnia jednak schyłkowej niewydolności nerek wymagającej hemodializoterapii, gdy maksymalny zakres stężenia kreatyniny wynosi >4 mg/dl. Ryzyko krwawienia obliczane jest za pomocą skali CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines), w której GFR <16 ml/min (najniższy możliwy do uwzględnienia poziom) oznacza wysokie ryzyko krwawienia. Skala ta nie uwzględnia również pacjentów dializowanych przewlekle.

Standardowo u chorych z ESRD i OZW oraz po angioplastyce tętnic wieńcowych stosuje się kwas acetylosalicylowy i klopidogrel. Nowa generacja leków przeciwpłytkowych – inhibitory P2Y₁₂ (prazugrel, tykagrelor) umożliwia skuteczniejsze leczenie tych chorych, w szczególności jeżeli stwierdza się oporność na kwas acetylosalicylowy i klopidogrel.

Badanie TRITON-TIMI 38 wykazało, że stosowanie prazugrelu w przypadku zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), jak i w zawale bez uniesienia (NSTEMI) istotnie redukuje częstość ponownego zawału i zakrzepicy w stencie bez wpływu na częstość udaru mózgu i zgonu z powodu CVD. Obserwowano jednak znaczny wzrost dużych krwawień, w tym zagrażających życiu. W badaniu TRITON-TIMI 38 wyniki były niezależne od CKD. Pacjenci poddawani hemodializie byli wyłączeni z badania.²⁶

Zgodnie z dostępnymi badaniami prazugrel wyróżnia się taką samą farmakodynamiką i farmakokinetyką u ludzi zdrowych oraz u pacjentów z umiarkowaną i ciężką chorobą nerek, a także poddawanych hemodializie.²⁷

Rycina 3. Inhibitory P2Y₁₂ – główne badania kliniczne a CKD/ESRD

Z kolei w badaniu PLATO przeprowadzonym w grupie pacjentów ze STEMI i NSTEMI leczonych PCI udowodniono większą redukcję częstości zgonów z powodu CVD, zawału serca i zakrzepicy w stencie u osób, którym podawano tykagrelor, w porównaniu z leczonymi klopidogrelem. Nie odnotowano przy tym wpływu na częstość udarów mózgu i dużych krwawień. Krwawienia małe były jednak częstsze w przypadku stosowania tykagreloru. Istnieją doniesienia, że leczenie tykagrelorem u pacjentów z CKD niepoddawanych hemodializie jest bezpieczniejsze niż terapia klopidogrelem. Zauważono istotną redukcję incydentów niedokrwiennych i śmiertelności w grupie leczonych nim chorych przy jednakowym ryzyku krwawienia (ryc. 3).²⁸

Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia ostrych zespołów wieńcowych nie ma konieczności modyfikacji dawek kwasu acetylosalicylowego, klopidogrelu, prazugrelu i tykagreloru ze względu na schyłkową niewydolność nerek.

Inne leki przeciwpłytkowe – inhibitory IIb/IIIa w ostrych zespołach wieńcowych u chorych z CKD/ESRD

Wskazania do stosowania inhibitorów IIb/IIIa w zawale serca NSTEMI obejmują angioplastykę tętnic wieńcowych obarczoną wysokim ryzykiem (podwyższone stężenie troponin, widoczne skrzepliny), jeśli ryzyko krwawienia jest małe. Leki te można zastosować również przed angiografią wysokiego ryzyka, jeśli nie podano inhibitora P2Y₁₂ lub jeśli utrzymują się objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W zawale STEMI inhibitory IIb/IIIa należy rozważyć jako leczenie ratunkowe, jeśli stwierdza się angiograficzne cechy dużej skrzepliny, przepływ niepełny lub brak powrotu przepływu (slow reflow lub no reflow) oraz powikłania zakrzepowe. Ponadto terapię taką można brać pod uwagę u pacjentów wysokiego ryzyka przed transportem do ośrodka leczniczego wykonującego PCI, a nawet stosować ją rutynowo w przypadku PCI z użyciem heparyny niefrakcjonowanej.^25,29

Do grupy przeciwpłytkowych leków będących inhibitorami IIb/IIIa stosowanych dożylnie zaliczamy m.in. abcyksymab, eptyfibatyd i tyrofiban. W przypadku tego pierwszego nie istnieją konkretne zalecenia dotyczące jego stosowania lub modyfikacji dawki u chorych z CKD. Przed jego włączeniem (tak jak w przypadku innych preparatów) konieczna jest wnikliwa ocena ryzyka krwawień. Co do pozostałych wymienionych leków dawka powinna być modyfikowana. W przypadku eptyfibatydu u chorych z GFR <50 ml/min należy zmniejszyć szybkość wlewu do 1 µg/kg/min, przy czym dawka wstępna (w bolusie) pozostaje niezmieniona i wynosi 180 µg/kg. Eptyfibatyd jest przeciwwskazany u pacjentów z GFR <30 ml/min. Stosując tyrofiban u pacjentów z GFR <30 ml/min, należy zmniejszyć o 50% dawkę wstępną (bolus) i szybkość wlewu.²⁴

Oporność na leki przeciwpłytkowe w CKD/ESRD

U pacjentów z chorobą nerek poddawanych rewaskularyzacji duże znaczenie ma odpowiedź na leczenie przeciwpłytkowe. U osób hemodializowanych obserwuje się wysoką reaktywność płytek na terapię. Powoduje to często słabą odpowiedź na leczenie lub jej brak. Ma to duże znaczenie rokownicze i wiąże się nawet z 2-krotnie zwiększoną śmiertelnością i incydentami sercowo-naczyniowymi.²⁹

Kwas acetylosalicylowy

U 28% osób leczących się z powodu CVD obserwuje się oporność na kwas acetylosalicylowy. Przyczynia się do tego towarzysząca często tym chorobom niewydolność nerek. U pacjentów hemodializowanych opisywano oporność (definiowaną jako więcej niż 550 j. w teście VerifyNow) aż u 34,8%.³⁰ Pojedyncza praca retrospektywna potwierdziła korelację między pogarszającą się funkcją nerek a wzrostem oporności na kwas acetylosalicylowy. Procentowy udział w grupach: chorzy hemodializowani, chorzy w 3-4 stopniu zaawansowania niewydolności nerek i osoby zdrowe wynosił odpowiednio 46,1, 24,6 i 16,9.³¹