Spis treści

Większość ludzi uważa, że insulina to hormon obniżający stężenie glukozy. Tymczasem jego najważniejszą funkcją nie jest utrzymywanie stężenia cukru we krwi, ale udział w wielu procesach metabolicznych glukozy, tłuszczów i białek, co umożliwia ich wykorzystanie przez komórki.

CELE ARTYKUŁU

Po przeczytaniu artykułu Czytelnik powinien umieć:

  • rozpoznać przypadki wymagające diagnostyki w kierunku insulinooporności
  • zdiagnozować insulinooporność
  • rozpoznać przypadki wymagające leczenia farmakologicznego
  • insulinooporności
  • wdrożyć leczenie insulinooporności

Wprowadzenie

Insulina nazywana jest hormonem życia. Nietrudno się o tym przekonać, szczególnie jeśli przypomnimy sobie los pacjentów z cukrzycą typu 1 sprzed odkrycia Fredericka Bantinga i Charlesa Besta w 1922 r. Odkrycie to nie ma co prawda nic wspólnego z tematem artykułu, ale skłania do pewnej refleksji – dlaczego w pewnych okolicznościach nasze komórki zaczynają się opierać przed anabolicznym, niezbędnym do życia hormonem? Sama nazwa „oporność na insulinę” (IR – insulin resistance), i to na naszą własną, wskazuje, że organizm zachowuje się wyjątkowo dziwnie.

Większość osób uważa insulinę za hormon obniżający stężenie glukozy. Tymczasem jego najważniejszą funkcją nie jest utrzymywanie stężenia cukru we krwi w odpowiednim zakresie, ale udział w wielu procesach metabolicznych glukozy, tłuszczów i białek, co umożliwia ich wykorzystanie przez komórki. Odnosząc się jedynie do metabolizmu glukozy, można by przewrotnie powiedzieć, że insulina nie obniża stężenia glukozy w komórkach, ale zwiększa je. Z kolei komórki potrzebują do prawidłowego funkcjonowania zarówno tlenu, jak i paliwa (glukozy, tłuszczów). Zrozumienie roli insuliny w inny sposób może powodować poważne konsekwencje (np. rozwój kwasicy ketonowej u pacjentów z cukrzycą typu 1, którzy bazując tylko na wiedzy z Internetu, nie podają sobie insuliny do posiłku, po którym planują wysiłek fizyczny, licząc, że ten skutecznie obniży stężenie cukru we krwi).

W poszukiwaniu definicji i przyczyn insulinooporności

Wrażliwość naszych komórek na insulinę jest uwarunkowana genetycznie (50% całego udziału), a więc inna dla każdego z nas. Definiuje się ją jako „stężenie hormonu, które wywołuje połowę odpowiedzi maksymalnej”. Większe stężenie hormonu jest więc potrzebne do wywołania tej samej odpowiedzi u osób mniej wrażliwych. 1 Poza uwarunkowaniami genetycznymi za insulinowrażliwość odpowiadają w kolejnych 50% czynniki, które ściśle wiążą się z występowaniem oraz stopniem i rodzajem otyłości oraz aktywnością fizyczną (do 25% udziału w tej zmienności każdego z wymienionych elementów). 2, 3 Dodatkowo sam insulinozależny pobór glukozy przez najbardziej aktywną pod tym względem tkankę, czyli mięśnie, różni się nawet o 600% w populacji osób zdrowych. Przemawia to także za istnieniem różnej wrażliwości na hormon. 4

Najczęstszymi klinicznie spotykanymi przyczynami hiperinsulinizmu są czynniki środowiskowe nakładające się na predyspozycję genetyczną. Najkrócej rzecz ujmując i mając na uwadze dwa rodzaje paliwa niezbędnego do funkcjonowania naszych komórek – glukozę i kwasy tłuszczowe (KT) – zachwianie równowagi w dostarczaniu i spalaniu tych substratów doprowadza do ich gromadzenia. Magazynowane są głównie w tkance tłuszczowej i wątrobie. Kiedy spożycie węglowodanów przekracza możliwości ich bezpośredniego wykorzystania (np. w szybko pracujących mięśniach) lub magazynowania w postaci glikogenu (w wątrobie i mięśniach), nastawiony na kumulowanie wszelkiego dobra organizm przekształca glukozę w kwasy tłuszczowe. Następnie powstają z nich triglicerydy (TG) i cholesterol. Dlatego m.in. u pacjentów z cukrzycą typu 2 przy długo niewyrównanej glikemii stężenie TG jest duże. Nadmiar kalorii (niezależnie od ich źródła) wywołany nadmierną podażą lub z powodu ich niespalania (mięśnie odpowiadają za ok. 70% poboru krążącej glukozy we krwi) doprowadza do zwiększenia masy ciała, w tym tzw. otyłości trzewnej. Tkanka tłuszczowa trzewna (mniej wrażliwa niż podskórna na działanie insuliny) nie ogranicza zależnej od tego hormonu lipolizy mimo wielu kalorii pochodzących z posiłku. Uwolnione z niej KT docierają żyłą wrotną do wątroby, hamując wychwyt i utylizację spożytej glukozy. Nasila to wydzielanie insuliny i generuje hiperinsulinemię. 5 Stopień zwiększenia stężenia glukozy w teście krzywej cukrowej wykazuje niewielkie zmiany w stosunku do wzrastającego BMI (body mass index), podczas gdy odpowiedź insuliny dla tych samych wartości BMI jest znacznie bardziej dynamiczna. 6 Potwierdza to ochronną rolę insuliny przed nadmiernym zwiększeniem stężenia glukozy we krwi u osób z nadwagą i sprawnie działające na tym etapie zaburzeń (bez cukrzycy) komórki β, których nadmierna praca kompensuje wzrost glikemii.

Duża ilość insuliny powoduje internalizację (chowanie się) receptorów powierzchniowych przeznaczonych dla niej w tkankach docelowych. Odpowiada to najprawdopodobniej za insulinooporność u osób z nadmierną masą ciała i być może spełnia funkcję ochronną przed zalaniem komórek nadmiarem energii. Powyższe mechanizmy są oczywiście o wiele bardziej złożone, ale w dużym uproszczeniu można przyjąć, że nadmiar cukru i tłuszczów w diecie, szczególnie gdy nie dochodzi do ich spalania podczas wysiłku fizycznego, sprzyja nadprodukcji tego hormonu. Zwiększając apetyt, insulina generuje dalszy przyrost masy ciała i tak zamyka się patologiczny krąg doprowadzający (przy braku zrozumienia tego mechanizmu przez pacjentów) do pogłębiania zaburzeń. Dodatkowo metabolizm komórek spowalnia fizjologicznie z wiekiem. Powoduje to frustrację u chorych, ponieważ nawet istotne ograniczenia dietetyczne nie dają u nich z reguły pożądanego efektu. Zwiększenie masy ciała powoduje ponadto liczne objawy, np. ze strony układu ruchu, utrudniające podjęcie aktywności fizycznej. Zmieniające się z wiekiem proporcje tkanek (zastępowanie aktywnej tkanki mięśniowej spichrzeniową tkanką tłuszczową) utrudniają aktywność ruchową (kto ma mniej mięśni, trudniej się porusza) i wpływają na mniej efektywne działanie diety. Tkanka tłuszczowa zużywa na podstawową przemianę materii mniej kalorii niż tkanka mięśniowa, dlatego ich ograniczenia muszą być dużo większe.

Oczywiście zdarzają się czyste postaci uwarunkowanych genetycznie insulinooporności. W przypadku pierwotnych zaburzeń w działaniu insuliny (bez współtowarzyszących zmian masy ciała czy wtórnych do wieku i niehigienicznego trybu życia zmian proporcji między tkankami) za wzrost jej produkcji odpowiadają sygnały docierające od „spragnionych glukozy” komórek, do których cukier nie może się przedostać z powodu nieprawidłowej budowy lub działania przekaźników sygnału insuliny lub samej insuliny. Zespoły lipodystrofii (np. Seipa-Berardinellego, Barraquera-Simonsa), mutacje w genie kodującym receptor insulinowy (np. zespół Rabsona-Mendenhalla, zespół Donohue) są jednak niezwykle rzadkie i powodują różne zaburzenia, w tym gospodarki cukrowej, już w wieku dziecięcym lub u młodych dorosłych. Zupełnie innym zaburzeniem jest niekontrolowana produkcja insuliny w przebiegu insulinoma. Towarzyszy temu jednak obniżone, nie zaś podwyższone lub prawidłowe, jak w przypadku insulinooporności, stężenie glukozy we krwi.

Fizjologiczny efekt działania insuliny zależy od tkanki. Różnorodność ta leży u podstaw zrozumienia niekorzystnego wpływu kompensacyjnego hiperinsulinizmu, który towarzyszy IR i jest jej wykładnikiem. Nie wszystkie tkanki wykazują bowiem oporność na insulinę w takim samym stopniu. Niektóre mimo hiperinsulinizmu nie mają jej wcale – odpowiadają tym silniej, im silniejszy jest bodziec. Oporności tkanki mięśniowej na insulinę towarzyszy np. zwiększona retencja jonów sodu przez nerki i upośledzony klirens kwasu moczowego. 7, 8 Następstwem tych zmian są nadciśnienie oraz hiperurykemia 9 , typowe zaburzenia w grupie pacjentów z jednoczesnymi, wtórnymi do IR nieprawidłowościami metabolizmu glukozy. Także składowa współczulna układu nerwowego, zachowując prawidłową wrażliwość na insulinę przy jej nadmiarze generowanym opornością innych tkanek, współuczestniczy w powstaniu nadciśnienia tętniczego. 10, 11 Ponadto wydaje się, że nawet komórki tej samej tkanki mają mniejszą lub większą oporność na hormon w zależności od tego, o jakim jego działaniu na komórkę mówimy. Obniżonemu metabolizmowi glukozy w wyniku IR nie musi towarzyszyć upośledzenie funkcji insuliny jako czynnika wzrostu, 12 co również może mieć złe następstwa.

Jak rozpoznać hiperinsulinizm?

Czy wobec tak złożonych zaburzeń można mówić o 100% rozpoznaniu insulinooporności u konkretnej osoby i czy w ogóle ta wiedza jest nam potrzebna?

Jedynym obiektywnym pomiarem IR jest ocena euglikemicznej klamry insulinowej (EC – euglycemic clamp) lub test supresji z oktreotydem. 13, 14 Jest jednak niemożliwe wykonanie tych badań w warunkach ambulatoryjnych, a także podczas typowych pobytów pacjenta w szpitalu i służy jedynie potrzebom badań klinicznych.

Skoro opisywane zaburzenia dotyczą proporcji między wydzielaną insuliną w odpowiedzi na stężenie glukozy, kusząca wydaje się ocena tej proporcji. Odpowiednim substytutem EC jest indeks HOMA (Homeostatic Model Assessment) – im jest on większy, tym większa jest IR (wartość odcięcia >1,0-1,5) 15, 16 – lub quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI) – im niższy, tym większa IR (wartość odcięcia: <0,34). 16, 17 Niestety w piśmiennictwie pojawiają się różne wartości upoważniające do rozpoznania insulinooporności na ich podstawie. Potwierdzono, że testy te, podobnie jak stężenie insuliny na czczo, dość wiarygodnie oddają stopień insulinowrażliwości (Quicki) i oporności (HOMA) – jak wspomniane testy bezpośrednie. 18, 19 Jednak z powodu braku standaryzacji testów do oceny stężenia insuliny niezbędnej do ich wyliczenia celowość takich kalkulacji staje co najmniej pod znakiem zapytania. 20

Określenie hiperinsulinizm sugeruje, że najbardziej logiczne byłoby podanie, o jaką wartość hormonu chodzi. Badania nie dają jednoznacznej odpowiedzi. Duża różnorodność stężenia insuliny w populacji, zarówno na czczo, jak i po jakimkolwiek obciążeniu (testem glukozowym, posiłkiem), różne metody jej oznaczania i udział wielu czynników zakłócających, które nawet u tej samej osoby potrafią znacząco wpłynąć na wynik, uniemożliwiają jasne określenie punktu odcięcia dla hiperinsulinizmu. Istnieje wiele prac poświęconych ocenie wpływu stężenia insuliny, np. na powikłania sercowo-naczyniowe. Nie podlega dyskusji, że wraz ze zwiększeniem stężenia insuliny (zarówno na czczo, 21, 22 jak i po stymulacji jej wydzielania 23, 24, 25, 26, 27, 28 ) ryzyko to rośnie. Poszukiwanie odpowiedzi na pytanie, co oznacza pojęcie hiperinsulinizm – w przełożeniu na konkretną cyfrę – kończy się jednak fiaskiem. Autorzy badań oznaczają stężenia insuliny (zawsze w jednym laboratorium dla wszystkich badanych próbek z jednej obserwacji) za pomocą kwantyli różnego rzędu (kwartyli, kwintyli, decyli) i analizują częstość zdarzeń niepożądanych w zakresie wartości w nich zawartych. Zakresy kwantyli obejmują dlatego różne stężenia insuliny, a naukowcy są zgodni tylko co do jednego – im więcej insuliny, tym gorzej dla naszego układu krążenia. Badacze skłaniają się także ku temu, że wyższe stężenie insuliny częściej występuje u mężczyzn. 24 Z badań wynika, że niezależnie od płci czy wieku podwyższonemu stężeniu insuliny (o ile były oznaczane) towarzyszą zawsze inne nieprawidłowości, szczególnie w zakresie gospodarki lipidowej. Wobec opisanej we wstępie zależności między IR a stężeniem TG interesujące wydają się wyniki, które podkreślają nie tyle istotne znaczenie stężenia insuliny na czczo, ale w ciągu dnia – po posiłkach. 29, 30 Przypomina to bowiem toczące się obecnie dyskusje na temat zasad wykonywania lipidogramu, w tym oznaczania stężenia triglicerydów – czy te na czczo, czy przygodne świadczą o szczególnym ryzyku choroby serca? Niestety potwierdzenie związku między stężeniem insuliny pobranej w warunkach innych niż na czczo a insulinoopornością wydaje się jeszcze trudniejsze ze względu na dużo większą rozpiętość otrzymanych wyników. Ponieważ jednak pacjenci zgłaszają się na konsultacje z wynikami uwzględniającymi stężenie insuliny, chciałam odszukać informacje na ten temat. Jedyne, na jakie się natknęłam, pochodzą z podręcznika Melmeda i współautorów. 31 Mają one jedną dużą zaletę – przejrzystość. Zgodnie ze wspomnianym opracowaniem zaleca się następujące punkty odcięcia dla stężeń insuliny: na czczo <25 mj.m/l (< 174 pmol/l), po 30 min obciążenia glukozą: 30-230 mj.m/l (208-1597 pmol/l), następnie po 1 h: 18-276 mj.m/l (125-1917 pmol/l), po 2 h: 16-166 mj.m/l ( 111-1153 pmol/l) obciążenia. Po 3 h wartość insuliny powinna być zbliżona do tej na czczo. Trudno mi się odnieść do tego, czym kierowali się autorzy rozdziału (podręcznik pochodzi z 2011 r.), ale są to wyniki inne niż te, które opracowali wstępnie McLaughlin i wsp. w 2003 r. po analizie danych 258 pacjentów z nadwagą. 32 Zaproponowali oni dość zwięzłe kryteria pośredniego rozpoznania insulinooporności. Zalecali, aby spełnione były następujące punkty odcięcia: stężenie TG >130 mg%, stosunek TG/HDL-C >3 oraz stężenie insuliny na czczo >109 pmol/l (157 mj.m./l) przy ocenionej dla tych parametrów czułości i swoistości odpowiednio: 67%, 64%, 57% oraz 71%, 68%, 85%. Niestety metanaliza badań opublikowana w 2012 r. i skierowana na ocenę potencjalnej użyteczności stężenia insuliny jako markera IR nie potwierdziła szczególnego związku między stężeniem insuliny na czczo a IR. Potwierdziła natomiast taką zależność dla HOMA-IR, 33 co skłania jedynie do skierowania niektórych pacjentów na oznaczenie stężenia insuliny (razem z glukozą) na czczo.

W omawianym najszerzej przykładzie wywoływania hiperinsulinizmu (potocznie pojęcie to uznaje się za tożsame z insulinoopornością) poprzez nieprawidłowe odżywianie i małą aktywność fizyczną, w codziennej praktyce wystarczyć może ocena prostych parametrów, które pośrednio informują nas o opisywanych zaburzeniach.

Za synonim insulinooporności uznawana jest otyłość. 34, 35, 36, 37 Powszechnie stosowany wskaźnik BMI (BMI – body mass index; nieprawidłowe od ≥25) i obwód talii (WC – waist circumference, nieprawidłowe dla kobiet ≥80, dla mężczyzn ≥94 cm dla populacji europejskiej) nie potwierdzają w pełni, czy mamy do czynienia z osobą insulinooporną. 38, 39 Zestawienie tych parametrów łącznie pozwala jednak z dużym prawdopodobieństwem tę patologię podejrzewać. W badaniach podkreślono, że chociaż obwód talii (ewentualnie BMI) to typowa cecha tzw. zespołu metabolicznego, która koreluje ze stężeniem insuliny, siła tego związku nie jest jednak duża. Jedno z badań wykazało, że jedynie 23-25% przypadków IR potwierdzonej w HOMA-IR można wytłumaczyć powyższymi zmiennymi opisującymi otyłość. 40, 41 Na pewno jednak im większe BMI lub WC, tym większa jest oporność komórek na insulinę. 42 Niezależnie od stężenia insuliny WC i BMI zdają się pozostawać w silnym związku z pozostałymi cechami zespołu metabolicznego, 43 który służy rozpoznaniu zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego. Ponieważ wyjątkowo rzadko zdarzają się osoby z prawidłowym BMI i ze zwiększonym WC oraz osoby z prawidłowym WC przy zwiększonym BMI, według autorów nie ma większego znaczenia to, którym z parametrów opisujących otyłość będziemy się kierować. 44 Obie te nieprawidłowości zwiększają u pacjenta ryzyko cukrzycy typu 2 i chorób sercowo-naczyniowych. Dodatkowo analiza innych cech zespołu metabolicznego 43 wykazała, że niezależnie od tego, czy pozostałym składowym towarzyszy otyłość (wg WC), zawsze należy brać pod uwagę zwiększone ryzyko choroby niedokrwiennej serca u tak obciążonego chorego. 45

Kolejnym potencjalnym markerem IR jest hipertriglicerydemia na czczo. 40, 46, 47, 48, 49, 50 Zaburzona odpowiedź mięśni i tkanki tłuszczowej na insulinę prowadzi do podwyższenia stężenia tego hormonu i wolnych kwasów tłuszczowych (WKT), co zwiększa wątrobową sekrecję VLDL-TG. 40, 46, 47, 51, 52 Stężenie małych, aterogennych cząsteczek LDL (typu B) jest ściśle związane ze stężeniem na czczo TG i zwiększa się szczególnie, gdy stężenie tych ostatnich osiąga wartość 150 mg/dl. 53 Zaburzeniom tym towarzyszy często obniżone stężenie HDL. 54, 55, 56 Daje to typowy układ aterogennego lipidogramu, co charakteryzuje zespół metaboliczny. Także stosunek TG do HDL-C uznaje się za silnie predykcyjny dla insulinooporności. 32, 57 Wartość tego wyliczenia to IR ≥3,5 57 lub już >3. 32 Niektórzy badacze sugerują, że silniejszym, pośrednim markerem IR jest współwystępowanie zwiększonego obwodu talii z wysokim stężeniem TG. 58 Miałoby to szczególnie wskazywać na otyłość trzewną. Badanie Ravena z 2010 r. 6 potwierdziło, że im wyższe BMI, tym większe zaburzenia lipidogramu (TG i HDL). Wykazało także, że osoby z IR charakteryzuje wyższe stężenie TG i niższe HDL niezależnie od BMI w porównaniu z osobami bez potwierdzonej IR, ale przy podobnym BMI. W ocenie potencjalnej insulinooporności należy zatem uwzględnić więcej niż jeden parametr. Przypomina to także zasady rozpoznawania zaburzeń metabolicznych zdefiniowanych jako zespół metaboliczny. Uwzględniając jednak procesy metaboliczne omówione we wstępie, należy uznać, że zaburzenia lipidowe jako konsekwencję IR, 46 ale niekoniecznie otyłości, można uznać za marker IR, nawet bez otyłości. 40

Znaczna część osób, u których potwierdzono IR, nie ma podwyższonego stężenia glukozy na czczo 48, 59 , a zależność między tymi zaburzeniami jest niewielka i uwarunkowana głównie stopniem otyłości. 60 Poranna hiperglikemia to jednak zaburzenie dość typowe dla cukrzycy typu 2, ponieważ odzwierciedla moment, kiedy wysokie stężenie insuliny nie utrzymuje już normoglikemii mimo niedostarczenia pokarmu. Można więc przyjąć, że pojawienie się hiperglikemii na czczo jest najbardziej zaawansowaną formą insulinooporności. Dlatego pojawia się po dłuższym okresie jej trwania. W niektórych badaniach potwierdzono, że stężenie glukozy na czczo jest lepszym predyktorem cukrzycy typu 2 niż samo rozpoznanie zespołu metabolicznego, 61, 62, 63 podobnie jak i lepszym predyktorem zawału mięśnia sercowego. 64 Wydaje się to zrozumiałe, ponieważ oznacza z reguły załamanie opisanych mechanizmów obronnych i bardziej zaawansowane zmiany w metabolizmie, których odwrócenie jest coraz mniej prawdopodobne. 65, 66

Jak wspomniano wcześniej, insulinooporność stwierdzana w docelowych tkankach obwodowych nie musi przebiegać z podobnymi zaburzeniami nerek czy układu nerwowego, co stoi u podstaw wzrostu ciśnienia tętniczego. 7, 8, 18, 48, 59, 67 Obserwacje 68 potwierdzają, że ok. 50% osób z samoistnym nadciśnieniem tętniczym spełnia kryteria IR oraz że hiperinsulinemia jest czynnikiem odpowiedzialnym za wzrost ciśnienia systemowego i w konsekwencji za nadciśnienie tętnicze. 21, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76

Badania wskazują, że podwyższone stężenie insuliny łączy się ze zwiększonym stężeniem inhibitora aktywatora plazminogenu 1 (PAI-1 – plasminogen activator inhibitor-1) oraz fibrynogenu. Zwiększa to gotowość prozakrzepową u tych chorych. 77, 78 IR mogą towarzyszyć także nieprawidłowe parametry stanu zapalnego, np. CRP. Wydaje się, że są one jednak wtórne i narastają z otyłością. 79 Innym parametrem biochemicznym spotykanym w insulinooporności jest hiperurykemia. 7, 8

Nie można wykluczyć, że pojawienie się idiopatycznej kardiomiopatii rozstrzeniowej może także być następstwem insulinooporności. Jedno z badań potwierdziło jej związek z takim rozpoznaniem u ok. 20% pacjentów. 80

Zwiastunem insulinooporności u młodych kobiet może być zespół policystycznych jajników (PCOS – polycystic ovary syndrome). Zależność ta nie jest jednak prosta, ponieważ nie u każdej kobiety z IR pojawia się PCOS, podobnie jak nie każda kobieta z PCOS jest oporna na insulinę. 81 Zmiany te łączy się raczej ze współistniejącym, podwyższonym stężeniem testosteronu. 82

Bezsporny wydaje się związek insulinooporności z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby 83, 84 (NAFL – nonalcoholic fatty liver), co niekoniecznie ściśle wiąże się ze stopniem otyłości czy w ogóle z jej występowaniem. Podwyższone stężenie AlAT towarzyszące stłuszczeniu częściej spotykane jest także u osób z insulinoopornością. 85

Dane dotyczące nikotynizmu są niespójne. Niektórzy badacze uważają, że u osób palących tytoń częściej niż u niepalących pojawiają się IR, dyslipidemia i zaburzenia gospodarki cukrowej. 86, 87 Wyniki uzyskane przez innych autorów zaprzeczają tym obserwacjom. 30, 88

Pamiętając o związku otyłości z innymi niż IR patologiami, należy także uwzględnić potencjalnie większe ryzyko hiperinsulinemii u osób z obturacyjnym bezdechem sennym. 89 Stymulując układ adrenergiczny, zaburzenie to może przyczyniać się do gorszej wrażliwości tkanek na insulinę. 90

Podsumowując, obecnie najbardziej korzystne dla pacjenta i wystarczające do podjęcia dalszych działań wydaje się pośrednie rozpoznanie insulinooporności na podstawie BMI i/lub WC, charakterystycznych odchyleń w lipidogramie, współistnienia nadciśnienia, hiperurykemii, a w bardziej zaawansowanym stanie – hiperglikemii na czczo. Każde dodatkowe odchylenia – obraz ultrasonograficzny wątroby, obturacyjny bezdech senny, wzrost AlAT oraz w przypadku konieczności wartość HOMA – zwiększają prawdopodobieństwo istnienia insulinooporności.

Ryzyko związane z wysokim stężeniem insuliny

Oporność na insulinę wywiera niekorzystny efekt na metabolizm komórek, ale może także mieć inne konsekwencje, np. niekorzystny efekt mitogenny. Dlatego jej następstwem mogą być hiperglikemia, nadciśnienie, dyslipidemia, stłuszczenie wątroby czy wreszcie nowotwory. 91

Mimo że sama otyłość zwiększa ryzyko IR, dopiero pojawienie się hiperinsulinizmu, 92, 93, 94, 95, 96 szczególnie ze współtowarzyszącymi zaburzeniami gospodarki lipidowej, odpowiada za duże ryzyko choroby niedokrwiennej serca. 6, 19, 54, 97 U pacjentów insulinoopornych z niskim HDL i wysokim TG ryzyko zawału mięśnia sercowego i śmierci sercowej jest większe niż u osób bez IR z podobnymi wartościami opisującymi zaburzenia lipidowe. 19 Badanie Veterans Affairs HDL-Intervention Trial 96 wykazało, że przy takich samych wartościach HDL i TG w różnych grupach pacjentów duże incydenty sercowo-naczyniowe były częstsze w przypadku współistnienia IR. Mimo braku zaleceń czy choćby jasnych przesłanek co do możliwości wykorzystania oznaczeń insuliny w diagnostyce nie można jednak przejść obojętnie obok danych z metaanalizy 22 badań, opublikowanej w 2013 r. Autorzy tego opracowania ustalili, że z każdym wzrostem stężenia insuliny na czczo o 50 pmol/l wiąże się 25% wzrost ryzyka rozwoju nadciśnienia oraz 16% wzrost ryzyka choroby niedokrwiennej serca. Nie wykazano natomiast związku między wzrastającym stężeniem insuliny a udarem. 98

Insulinooporność poprzedza wystąpienie cukrzycy typu 2, 99 która jest samodzielnym czynnikiem ryzyka chorób układu krążenia oraz mikroangiopatycznych. Dlatego poprawa wrażliwości komórek na insulinę, nawet gdy nie stwierdzono zaburzeń gospodarki cukrowej, jest jak najbardziej uzasadniona.

To prawda, że insulina, pobudzając apetyt, naturalny mechanizm chroniący nas w warunkach fizjologicznych przed hipoglikemią, zwiększa ryzyko zwiększenia masy ciała. Nie należy jednak zapominać, że to błędy dietetyczne są odpowiedzialne za wysokie stężenie insuliny, a nie odwrotnie. Nieprawidłowe żywienie powoduje, że organizm ostrzega nas czasami o początku nieprawidłowości, np. generując hipoglikemię reaktywną w odpowiedzi na posiłek bogaty w węglowodany o wysokim IG (indeks glikemiczny). Niestety zamiast wsłuchać się w te sygnały, pacjenci sięgają po kolejny posiłek. Typowa hipoglikemia reaktywna nigdy nie doprowadza jednak do tak drastycznych następstw jak ta generowana farmakologicznie.

Kogo i jak leczyć?

Z licznych analiz poświęconych różnym metabolicznym zamiennikom i ocenie IR wynika, że u osób z co najmniej nadwagą, szczególnie przy spełnionym kryterium otyłości brzusznej, z nieprawidłowym stężeniem TG oraz HDL, oporność na insulinę można uznać za wielce prawdopodobną. Według mnie nie ma wówczas potrzeby dodatkowej analizy stężenia glukozy z insuliną na czczo, a tym samym konieczności oznaczania np. HOMA-IR. Oznaczenie stężenia glukozy na czczo czy też w teście krzywej cukrowej jest przydatne jedynie w diagnostyce zaburzeń gospodarki węglowodanowej, zdefiniowanych jako stany przedcukrzycowe lub cukrzyca będąca następstwem IR. Niezależnie od tego, jakie nieprawidłowości stwierdzono (czy spełnione są wszystkie warunki zespołu metabolicznego, czy pacjent prowadzi siedzący tryb życia i ma złe nawyki żywieniowe), konieczne jest udzielenie mu jasnych zaleceń dotyczących stylu życia. 100 Wiadomo bowiem, że niedostateczna ilość (dla każdego inna) wysiłku fizycznego i niezdrowe odżywianie, stymulując wzrost masy ciała, odpowiadają za zwiększenie stężenia insuliny i w efekcie hiperinsulinemię 101 z jej następstwami. Leczenie hiperinsulinizmu polega więc na minimalizowaniu ryzyka powikłań, takich jak cukrzyca czy choroby sercowo-naczyniowe. Zarówno większa aktywność fizyczna, jak i restrykcje kaloryczne korzystnie wpływają na wrażliwość tkanek na insulinę. 102, 103, 104

Wszelkie działania podejmowane przez pacjenta mają także korzystny wpływ na gospodarkę lipidową 105, 106, 107 oraz sprzyjają normalizacji ciśnienia tętniczego. 108 Generalnie zalecenia „leczenia” hiperinsulinizmu sprowadzającego się do wyjaśnienia choremu znaczenia zdrowego trybu życia są takie same jak dla stanów przedcukrzycowych oraz początkowych stadiów cukrzycy. Leki potencjalnie poprawiające wrażliwość tkanek na insulinę (metformina i tiazolidynodiony) stosuje się w drugiej kolejności – drugą grupę leków jedynie w cukrzycy. Badanie DPP (Diabetes Prevention Program) potwierdziło, że ćwiczenia fizyczne i dieta były prawie 2-krotnie bardziej skuteczne niż metformina w prewencji cukrzycy typu 2. 109 Takie podejście oznacza próbę naprawy dotychczasowych błędów niehigienicznego trybu życia i jest najbardziej naturalnym, choć zapewne niełatwym sposobem poprawy zdrowia w bardzo szerokim tego słowa znaczeniu. Gdy nie ma poprawy (utrzymuje się nadwaga lub otyłość, ale niekoniecznie IR) można zaproponować chorym liraglutyd w dawce 3 mg dziennie. To jedyny zarejestrowany przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration) i Europejską Agencję Leków (EMA – European Medicine Agency) 110, 111 lek inkretynowy do leczenia otyłości bez cukrzycy. W znacznej otyłości warto rozważyć ewentualne wskazania do zabiegów bariatrycznych, nie bez powodu zwanych zabiegami chirurgii metabolicznej. 112, 113, 114

W przypadku wskazań do farmakoterapii, tj. niepowodzenia zmiany trybu życia, jedynym lekiem pozostaje metformina. W celu potwierdzenia insulinooporności w historii choroby wskazane wydaje się zapisanie jej pośrednich markerów: wysoki TG, niski HDL, rozpoznania nadciśnienia, wartość WC czy BMI. Jedynie u młodych osób, u których nie stwierdzono powyższych zaburzeń, należy wyliczyć HOMA-IR, jeśli stężenie glukozy na czczo nie wskazuje na nieprawidłową glikemię na czczo (IFG – impaired fasting glycaemia). Jeżeli potwierdzono jakiekolwiek zaburzenia gospodarki cukrowej, oznaczenie stężenia insuliny dla potwierdzenia IR nie jest według mnie potrzebne.

Nie udowodniono korzyści ze stosowania metforminy czy tiazolidynodionów na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego u osób zdrowych. Uwzględniając mechanizmy powstawania insulinooporności oraz wpływ zbilansowanej diety o niskim IG (najchętniej śródziemnomorskiej) i wysiłku fizycznego na nadciśnienie, profil lipidowy czy wrażliwość mięśni na insulinę, zalecenia te nie powinny budzić wątpliwości. Muszą być podstawą konsultacji medycznej u każdego pacjenta niezależnie od wyników badań w kierunku insulinooporności.

Abstract

Appropriate diagnostic work-up for insulin resistance – to treat or not to treat, and how?

The main targets for insulin are muscles, adipose tissue and liver; therefore, obesity associated with an unhealthy diet, liver steatosis and a sedentary lifestyle is often considered synonymous with insulin resistance. In the presence of excess adipose tissue, cells mute insulin signals and interfere with physiological functioning of the hormone. This disturbed signaling results in a rise in lipid and glucose levels while increased concentration of insulin additionally leads to increases in blood pressure and uric acid concentration. As a result of our lack of ability to directly measure insulin sensitivity in everyday medical practice, as well as the lack of standardized criteria for insulin resistance assessment using insulin concentration values, the use of indirect diagnostic methods appears appropriate. Bearing in mind the pathophysiology of the most common type of hyperinsulinism, the markers of this disorder seem to be as follows: high (at least 130 mg%), triglyceride concentration, increased TG/HDL ( >3) ratio and at least overweight and/or increased waist circumference. Additional value is provided by confirmation of increased blood pressure as well as increased concentration of uric acid. In normostenic patients with waist circumference in the normal range, besides the above biochemical markers, the concentration of fasting glucose and insulin levels can be additionally assessed for the purpose of calculating the HOMA-IR index.

Because of confirmed benefits of behavioral intervention, every patient should be educated about healthy lifestyle, regardless of whether any traits of hyperinsulinism are present. This decreases the future risk of developing diabetes and cardiovascular disease. If behavioral treatment (exercise, diet) is ineffective, metformin therapy can be introduced when there is a high probability of insulin resistance. The treatment of insulin resistance includes the correction of each confirmed disturbance (obesity, hypertension, lipid disorders). In cases of excessive body mass, it is important to consider increasingly popular modern treatment methods, such as metabolic surgery.

Piśmiennictwo
  1. 1. Sieradzki J. Zespół metaboliczny – zespół insulinooporności. W: Cukrzyca, t. 1 (red. Sieradzki J). Gdańsk: Via Medica, 2006:269-81.
  2. 2. Lillioja S, Mott DM, Zawadzki JK, et al. In vivo insulin action is a familiar characteristic in nondiabetic Pima Indians. Diabetes 1987;36:1329-35.
  3. 3. Zoratti R, Godsland IF, Chaturvedi N, et al. Relation of plasma lipids to insulin resistance, nonesterified fatty acids, and body fat in men from three ethnic groups: relevance to variations in risk of diabetes and coronary artery disease. Metabolism 2000;49:245-52.
  4. 4. Yeni-Komshian H, Carantoni M, Abbasi F, et al. Relationship between several surrogate estimates of insulin resistance and quantification of insulin-mediated glucose disposal in 490 healthy nondiabetic volunteers. Diabetes Care 2000;23(2):171-5.
  5. 5. Bergman RN, Ader M. Free fatty acids and pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Trends Endocrinol Metab 2000;11(9):351-6.
  6. 6. Abbasi F, Brown BW Jr, Lamendola C, et al. Relationship between obesity, insulin resistance, and coronary heart disease risk. J Am Coll Cardiol 2002;40(5):937-43.
  7. 7. Facchini F, Chen YD, Hollenbeck CB, et al. Relationship between resistance to insulin-mediated glucose uptake, urinary uric acid clearance, and plasma uric acid concentration. JAMA 1991;266(21):3008-11.
  8. 8. Reaven GM. The kidney: an unwilling accomplice in syndrome X. Am J Kidney Dis 1997;30:928-31.
  9. 9. Arnlov J, Pencina MJ, Nam BH, et al. Relations of insulin sensitivity to longitudinal blood pressure tracking: variations with baseline age, body mass index, and blood pressure. Circulation 2005;112(12):1719-27.
  10. 10. Facchini FS, Stoohs RA, Reaven GM. Enhanced sympathetic nervous system activity. The linchpin between insulin resistance, hyperinsulinemia, and heart rate. Am J Hypertens 1996;9:1013-7.
  11. 11. Reaven GM, Lithell H, Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities-the role of insulin resistance and the sympathoadrenal system. N Engl J Med 1996;334:374-81.
  12. 12. Reaven G. Insulin resistance and coronary heart disease in nondiabetic individuals. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012;32:1754-9.
  13. 13. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp technique: a method for quantifying insulin secretion and resistance. Am J Physiol 1979;237(3): E214-23.
  14. 14. Muniyappa R, Lee S, Chen H, et al. Current approaches for assessing insulin sensitivity and resistance in vivo: advantages, limitations, and appropriate usage. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008;294(1):E15-26.
  15. 15. Matthews DR, Hooker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabetologia 1985;28:412-9.
  16. 16. Wallace TM, Levy JC, Matthews DR. Use and abuse of HOMA modelling. Diabetes Care 2004;27(6):1487-95.
  17. 17. Katz A, Nambi SS, Mather K, et al. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(7):2402-10.
  18. 18. Reaven GM. Why Syndrome X? From Harold Himsworth to the insulin resistance syndrome. Cell Metabolism 2005;1:9-14.
  19. 19. Robins SJ, Lass A, Zachariah JP, et al. Insulin resistance and the relation of dyslipidemia to coronary hart disease: the Framingham Heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011;31:1208-14.
  20. 20. Reaven G. Wanted! A standardized measurement of plasma insulin concentration. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011;31:954-5.
  21. 21. Xun P, Liu K, Cao W, et al. Fasting insulin level is positively associated with incidence of hypertension among American young adults: a 20-year follow-up study. Diabetes Care 2012;35(7):1532-7.
  22. 22. Arshi B, Tohidi M, Derakhshan A, et al. Sex-specific relations between fasting insulin, insulin resistance and incident hypertension: 8.9 years follow-up in a Middle-Eastern population. J Hum Hypertens 2015;29:260-7.
  23. 23. Mykkänen L, Laakso M, Pyörälä K. High plasma insulin level associated with coronary hart disease in the elderly. Am J Epidemiol 1993;137(11):1190-202.
  24. 24. Perry IJ, Wannamethee SG, Whincup PH, et al. Serum insulin and incident coronary heart disease in middle-aged British men. Am J Epidemiol 1996;144(3):224-34.
  25. 25. Fontbonne AM, Eschwege EM. Insulin and cardiovascular disease: Paris Prospective Study. Diabetes Care 1991;14:461-9.
  26. 26. Fontbonne AM, Charles MA, Thibault N, et al. Hyperinsulinemia as a predictor of coronary heart disease mortality in a healthy population: The Paris Prospective Study, 15-year follow up. Diabetologia 1991;34:356-61.
  27. 27. Pyörälä K. Relationship of glucose tolerance and plasma insulin to the incidence of coronary hart disease: result from two population studies in Finland. Diabetes Care 1979;2:131-41.
  28. 28. Pyörälä K, Savolainen K, Kaukola S, et al. Plasma insulin as coronary heart disease risk factor: relationship to other risk factors and predictive value during 9 ½ year follow-up of the Helsinki Policemen Study population. Acta Med Scand 1985;701(suppl):38-52.
  29. 29. Stout RW. Insulin and atheroma. 20-yr perspective. Diabetes Care 1990;13:631-54.
  30. 30. Yarnell JW, Sweetnam PM, Marks V, et al. Insulin in ischemic heart disease: are associations explained by triglyceride concentrations? The Caerphilly prospective study. Br Heart J 1994;71:293-6.
  31. 31. emedicine.medscape.com/article/2089224-overview. Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM. Williams Textbook of Endocrinology 12th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2011.
  32. 32. McLaughlin T, Abbasi F, Cheal K, et al. Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant. Ann Intern Med 2003;139(10):802-9.
  33. 33. Gast KB, Tjeerdema N, Stijnen T, et al. Insulin resistance and risk of incident cardiovascular events in adults without diabetes: meta-analysis. PloS ONE 2012;7:e52036.
  34. 34. Bogardus C, Lillioja S, Mott DM, et al. Relationship between degree of obesity and in vivo insulin action in man. Am J Physiol 1985;248 (3 Pt 1):E286-91.
  35. 35. Olefsky JM., Kolterman OG, Scarlett JA. Insulin action and resistance in obesity and noninsulin-dependent type II diabetes mellitus. Am J Physiol 1982;243:E15-30.
  36. 36. Kolterman OG, Insel J, Saekow M, et al. Mechanisms of insulin resistance in human obesity. Evidence for receptor and postreceptor defects. J Clin Invest 1980;65:1272-84.
  37. 37. DeFronzo RA. Insulin secretion, insulin resistance, and obesity. Int J Obes 1982;6(Suppl.1):73-82.
  38. 38. Amati F, Pendant M, Azuma K, et al. Lower thigh subcutaneous and higher visceral abdominal tissue content both contribute to insulin resistance. Obesity 2012;20(5):1115-7.
  39. 39. McLaughlin T, Lamendola C, Liu A, et al. Preferential fat deposition in subcutaneous versus visceral depots is associated with insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metabol 2011;96(11):E1756-60.
  40. 40. Reaven GM, Lerner RL, Stern MP, et al. Role of insulin in endogenous hypertriglyceridemia. J Clin Invest 1967;46:1756-67.
  41. 41. Ferrannini E, Natali A, Bell P, et al. Insulin resistance and hypersecretion in obesity. European Group for the Study of Insulin resistance (EGIR). J Clin Invest 1997;100:1166-73.
  42. 42. Farin HM, Abbasi F, Reaven GM. Body mass index and waist circumference both contribute to differences in insulin-mediated glucose disposal in nondiabetic adults. Am J Clin Nutr 2006;83:47-51.
  43. 43. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a Joint Interim Statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120:1640-5.
  44. 44. Farin HM, Abbasi F, Reaven GM. Comparison of body mass index versus waist circumference with the metabolic changes that increase the risk of cardiovascular disease in insulin-resistant individuals. Am J Cardiol 2006;98:1053-6.
  45. 45. Lee J, Ma S, Heng D, et al. Should central obesity be an optional or essential component of the metabolic syndrome? Diabetes Care 2007;30:343-7.
  46. 46. Olefsky JM, Farquhar JW, Reaven GM. Reappraisal of the role of insulin in hypertiglyceridemia. Am J Med 1974;57:551-60.
  47. 47. Tobey TA, Greenfield M, Kraemer F. Relationship between insulin resistance, insulin secretion, very low density lipoprotein kinetics, and plasma triglyceride levels in normotriglyceridemic man. Metabolism 1981;30(2):165-71.
  48. 48. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988;37:1595-607.
  49. 49. Jeppesen J, Hollenbeck CB, Zhou MY, et al. Relation between insulin resistance, hyperinsulinemia, postheparin plasma lipoprotein lipase activity, and postprandial lipemia. Arterioscler Throm Vasc Biol 1995;15:320-4.
  50. 50. Kim HS, Abbasi F, Lamendola C, et al. Effect of insulinresistance on postprandial elevations of remnant lipoprotein concentrations in postmenopausal women. Am J Clin Nutr 2001;74:592-5.
  51. 51. Reaven GM, Greenfield MS. Diabetic hypertriglicerydemia: evidence for three clinical syndromes. Diabetes 1981;30(Suppl 2):66-75.
  52. 52. Lewis GF. Fatty acid regulation of very low density lipoprotein production. Curr Opin Lipidol 1997;8:146-53.
  53. 53. Austin MA, Breslow JL, Hennekens Chet, et al. Low-density lipoprotein subclass patterns and risk of myocardial infarction. JAMA 1988;260:1917-21.
  54. 54. Laws A, Reaven GM. Evidence for an independent relationship between insulin resistance and casting plasma HDL-cholesterol, triglyceride and insulin concentrations. J Intern Med 1992;231:25-30.
  55. 55. Swenson TL. The role of the cholesteryl ester transfer protein in lipoprotein metabolism. Diabetes Metab Rev 1991;7:139-53.
  56. 56. Brinton EA, Eisenberg S, Breslow JL. Human HDL cholesterol levels are determined by apoA-I fractional catabolic rate, which correlates inversely with estimates of HDL particle size. Effects of gender, hepatic and lipoprotein lipases, triglyceride and insulin levels, and body fat distribution Arterioscler Thromb 1994;14:707-20.
  57. 57. McLaughlin T, Reaven GM, Abbasi F, et al. Is there a simple way to identify insulin-resistant individuals at increased risk of cardiovascular disease? Am J Cardiol 2005;96:399-404.
  58. 58. Lemieux I, Pascot A, Couillard C, et al. Hypertriglyceridemic waist: a marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men? Circulation 2000;102:179-84.
  59. 59. Zavaroni I, Bonora E, Pagliara M, et al. Risk factors for coronary artery disease in healthy persons with hyperinsulinemia and normal glucose tolerance. N Engl J Med 1989;320:702-6.
  60. 60. Kim SH, Abbasi F, Reaven GM. Impact of degree of obesity on surrogate estimates of insulin resistance. Diabetes Care 2004;27:1998-2002.
  61. 61. Sattar N, McConnachie A, Sharper AG, et al. Can metabolic syndrome predict cardiovascular disease and diabetes? Outcome data from two prospective studies. Lancet 2008;371:1927-35.
  62. 62. Cameron AJ, Magliano DJ, Zimmet PZ, et al. The metabolic syndrome as a tool for predicting future diabetes. J Intern Med 2008;264:177-86.
  63. 63. Wilson PW, D’Agostino RB, Parise H, et al. Metabolic syndrome as a predictor of cardiovascular disease and type 2 diabetes. Circulation 2005;112:3066-72.
  64. 64. Eddy DM, Schlessinger L, Heikes K. The metabolic syndrome and cardiovascular risk. Implication for clinical practice. Int J Obes 2008;32(Suppl 2):S5-10.
  65. 65. Kahn SE, Hull RL, Utzschneider KM. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 2006;444:840-6.
  66. 66. Muoio DM, Newgard CB. Mechanisms of disease: molecular and metabolic mechanisms of insulin resistance and beta-cell failure in type 2 diabetes. Nat Rev Mol Cell Biol 2008;9:193-205.
  67. 67. Facchini FS, Riccard A, Stoohs A, et al. Enhanced sympathetic nervous system activity. The linchpin between insulin resistance, hyperinsulinemia, and hart rate. Am J Hypertens 1996;9:1013-7.
  68. 68. Lima NK, Abbasi F, Lamendola C, et al. Prevalence of insulin resistance and related risk factors for cardiovascular disease in patients with essential hypertension. Am J Hypertens 2009;22:106-11.
  69. 69. Skarfors ET, Lithell HO, Selinus I. Risk Factory for The development of hypertension: a 10-year longitudinal study in middle-aged men. J Hypertension 1991;9:217-23.
  70. 70. Lissner L, Bengtsson C, Lapidus L, et al. Fasting insulin in relation to subsequent blond pressure changes and hypertension in women. Hypertension 1992;20:797-80.
  71. 71. Taittonen L, Uhari M, Nuutinen M, et al. Insulin and blood pressure among healthy children. Cardiovascular risk in young Finns. Am J Hypertens 1996;9:193-9.
  72. 72. Liu HY, Hong T, Wen GB, et al. Increased basal level of Akt-dependent insulin signalling May be responsible for the development of insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;297:E898-906.
  73. 73. Barnard RJ, Roberts CK, Varon SM, et al. Diet-induced insulin resistance precedes other aspects of the metabolic syndrome. J Appl Physiol 1998;84:1311-5.
  74. 74. Brands MW, Hildebrandt DA, Mizelle HL, et al. Sustained hyperinsulinemia increases arterial pressure in conscious rats. Am J Physiol 1991;260:R764-8.
  75. 75. Juan CC, Fang VS, Kwok CF, et al. Exogenous hyperinsulinemia causes insulin resistance, hyperendothelinemia, and subsequent hypertension in rats. Metabolism 1999;48:465-71.
  76. 76. Wang F, Han L, Hu D. Fasting insulin, insulin resistance and risk of hypertension in the general population: A meta-analysis. Clin Chim Acta 2016;464:57-63.
  77. 77. Juhan-Vague I, Thompson SG, Jeppesen J. On behalf of the ECAT Angina Pectoris Study Group. Involvement of the hemostatic system in the insulin resistance syndrome. A study of 1500 patients with angina pectoris. Arterioscler Thromb 1993;13:1864-73.
  78. 78. Meigs JB, Middleman MA, Nathan DM, et al. Hyperinsulinemia, hyperglycaemia, and impaired haemostasis: the Framingham Offspring Study JAMA 2000;283:221-8.
  79. 79. McLaughlin T, Abbasi F, Lamendola C, et al. Differentiation between obesity and insulin resistance in the association with C-reactive protein. Circulation 2002;106:2908-12.
  80. 80. Ingelsson E, Sundstrom J, Arnlov J, et al. Insulin resistance and risk of congestive hart failure. JAMA 2005;294:334-41.
  81. 81. Asagami T, Holmes TH, Reaven G. Differential effects of insulin sensitivity in obese women with polycystic ovary syndrome or normal ovulation. Metabolism 2008;57:1355-60.
  82. 82. Baillargeon JP, Nestler JE. Polycystic ovary syndrome: A syndrome of ovarian hypersensitivity to insulin. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:22-4.
  83. 83. Marchesini G, Brizi M, Morselli-Labate AM, et al. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance. Am J Med 1999;107:450-5.
  84. 84. Sanyal AJ, Campbell-Sargent C, Mirashi F, et al. Nonalkoholic steatohepatitis: Association of insulin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology 2001;120:1183-92.
  85. 85. Ardigo D, Nymeroso F, Valtuena S, et al. Hyperinsulinemia predicts hepatic fat content in healthy individuals with normal transaminase concentrations. Matbolism 2005;54:1566-70.
  86. 86. Facchini FS, Hollenbeck CB, Jeppesen J, et al. Insulin resistance and cigarette smoking. Lancet 1992;339:1128-30.
  87. 87. Zavaroni I, Bonini L, Gasparini P, et al. Cigarette smokers are relatively glucose intolerant, hyperinsulinemic and dyslipidemic. Am J Cardiol 1994;73:904-5.
  88. 88. Ducimetière P, Eschwege E, Papoz L, et al. Relationship of plasma insulin levels to the incidence of myocardial infarction and coronary heart disease in middle-aged population. Diabetologia 1980;19:205-10.
  89. 89. Punjabi NM, Beamer BA. Alterations in glucose disposal in sleep-disordered breathing. Am J Resp Crit Care 2009;179:235-40.
  90. 90. Van Cauter E. Sleep disturbances and insulin resistance. Diabetic Medicine 2011;28:1455-62.
  91. 91. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278936/]
  92. 92. Despres JP, Lamarche B, Mauriege P, et al. Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic hart disease. N Engl J Med 1996;334:952-7.
  93. 93. Lempiainen P, Mykkanen, Pyorala K, et al. Insulin resistance syndrome predicts coronary hart disease events in elderly nondiabetic men. Circulation 1999;100:123-8.
  94. 94. Pyorala M, Miettinen H, Laakso M, et al. Plasma insulin and all-cause, cardiovascular, and noncardiovascular mortality: The 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. Diabetes Care 2000;23:1097-02.
  95. 95. Bonora E, Kiechl S, Willeit J, et al. Insulin resistance as estimated by homeostasis model assessment predicts incident symptomatic cardiovascular disease in Caucasian subjects from The general population: the Bruneck Study . Diabetes Care 2007;30:318-24.
  96. 96. Robins SJ, Rubins HB, Faas FH, et al. Insulin resistance and cardiovascular events with low HDL cholesterol: the Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT). Diabetes Care 2003;26:1513-7.
  97. 97. Laws A, King AC, Haskell WL, et al. Relation of fasting plasma insulin concentration to high density lipoprotein cholesterol and triglyceride concentrations in men. Arterioscler Thromb 1991;11:1636-42.
  98. 98. Xun P, Wu Y, He Q, et al. Fasting insulin concentrations and incidence of hypertension, stroke, and coronary heart disease: a meta-analysis of prospective cohort studies. Am J Clin Nutr 2013;98(6):1543-54.
  99. 99. Warram JH, Martin BC, Krolewski AS, et al. Slow glucose removal rate amd hyperinsulinemia precede the development of type 2 diabetes in the offspring of diabetic parents. Ann Intern Med 1990;113:909-15.
  100. 100. Boden G, Sargrad K, Homko C, et al. Effect of a low-carbohydrate diet on appetite, blood glucose levels, and insulin resistance in obese patients with type 2 diabetes. Ann Inter Med 2005;142(6):403-11.
  101. 101. Folsom AR, Jackobs DR Jr, Wagenknecht LE, et al. Increase in casting insulin and glucose over seven years with increasing Wright and inactivity of young adults. The CARDIA Study. Coronary Artery Risk Development in Young Adults. Am J Epidemiol 1996;144:235-46.
  102. 102. Johnson ML, Distelmaier K, Lanza IR, et al. Mechanism by which caloric restriction improves insulin sensitivity in sedentary obese adults. Diabetes 2016;65(1):74-84.
  103. 103. Dubé JJ, Amati F, Toledo FG, et al. Effects of weight loss and exercise on insulin resistance, and intramyocellular triacylglycerol, diacylglycerol and ceramide. Diabetologia 2011;54:1147-56.
  104. 104. Orchard TJ, Temprosa M, Goldberg R, et al. The effect of metformin and intensive lifestyle intervention on the metabolic syndrome: the Diabetes Prevention Program randomized trial. Ann Intern Med 2005;142:611-9.
  105. 105. Smith DO, LeRoith D. Insulin resistance syndrome, pre-diabetes, and the prevention of type 2 diabetes mellitus. Clin Cornerstone 2004;6:7-6.
  106. 106. Onat A. Metabolic syndrome: nature, therapeutic solutions and options. Expert Opin Pharmacother 2011;12:1887-1900.
  107. 107. Gallagher EJ, Leroith D, Karnieli E. The metabolic syndrome-from insulin resistance to obesity and diabetes. Med Clin North Am 2011; 95:855-73.
  108. 108. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2003;42:1206-52.
  109. 109. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. Diabetes Prevention Program Research Group 2002;346(6):393-403.
  110. 110. Pi-Sunyer X, Astrup A, Fujioka K, et al. SCALE Obesity and Prediabetes NN8022-1839 Study Group. A Randomized, Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management. N Engl J Med 2015;373:11-22.
  111. 111. Astrup A, Carraro R, Finer N, et al. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide. Int J Obes (Lond) 2012;36:843-54.
  112. 112. Buchwald H, Avidor Y, Braunwald E, et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2004;292:1724-37.
  113. 113. Sjöholm K, Anveden A, Peltonen M, et al. Evaluation of current eligibility criteria for bariatric surgery: diabetes prevention and risk factor changes in the Swedish obese subjects (SOS) study. Diabetes Care 2013;36(5):1335-40.
  114. 114. O’Brien PE, Dixon JB, Laurie C. Treatment of mild to moderate obesity with laparoscopic adjustable gastric banding or an intensive medical program: a randomized trial. Ann Intern Med 2006;144:625-33.

Następny artykuł:

Zawał mięśnia sercowego

dr hab. n. med. Edyta Sutkowska
dr hab. n. med. Edyta Sutkowska
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych