Kaszel – odruch obronny a patologia

wdech (ok. 50% pojemności życiowej płuc [VC – vital capacity]), zamknięcie głośni, skurcz mięśni oddechowych, otwarcie głośni (ciśnienie do 300 mmHg), szybki wydech (maksymalny przepływ wydechowy [PEF – peak expiratory flow] do 120 l/s ok. 50 ms), relaksacja, odwrócenie ciśnienia wewnątrzklatkowego.

Kaszel w gabinecie lekarza

Z jednej strony kaszel spełnia swoją funkcję fizjologiczną, ale z drugiej to najczęstszy objaw, z którym pacjenci zgłaszają się po pomoc lekarską. Obecnie obowiązuje klasyfikacja długości trwania kaszlu przyjęta przez European Respiratory Society (ERS) i American College of Chest Physicians (ACCP).

Kaszle ostry i podostry są najczęściej objawami wirusowych infekcji dróg oddechowych i ustępują samoistnie lub dzięki zastosowanemu leczeniu w ciągu 2-8 tygodni. Kaszel przewlekły, trwający według definicji ACCP i ERS powyżej 8 tygodni ^{2, 3} , stanowi poważny problem kliniczny wynikający najczęściej z istotnego schorzenia przewlekłego, wymaga szczegółowej diagnostyki, a po jej zakończeniu leczenia przyczynowego. Jako główny objaw może dotyczyć nawet około 1/3 pacjentów zgłaszających się do pulmonologa.

Kaszel przewlekły istotnie upośledza codzienną aktywność życiową. Najczęściej powoduje: zaburzenia snu, ból głowy, ból klatki piersiowej i nietrzymanie moczu. Znacząco pogarsza jakość życia i może prowadzić nawet do depresji ⁴ . Do oceny jakości życia z kaszlem przewlekłym stworzono kilka kwestionariuszy, m.in. Leicester Cough Questionnaire (LCQ) ⁵ i Cough-Specific Quality-of-Life Questionnaire (CQLQ) ⁶ .

W zależności od występowania lub braku wydzieliny w drzewie oskrzelowym kaszel dzielony jest na produktywny (mokry, wilgotny, z wydzieliną) lub nieproduktywny (suchy, bez wydzieliny). Do głównych przyczyn kaszlu mokrego należą: przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), zapalenie oskrzeli (przewlekłe lub ostre po nadkażeniu bakteryjnym), zespół ściekania wydzieliny po tylnej ścianie gardła (PNDS – post nasal drip syndrome), rozstrzenie oskrzeli, mukowiscydoza. Kaszel produktywny jest podstawowym sposobem usuwania patologicznej wydzieliny z drzewa oskrzelowego, dlatego nie powinno się go hamować. Należy podawać leki mukolityczne i wykrztuśne, w miarę możliwości nawilżać powietrze, oklepywać klatkę piersiową, a w uzasadnionych przypadkach – odsysać wydzielinę. Z kolei z kaszlem suchym mamy do czynienia w początkowym przebiegu wirusowych infekcji dróg oddechowych oraz po ich ustąpieniu (nadreaktywność poinfekcyjna). Nieproduktywny kaszel występuje także w astmie oskrzelowej, towarzyszy nowotworom płuc, refluksowi oraz chorobom serca.

Najczęstszymi przyczynami kaszlu w populacji europejskiej są: palenie tytoniu, astma oskrzelowa, choroba refluksowa przełyku oraz zespół ściekania wydzieliny po tylnej ścianie gardła. U każdego pacjenta z rozpoznaniem kaszlu przewlekłego należy wykonać zdjęcie przeglądowe klatki piersiowej, istotne przy rozpoznawaniu zmian nowotworowych w klatce piersiowej, gruźlicy i zmian śródmiąższowych płuc. Warto też wykonać badanie spirometryczne ukazujące stan drzewa oskrzelowego i jego drożność. U wielu pacjentów przeszkodą techniczną uniemożliwiającą przeprowadzenie badania może być istotna prowokacja kaszlu przy próbie nasilonego wydechu.

W diagnostyce różnicowej przewlekłego kaszlu u dorosłych należy uwzględnić także przetrwałe infekcje atypowymi patogenami wewnątrzkomórkowymi, takimi jak: Bordetella pertussis, Chlamydophila pneumoniae czy Mycoplasma pneumoniae. Istotne z punktu widzenia leczenia i rokowania, wymagające odrębnej diagnostyki (EKG, echokardiografia), są przyczyny kardiologiczne, przede wszystkim niewydolność lewokomorowa serca oraz zatorowość płucna.

U dzieci bardzo ważną, przez wielu niedocenianą przyczyną przewlekłego kaszlu jest przedłużające się bakteryjne zapalenie oskrzeli (PBB – protracted bacterial bronchitis). Należy je rozpoznać w przypadku utrzymywania się przewlekłego, produktywnego kaszlu, niewystępowania objawów podmiotowych i przedmiotowych oraz ustąpienia kaszlu po 2-4 tygodniach leczenia antybiotykiem doustnym.

Jeżeli powyższe leczenie jest nieskuteczne, należy przeprowadzić bardziej szczegółową diagnostykę obejmującą badanie bronchofiberoskopowe z pobraniem popłuczyn i wycinków oraz tomografię klatki piersiowej o wysokiej rozdzielczości (HRCT – high resolution computed tomography). W zależności od wdrożonych procedur diagnostyczno-terapeutycznych szacuje się, że w 7-40% przypadków kaszlu przewlekłego nie udaje się ustalić jego przyczyny. Wtedy pozostaje rozpoznanie kaszlu idiopatycznego bądź – co wydaje się bardziej prawdopodobne w obliczu ostatnich doniesień – czuciowej nadwrażliwości dróg oddechowych.

Kaszel przewlekły u dorosłych

Dolne drogi oddechowe

Kaszel jest typowym objawem astmy oskrzelowej. W tej chorobie jest spowodowany nadreaktywnością drzewa oskrzelowego w przebiegu zapalenia alergicznego z zazwyczaj dominującymi w plwocinie i popłuczynach oskrzelowych eozynofilami i bazofilami oraz obturacją drzewa oskrzelowego połączoną ze skurczem błony mięśniowej gładkiej i nadprodukcją śluzu. W spirometrii obserwuje się typową dla astmy zmienność nasilonej pierwszosekundowej objętości wydechowej (FEV₁ – forced expiratory volume in one second) lub PEF, a wynik testu prowokacyjnego z histaminą lub metacholiną jest najczęściej dodatni. Walka z kaszlem w astmie nie jest zwalczaniem objawu, ale leczeniem podłoża choroby i w efekcie zmniejszaniem kaszlu. W dokumencie Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA) ⁷ jako podstawowe leczenie astmy we wszystkich stopniach ciężkości wskazuje się glikokortykosteroidy (GKS) w połączeniu z długo działającymi agonistami receptora β₂-adrenergicznego (LABA – long acting beta-agonist). Wiadomo również, że niezależnie od stopnia ciężkości astmy w ok. 50% jest ona w Polsce źle kontrolowana, tzn. pacjenci mimo stosowania leków mają objawy choroby ⁸ . Z tego powodu każdy lek mogący poprawić ten stan rzeczy, zwiększyć stopień stosowania się pacjentów do zaleceń (compliance), a dodatkowo hamować zapalenie alergiczne bądź wspomagać działanie bronchodylatacyjne LABA jest bardzo istotnym elementem postępu w terapii astmy.

W związku z powyższym 1,8-cyneol, bardziej znany jako cyneol lub eukaliptol, pierwotnie wyizolowany jako podstawowy składnik olejku eukaliptusowego, który jest uznanym mukokinetykiem, ponieważ wspomaga odkrztuszanie i działa sekretomotorycznie, zwrócił uwagę badaczy mechanizmów terapeutycznych w astmie. W badaniach klinicznych wykazano zwiększanie klirensu śluzowo-rzęskowego cyneolu ⁹ . W efekcie wykazano istotną poprawę podstawowych parametrów spirometrycznych – natężonej pojemności życiowej (FVC – forced vital capacity) i FEV₁. Ponadto lek ten przyniósł istotną poprawę w sparametryzowanej ocenie pacjenta dotyczącej zmniejszenia duszności nocnych (nocturnal asthma) i poprawy jakości życia (mierzonej standaryzowanym testem Asthma Quality of Life Questionnaire [AQLQ]) oszacowanych w teście Wei-Lachin ¹⁰ . Należy podkreślić, że badanie odbyło się z zastosowaniem protokołu podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próby. W innym bardzo istotnym badaniu udokumentowano wspomagający wpływ cyneolu na działanie glikokortykosteroidów. Cyneol pozwala ograniczyć dawkę GKS, które stanowią podstawę leczenia astmy oskrzelowej, ale nie są pozbawione działań niepożądanych. W jednym z bardzo ważnych badań udowodniono, że cyneol pozwala na czterokrotną redukcję glikokortykosteroidów przy utrzymaniu tego samego poziomu klinicznej kontroli astmy. Ta sama grupa badaczy (Juergens i wsp.) wykazała, że cyneol w sposób dawkozależny hamował stężenia kilku istotnych w zapaleniu astmatycznym cytokin w następującej sekwencji: IL6 >IL1b >IL8 >TNFα nawet do 100%; natomiast budezonid hamował wydzielanie cytokin w sekwencji IL1b >TNFα = IL6 = IL8 do 80%. Stężenie 1,8-cyneolu (2 × 10 ^{0, 1, 2, 3, 4, 5, 6} M) zwiększało ponadto istotnie wpływ budezonidu na poziom cytokin prozapalnych ¹¹ .

Istotnym elementem oceny nowej terapii cyneolem jest jego wpływ na parametry subiektywne. W astmie, jak w większości chorób przewlekłych, występuje problem utrzymania ciągłości leczenia przez pacjentów. Ważną składową „zachęty” do kontynuacji terapii są właśnie subiektywne parametry efektu terapeutycznego. Badania Wortha i wsp. wskazują na istotną poprawę jakości życia, zmniejszenie odczuwania wszystkich objawów astmy, a przede wszystkim zdecydowane zmniejszenie duszności. Ten element, poza obiektywnymi korzyściami wynikającymi z poprawy stopnia kontroli klinicznej, jest kluczowy dla pozycji nowego leku na rynku.

Podkreślenia wymagają także parametry farmakokinetyczne i bezpieczeństwo substancji. Kapsułka zawierająca cyneol rozpuszcza się w jelicie, lek jest dobrze wchłaniany do krwiobiegu. Następnie, wykazując preferencję do tkanki płucnej, przechodzi do dróg oddechowych. Analiza wydychanego powietrza u 11 zdrowych dorosłych ochotników wykazała wydychanie cyneolu w różnych okresach po przyjęciu kapsułki zawierającej 100 mg leku ze średnim czasem rozpoczęcia działania wynoszącym 2,1 h ±0,5 h. Maksymalne stężenia cyneolu również wykazywały wahania, ze średnim stężeniem maksymalnym 489 ±319 ppb_v12.

Inny patomechanizm leży u podstaw kaszlu w POChP. W chorobie tej następstwem zmian zapalnych są zmiany anatomiczne w obrębie dróg oddechowych. Relatywnie szybko dochodzi do zmian rozedmowych i zwiększenia produkcji wydzieliny przez przerośnięte komórki kubkowe. Zalegająca wydzielina w patofizjologii POChP odgrywa bardzo istotną rolę. Stanowi jednocześnie czynnik obturacji oskrzeli oraz rezerwuar zmienionej mikrobioty dróg oddechowych.

W kolejnym, dobrze zaplanowanym badaniu klinicznym przeprowadzonym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo wykazano, że cyneol w terapii wspomagającej stosowanej przez 6 miesięcy istotnie zredukował liczbę zaostrzeń klinicznych zarówno pod względem ciężkości, liczby, jak i całkowitego czasu trwania ¹³ . Jest to wynik absolutnie wymagający dalszego zbadania, gdyż w przypadku POChP zaostrzenia są podstawowym czynnikiem warunkującym jakość życia pacjenta, terapię w przyszłości oraz wpływającym na rokowaną długość przeżycia. W tym samym badaniu dodanie cyneolu do terapii istotnie zmniejszało duszność zarówno poranną, jak i wysiłkową, zwiększało odkrztuszanie i bardzo wyraźnie wpływało na wynik uzyskiwany w St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ).

Wykazywane działanie wykrztuśne skutkuje co do zasady pozytywnym wpływem na subiektywne parametry, takie jak: ilość plwociny, duszność i wysiłek oddechowy. Badania doświadczalne na komórkach ludzkich, badania na zwierzętach oraz badania kliniczne u pacjentów z obturacyjną chorobą płuc wskazują na działanie mukolityczne cyneolu, co stanowi kolejny argument za poważnym rozpatrzeniem częstego włączania tego leku do terapii obturacyjnych chorób płuc ¹² .

Górne drogi oddechowe

Zespół ściekania wydzieliny po tylnej ścianie gardła to zespół objawowy, którego istota polega na obecności wydzieliny spływającej z nosogardzieli po tylnej ścianie gardła. Wydzielina drażni receptory kaszlowe, powodując odruch kaszlowy, często w czasie snu, i prowadząc do patologicznych wybudzeń. Zespół ten częściej jest opisywany jako objaw niż osobna jednostka chorobowa, może występować w: astmie, alergicznym nieżycie nosa, ostrych i przewlekłych zapaleniach alergicznych i niealergicznych zatok obocznych nosa oraz polipach zatok. Tylko ok. 20% pacjentów z PNDS kaszle. Rozpoznanie tego zespołu ustala się wyłącznie na podstawie wywiadu i badania przedmiotowego nosogardzieli. Postępowanie terapeutyczne w kaszlu wywołanym PNDS obejmuje przyjmowanie przez 2 tygodnie doustnych leków antyhistaminowych klasy 1, leków zmniejszających przekrwienie błony śluzowej nosa lub glikokortykosteroidów donosowo.

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących ostrego zapalenia zatok wykazano znacznie szybszą poprawę w zakresie redukcji nasilenia objawów (ból głowy, wrażliwość punktów ucisku nerwu trójdzielnego, zaburzenia stanu ogólnego, zatkanie nosa i wydzielanie) po 4 dniach stosowania cyneolu w porównaniu z placebo (p <0,0001), a także w porównaniu z produktem złożonym z 5 substancji czynnych pochodzenia roślinnego (p <0,0001) ¹⁴ . W pierwszym z badań terapia cyneolem w dawce 3 × 200 mg/24 h stosowana była przez 7 dni. Zarówno w 4, jak i w 7 dniu terapii w grupie badanej przeważały osoby z istotną redukcją lub ustąpieniem objawów (92% po 7 dniach), podczas gdy w grupie placebo odsetek ten wyniósł jedynie 27%. Ocenianymi objawami były łącznie: ból głowy, uciskowy ból ujść nerwu trójdzielnego, zatkanie nosa i wydzielina z nosa ¹⁵ .

Podsumowanie

Biorąc pod uwagę istotne miejsce trzech omówionych schorzeń: astmy oskrzelowej, POChP i PNDS, wśród chorób przewlekłych, ich wpływ na jakość życia oraz koszty chorobowe bezpośrednie i pośrednie, należy uznać, że pojawienie się na rynku preparatu cyneolu może istotnie wpłynąć zarówno na poprawę odczuć pacjenta, jak i na sparametryzowany stopień kontroli choroby, a przede wszystkim na ekonomikę leczenia wielu schorzeń przewlekłych. Należy także uwzględnić, że cyneol jest wśród substancji pochodzenia roślinnego jedną z najlepiej przebadanych. Szczególnie dotyczy to badań prowadzonych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo. Jest to istotnym atutem w kontekście skuteczności i bezpieczeństwa nowego preparatu.

 Artykuł sponsorowany