Zespoły paranowotworowe – przegląd najczęstszych jednostek

przypisać je rozwijającej się chorobie nowotworowej. Jednak świadomość, że niejasny obraz kliniczny może być obliczem rozwijającej się choroby nowotworowej, jest bardzo istotna dla wczesnej diagnostyki i wdrożenia odpowiedniego leczenia.

W ten obraz doskonale wpisuje się bardzo różnorodna grupa zaburzeń i objawów określana jako zespoły paranowotworowe, po raz pierwszy opisana w 1825 roku.

Z definicji są to zaburzenia czynności narządów i układów, niebędące bezpośrednim skutkiem inwazji rozwijającego się guza nowotworowego ani też zmian przerzutowych. Ponadto PNS nie są także wynikiem niedożywienia, infekcji, niedotlenienia, nieprawidłowości metabolicznych ani też działaniem niepożądanym lub powikłaniem leczenia przeciwnowotworowego. ^{1, 2, 3}

Patogeneza PNS, podobnie jak chorób nowotworowych, jest złożona i nie do końca poznana. Mimo że istnieje wiele niewiadomych, opisuje się dwa podstawowe mechanizmy patogenetyczne – humoralny oraz na tle immunizacji. W pierwszym przypadku występowanie określonych objawów klinicznych oraz zaburzeń czynności narządów i układów jest wynikiem humoralnego działania wielu biologicznie aktywnych substancji, które mogą być produkowane zarówno przez sam guz nowotworowy, jak i przez prawidłowe komórki organizmu (na skutek obecności nowotworu). Natomiast drugim czynnikiem sprawczym są autoprzeciwciała skierowane przeciw różnym komórkom/antygenom (np. przeciwciała onkoneuronalne) wytwarzane w odpowiedzi na obecność antygenów komórek nowotworowych w organizmie. ^{2, 3, 4, 5}

Częstość występowania PNS nie jest dokładnie znana. Prawdopodobnie ok. 10 proc. pacjentów doświadcza objawów paraneoplastycznych jeszcze przed rozpoznaniem choroby nowotworowej. Jednak z uwagi na trudności diagnostyczne u znaczącego odsetka chorych PNS może nie zostać rozpoznany lub zostaje zdiagnozowany z opóźnieniem. Tym samym częstość PNS jest najprawdopodobniej większa. ²

Warto nadmienić, że występowanie i ciężkość zaburzeń wynikających z PNS najczęściej nie koreluje ze stopniem zaawansowania nowotworu. Natomiast ustąpienie objawów klinicznych można uzyskać po całkowitym usunięciu guza nowotworowego i wyleczeniu choroby (z wyjątkiem niektórych neurologicznych PNS), nawrót dolegliwości zaś towarzyszy wznowie guza lub wystąpieniu przerzutów. ¹

Wspomniane zespoły towarzyszą różnym nowotworom złośliwym, nie tylko guzom litym, lecz również rozrostom układu krwiotwórczego. Tym niemniej niektóre nowotwory charakteryzują się większą częstością PNS niż inne – częściej objawy z kręgu paranowotworowych są obserwowane w przypadku:

• nowotworów płuca (zwłaszcza raka drobnokomórkowego z uwagi na jego neuroendokrynne pochodzenie),
• raka trzustki,
• raka nerki,
• grasiczaka,
• raka piersi,
• raka jajnika,
• chłoniaków. ^{1, 2, 6}

Zespoły paranowotworowe występujące najczęściej w praktyce klinicznej

W zależności od dominujących objawów klinicznych spowodowanych zaburzeniem funkcji określonych narządów/układów wyróżnia się poszczególne PNS. Wśród nich najczęściej występują zespoły kliniczne:

• endokrynologiczne i metaboliczne,
• neurologiczne,
• dermatologiczne,
• reumatologiczne,
• hematologiczne,
• nefrologiczne.

Zaburzenia ze strony układu wydzielania wewnętrznego i metaboliczne

SIADH

Zaburzenia ze strony układu wydzielania wewnętrznego i metaboliczne to jedne z najbardziej rozpowszechnionych PNS, szczególnie u chorych na raka płuca. Należy do nich m.in. zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego – wazopresyny (SIADH – syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone, zespół Schwartza i Barttera). Mechanizm powstawania SIADH prowadzący do nadmiaru wazopresyny jest nadal niejasny. Wspomniany hormon może być wydzielany ektopowo przez guzy nowotworowe, które mogą także produkować inne substancje o działaniu antydiuretycznym podobnym do wazopresyny. Ponadto tylny płat przysadki niekiedy wydziela nadmiar hormonu antydiuretycznego w przebiegu nowotworu złośliwego. ^{7, 8}

Z definicji SIADH to zespół objawów powodowanych przez nadmierne, w stosunku do aktualnej osmolalności osocza, ilości wazopresyny przy prawidłowej objętości krwi krążącej. Cechą charakterystyczną jest hiponatremia (<130 mmol/l) z małą osmolalnością osocza (<280 mOsm/kg) oraz wydalanie sodu z moczem >40 mmol/l przy prawidłowej czynności nerek, nadnerczy i tarczycy. Stan nawodnienia organizmu jest prawidłowy, nie stwierdza się hiper- ani hipowolemii. ^{7, 8}

Doraźne postępowanie obejmuje zwalczanie hiponatremii zgodnie z obowiązującymi zasadami leczenia hiponatremii hipotonicznej. Ogólnie zaleca się ograniczenie podaży płynów (do 500-1000 ml/d), zwiększenie podaży sodu i zastosowanie diuretyku pętlowego w małej dawce (np. furosemid 20-40 mg/d). W cięższych przypadkach należy rozważyć zastosowanie inhibitorów receptora wazopresynowego V2 (waptanów). Należy podkreślić, że zbyt szybkie wyrównanie hiponatremii stwarza duże ryzyko wystąpienia ciężkiego powikłania neurologicznego-osmotycznego zespołu demielinizacyjnego (szybkość korygowania natremii powinna być uzależniona od stanu klinicznego pacjenta i szybkości jej powstawania). Leczenie przyczynowe obejmuje terapię nowotworu powodującego ten zespół paranowotworowy. ^{7, 8, 9}

Zespół ektopowego wydzielania ACTH

Innym PNS z kręgu zaburzeń endokrynologicznych jest zespół ektopowego wydzielania hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) prowadzący do hiperkortyzolemii i ACTH-zależnego, pozaprzysadkowego zespołu Cushinga. Występuje najczęściej w przebiegu:

• drobnokomórkowego raka płuca,
• rakowiaków układu oddechowego,
• grasiczaka,
• raka rdzeniastego tarczycy,
• nowotworów trzustki,
• raka jajnika. ^{2, 10}

Obraz kliniczny jest dość typowy dla hiperkortyzolemii, z dominującymi nadciśnieniem tętniczym, hipokaliemią i osłabieniem mięśni. Warto jednak pamiętać, że klasyczny przyrost masy ciała z charakterystycznym rozkładem tkanki tłuszczowej może nie występować u chorych na nowotwory.

W postępowaniu stosuje się leczenie objawowe (w tym leki hipotensyjne, suplementację potasu) oraz hamowanie produkcji kortyzolu (ketokonazol, mitotan). Tak jak w przypadku innych PNS leczenie przyczynowe obejmuje terapię nowotworu. Istotne jest, że wystąpienie zespołu Cushinga w przebiegu choroby nowotworowej może stanowić niekorzystny czynnik rokowniczy, prawdopodobnie z uwagi na większe ryzyko ciężkich powikłań infekcyjnych indukowanych hiperkortyzolemią. ¹⁰

Zaburzenia elektrolitowe i metaboliczne

Zaburzenia elektrolitowe i metaboliczne również mogą stanowić obraz PNS. Niekiedy są to pierwsze nieprawidłowości w badaniach dodatkowych, co warto mieć na uwadze, szczególnie diagnozując pacjenta z czynnikami ryzyka zachorowania na nowotwór.

Hiperkalcemia nowotworowa

Hiperkalcemia nowotworowa, oprócz hiponatermii, to najczęstsze zaburzenie elektrolitowe u pacjentów z nowotworem. Mechanizm powstawania jest złożony (u większości chorych – humoralny), w patogenezę zaś są zaangażowane głównie dwie biologicznie aktywne substancje – peptyd parathormonopodobny (PTHrP) oraz natywny parathormon (PTH). Podwyższone stężenie wapnia w surowicy (zarówno całkowitego, jak i zjonizowanego) występuje najczęściej w takich nowotworach jak:

• rak piersi,
• rak płuca (szczególnie rak płaskonabłonkowy),
• rak nerki,
• rak tarczycy,
• szpiczak plazmocytowy. ^{2, 11, 12, 13}

W łagodnej hiperkalcemii (stężenie wapnia w surowicy <3 mmol/l) z reguły nie stwierdza się żadnych objawów klinicznych, poza ewentualnymi objawami choroby podstawowej. Natomiast przy większych stężeniach wapnia w surowicy, zwłaszcza przy szybko narastającej kalcemii, mogą wystąpić objawy zespołu hiperkalcemicznego (szczególnie gdy stężenie wapnia przekracza 3,75 mml/l). Na obraz wspomnianego zespołu składają się:

• brak łaknienia,
• nudności i wymioty,
• zaparcia,
• wielomocz,
• odwodnienie,
• wtórne zaburzenia elektrolitowe i kwasowo-zasadowe,
• nadciśnienie tętnicze,
• tachykardia,
• nadwrażliwość na glikozydy naparstnicy,
• wzmożenie odruchów ścięgnistych,
• choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy,
• ostre zapalenie trzustki. ^{9, 14}

W postępowaniu, poza leczeniem choroby podstawowej, obowiązują działania mające na celu:

• zwiększenie kalciurii (obfite nawodnienie, diuretyki pętlowe),
• hamowanie uwalniania wapnia z kości (bisfosfoniany po ocenie czynności nerek, do rozważenia kalcytonina),
• hamowanie wchłaniania wapnia z przewodu pokarmowego (glikokortykosteroidy, np. hydrokortyzon),
• niekiedy hamowanie czynności osteoklastów (denosumab).

W ciężkich przypadkach należy rozważyć zastosowanie hemodializy. ¹⁴

Paranowotworowa hipoglikemia

Innym zaburzeniem z kręgu PNS jest paranowotworowa hipoglikemia występująca m.in. u pacjentów z:

• mięsakami,
• rakiem płuca,
• międzybłoniakiem. ²

Obraz kliniczny jest zależny od stężenia glukozy we krwi i szybkości narastania hipoglikemii. W cięższych przypadkach obserwuje się zaburzenia świadomości (najczęściej glikemia <54 mg/dl) do śpiączki włącznie. Doraźne postępowanie polega na podaniu glukozy (doustnie bądź dożylnie zależnie od stanu klinicznego), można rozważyć zastosowanie glukagonu i glikokortykosteroidów.

Zaburzenia neurologiczne

Neurologiczne zaburzenia paranowotworowe mogą dotyczyć wszystkich części ośrodkowego lub obwodowego układu nerwowego, a także połączeń nerwowo-mięśniowych i mięśni szkieletowych. Dlatego też obraz kliniczny bywa bardzo zróżnicowany. Natomiast przeciwciała onkoneuronalne, odgrywające kluczową rolę w patogenezie, charakteryzują się wysoką swoistością (>90 proc.), co wykorzystuje się w diagnostyce neurologicznych PNS. Można je stwierdzić zarówno w surowicy, jak i w płynie mózgowo-rdzeniowym. ¹⁵

Zaburzenia układu nerwowego o charakterze paranowotworowym są obserwowane głównie u pacjentów z:

• rakiem drobnokomórkowym płuca,
• grasiczakiem,
• gruczolakorakami,
• chłoniakami.

Często objawy neurologiczne pojawiają się wcześniej, wyprzedzając nawet o wiele miesięcy rozpoznanie choroby nowotworowej. ^{2, 15, 16}

Zespół Lamberta-Eatona

Zespół miasteniczny (rzekomomiasteniczny) Lamberta-Eatona występuje u ok. 1 proc. pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuca. Jednocześnie niemal 50-60 proc. przypadków zespołu Lamberta-Eatona współistnieje ze wspomnianym nowotworem. ^{15, 17}

Autoprzeciwciała będące czynnikiem sprawczym zespołu Lamberta-Eatona są skierowane przeciw napięciowo-zależnym kanałom wapniowym w błonie presynaptycznej złącza nerwowo-mięśniowego. Dlatego też w obrazie klinicznym dominują:

• męczliwość,
• osłabienie,
• bóle mięśni, głównie kończyn dolnych, a także ich osłabienie,
• zniesienie odruchów ścięgnistych,
• dysfunkcje układu wegetatywnego.

Zaburzenia na poziomie łącza nerwowo-mięśniowego są charakterystyczne również dla miastenii. Ta nabyta choroba z autoimmunizacji także może stanowić PNS, choć zdarza się to rzadziej niż w przypadku zespołu Lamberta-Eatona. Najczęściej współistnieje z grasiczakami – szacuje się, że miastenia występuje u ok. 30 proc. takich chorych. W tych przypadkach rokowanie jest lepsze, co prawdopodobnie jest uwarunkowane wcześniejszym rozpoznaniem choroby podstawowej i podjęciem skutecznego leczenia. ¹⁸

W przypadku miastenii autoprzeciwciała są skierowane przeciw receptorowi acetylocholiny złącza nerwowo-mięśniowego i receptorowej kinazie tyrozynowej swoistej dla mięśni. Natomiast w obrazie klinicznym dominuje osłabienie mięśni gałek ocznych (opadanie powiek, podwójne widzenie), opuszkowych (cicha mowa, trudności w mówieniu i połykaniu) i mięśni kończyn. Charakterystyczne jest nasilanie objawów w miarę trwania wysiłku fizycznego oraz w ciągu dnia. ¹⁸

Paranowotworowe zwyrodnienie móżdżku

Paranowotworowe zwyrodnienie móżdżku (paraneoplastic cerebellar degeneration) stanowi jeszcze rzadszy PNS. Ta heterogenna grupa zaburzeń charakteryzuje się występowaniem autoprzeciwciał (m.in. anty-Yo, anty-Hu, anty-Tr, anty-Ri), a klinicznie – podostrą ataksją móżdżkową. ¹⁹

Leczenie neurologicznych PNS, poza terapią choroby podstawowej, obejmuje:

• działania immunosupresyjne w celu neutralizacji przeciwciał onkoneuronalnych (glikokortykosteroidy, dożylne immunoglobuliny, ewentualnie plazmafereza),
• zastosowanie inhibitorów acetylocholinoesterazy w miastenii,
• postępowanie objawowe zależnie od obrazu klinicznego. ^{2, 18, 19}

W odróżnieniu od innych neurologicznych PNS wyleczenie choroby podstawowej często nie gwarantuje ustąpienia objawów neurologicznych. Istotne jest leczenie immunosupresyjne, choć w przypadku czynnej choroby nowotworowej musi być prowadzone bardzo ostrożnie.

Objawy skórne i kostno-stawowe

Objawy skórne i kostno-stawowe to kolejne manifestacje PNS, powstające głównie w mechanizmie z autoimmunizacji. Spośród zespołów dermatologicznych najczęściej z nowotworami złośliwymi skojarzone są:

• rogowacenie ciemne (acanthosis nigricans),
• zapalenie skórno-mięśniowe (dermatomyositis),
• zapalenie wielomięśniowe (polymyositis),
• paranowotworowa pęcherzyca (pemphigus),
• rumień pełzakowy nekrolityczny (erythema necroliticum migrans).

Wspomniane zespoły towarzyszą głównie:

• gruczolakorakom przewodu pokarmowego – acanthosis nigricans,
• chłoniakom – pemphigus,
• nowotworom płuc, nosogardła, rakowi piersi – polymyositis i dermatomyositis,
• nowotworom neuroendokrynnym trzustki (glucagonoma) – erythema necroliticum migrans. ^{2, 20}

Zespoły reumatologiczne

Objawy z kręgu zespołów reumatologicznych występujące u chorych na nowotwory to przede wszystkim:

• osteoartropatia przerostowa – współistnieje najczęściej z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (rzadziej z grasiczakami lub rakiem przełyku),
• nieswoiste zapalenie stawów – towarzyszy niekiedy białaczkom, chłoniakom i nowotworom płuca,
• toczeń rumieniowaty układowy – bywa rozpoznawany w przypadku chłoniaków i nowotworów układu pokarmowego;
• zespół Sjögrena – niekiedy współistnieje z chłoniakami;
• zespół Raynauda – z rakiem nerki, płuca i jajnika oraz nowotworami układu pokarmowego; zapalenie naczyń – towarzyszy najczęściej chłoniakom, nowotworom płuca i przewodu pokarmowego oraz rakowi nerki. ²

W postępowaniu nadrzędne znaczenie ma skuteczne leczenie choroby podstawowej. Doraźna terapia jest podejmowana we współpracy z dermatologiem i reumatologiem.

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego

Paranowotworowe zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i wskaźników krzepnięcia są diagnozowane z reguły już po rozpoznaniu choroby nowotworowej, ponieważ często nie powodują objawów klinicznych (z wyjątkiem wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej – wówczas z reguły występują objawy ciężkiej niedokrwistości). Jednakże niektóre ze wspomnianych zaburzeń stwarzają ryzyko wystąpienia objawowych powikłań, np. żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.

Mechanizm powstawania paranowotworowych zespołów hematologicznych jest złożony, w części przypadków istotną rolę odgrywa autoimmunizacja.

Do najczęściej obserwowanych w praktyce klinicznej zaburzeń hematologicznych o charakterze paranowotworowym zalicza się:

• eozynofilię – współistnieje głównie z chłoniakami, białaczkami, nowotworami płuca i przewodu pokarmowego, rakiem piersi, rakiem nerki,
• granulocytozę – towarzyszy niekiedy nowotworom układu pokarmowego i moczowo-płciowego, rakowi płuca, chłoniakom i mięsakom,
• trombocytozę – występuje najczęściej w przypadku nowotworów układu pokarmowego, płuca, macicy i jajnika, międzybłoniaka, raka piersi, nerki, nowotworów okolicy głowy i szyi, glejaków, chłoniaków,
• wybiórczą aplazję czerwonokrwinkową – współistnieje głównie z grasiczakiem, białaczkami i chłoniakami. ^{2, 21, 22}

Postępowanie w hematologicznych PNS obejmuje przede wszystkim leczenie choroby podstawowej oraz ewentualne działania objawowe zależnie od stanu klinicznego (np. leczenie zakrzepicy żylnej). W przypadku wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej stosuje się glikokortykosteroidy i przetaczanie koncentratu krwinek czerwonych, w razie zaś oporności na glikokortykosteroidy zastosowanie znajdują np. cyklosporyna, cyklofosfamid, dożylne immunoglobuliny i przeciwciała monoklonalne (anty-CD20, anty-CD52). ^{21, 22}

Nefropatie

Paranowotworowy charakter mogą mieć również niektóre nefropatie, przede wszystkim nefropatia błoniasta – wtórne błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek. Powstaje w mechanizmie immunizacji, uszkodzenie bowiem błony podstawnej kłębuszków nerkowych następuje przez kompleksy immunologiczne powstające w nerce na skutek reakcji autoprzeciwciał z antygenami podocytów.

Szacuje się, że ok. 5-10 proc. wszystkich przypadków wtórnego błoniastego kłębuszkowego zapalenia nerek jest spowodowane przez nowotwory. Ma to miejsce najczęściej w przebiegu raka płuca, jelita grubego i żołądka. ^{2, 23}

W obrazie klinicznym dominują cechy zespołu nerczycowego (białkomocz >3,5 g/1,73 m², hipoalbuminemia, lipiduria, hiperlipidemia i obrzęki) oraz choroby podstawowej. ^{23, 24, 25}

Podstawą terapii jest skuteczne leczenie choroby podstawowej. Wyleczenie nowotworu najczęściej prowadzi do ustąpienia nefropatii. ^{23, 24, 25}

Podsumowanie

1. Niespecyficzne objawy i odchylenia w badaniach dodatkowych mogą być przejawem rozwijającej się choroby nowotworowej, które niejednokrotnie wyprzedzają właściwe rozpoznanie nawet o miesiące.

2. Niekiedy jest to uwarunkowane początkowo klinicznie niejawnym przebiegiem nowotworu (poza objawami współistniejącego PNS) i brakiem możliwości wcześniejszego postawienia rozpoznania, ale bywa, że opóźnienie diagnostyki nowotworu wynika z niedostatecznej czujności onkologicznej.

3. Choroby nowotworowe mogą przybierać różne maski, np. zaburzeń z kręgu paranowotworowych. Dlatego każdy pacjent prezentujący niejasny obraz kliniczny wymaga szczególnej uwagi.