Paliatywne leczenie systemowe w niedrobnokomórkowym raku płuca

nieakceptowalnych powikłań leczenia. W trakcie terapii w odpowiednich odstępach czasu przeprowadza się badania obrazowe (najczęściej tomografię komputerową) w celu określenia odpowiedzi na leczenie.

Wybór systemowej terapii paliatywnej w NDRP jest uzależniony przede wszystkim od typu histologicznego raka i obecności lub braku mutacji w odpowiednich genach oraz obecności lub braku właściwych receptorów. W celu podjęcia właściwych decyzji terapeutycznych konieczne jest więc rozszerzenie oceny histopatologicznej o przeprowadzenie pełnego badania molekularnego guza. Wiąże się to z potrzebą pobierania większej ilości materiału do badania histopatologicznego i tym samym z odchodzeniem od biopsji cienkoigłowych na korzyść takich metod jak biopsje gruboigłowe, pobieranie cytobloków czy pozyskiwanie materiału w trakcie badania bronchofiberoskopowego z ultrasonografią wewnątrzoskrzelową (EBUS – endobronchial ultrasound).

Obecnie u chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca innego niż płaskonabłonkowy niezbędne jest przeprowadzenie oceny obecności mutacji genu EGFR (epidermal growth factor receptor; receptor dla naskórkowego czynnika wzrostu) oraz translokacji w genach ALK (anaplastic lymphoma kinase; kinaza chłoniaka anaplastycznego) i ROS1 (receptor tyrosine kinase; receptor kinazy tyrozynowej):

• mutacje aktywujące w genie EGFR występują u 10-12% chorych rasy kaukaskiej i u 40-50% chorych rasy żółtej; dotyczą głównie eksonów 19 i 21 (delecje w eksonie 19 i substytucje w eksonie 21) i stanowią ok. 85% wszystkich mutacji aktywujących w genie EGFR. Naskórkowy czynnik wzrostu i jego receptor odpowiadają za procesy wzrostu i podziału zarówno w komórkach zdrowych, jak i nowotworowych. Pod wpływem aktywującej mutacji EGFR w komórce nowotworowej dochodzi do pobudzenia wzrostu komórki, zablokowania apoptozy, zwiększenia produkcji czynników proangiogennych i ułatwienia procesu powstawania przerzutów
• rearanżacja genu ALK występuje u ok. 5% chorych na zaawansowanego NDRP
• rearanżacja protoonkogenu ROS1 występuje u ok. 1% chorych na NDRP.

U chorych na zaawansowanego raka niedrobnokomórkowego zarówno płasko-, jak i niepłaskonabłonkowego niezbędne jest także przeprowadzenie oceny ekspresji receptora białkowego PD-L1 (programmed death ligand 1; ligand receptora programowanej śmierci 1) na powierzchni komórek nowotworowych. Ekspresja PD-L1 dotyczy 20-50% nowotworów płuca.

W paliatywnym leczeniu systemowym NDRP stosuje się: chemioterapię, inhibitory kinazy, leki angiogenne i immunoterapię.

Chemioterapia

Chemioterapia pierwszej linii oparta na związkach platyny jest najstarszą metodą leczenia systemowego u chorych na zaawansowanego NDRP. Schematy leczenia składają się z:

• cisplatyny lub karboplatyny (mechanizm działania związków platyny to bezpośrednie uszkodzenie DNA poprzez alkilację) w połączeniu z
• cytostatykami kolejnych generacji:
  • winorelbiną (z grupy alkaloidów Vinca; działa poprzez wiązanie z tubulinami wrzeciona podziałowego)
  • paklitakselem (z grupy taksanów; działa poprzez wiązanie z tubulinami wrzeciona podziałowego)
  • gemcytabiną (z grupy antymetabolitów pirymidynowych; wbudowuje fałszywy nukleotyd do DNA)
  • pemetreksedem (z grupy antagonistów kwasu foliowego; upośledza syntezę nukleotydów) stosowanym w leczeniu raków niepłaskonabłonkowych
  • etopozydem (półsyntetyczna pochodna podofilotoksyny; inhibitor topoizomerazy typu II) obecnie rzadko stosowanym w niedrobnokomórkowym raku płuca, częściej w leczeniu nowotworów wielkokomórkowych neuroendokrynnych.

W chemioterapii drugiej i trzeciej linii zwykle stosuje się leki w monoterapii. Zależnie od wcześniejszego leczenia i typu histologicznego raka wybiera się:

• gemcytabinę, winorelbinę, docetaksel w raku płaskonabłonkowym i niepłaskonabłonkowym
• pemetreksed w raku niepłaskonabłonkowym.

Chemioterapia pozwala na uzyskanie odpowiedzi na leczenie u 35-40% chorych i osiągnięcie mediany czasu wolnego od progresji (PFS – progression free survival) wynoszącej 6-8 miesięcy. Całkowity czas przeżycia pacjentów (OS – overal survival) poddawanych samodzielnej chemioterapii zazwyczaj nie przekracza jednego roku, a prawdopodobieństwo przeżycia 5-letniego w IV stopniu zaawansowania choroby wynosi 2-5%. Nie wykazano istotnych różnic w długości życia chorych, u których stosowano różne schematy chemioterapii.

Inhibitory kinaz

Inhibitory kinazy tyrozynowej

Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI – tyrosine-kinase inhibitors) hamują przekazywanie sygnału wewnątrzkomórkowego z EGFR. Leki te stosuje się w przypadku stwierdzenia mutacji aktywującej w genie EGFR.

Erlotynib

Erlotynib to TKI receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu/receptora typu 1 dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (znanego także jako HER1). Hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację EGFR. W modelach nieklinicznych hamowanie fosfotyrozyny EGFR prowadzi do zatrzymania podziałów komórki i/lub jej śmierci.

Skuteczność erlotynibu w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z NDRP z mutacjami aktywującymi EGFR wykazano w randomizowanym badaniu III fazy (ML 20650, EURTAC) ¹ . Badanie to przeprowadzono z udziałem pacjentów rasy kaukaskiej z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NDRP (stadium IIIB i IV), którzy nie stosowali dotychczas chemioterapii ani żadnego innego systemowego leczenia przeciwnowotworowego i u których występowały mutacje w domenie kinazy tyrozynowej EGFR (delecja w eksonie 19 lub mutacja w eksonie 21). Badani otrzymywali erlotynib lub 4 cykle dwulekowego schematu chemioterapii opartego na pochodnych platyny. Mediana PFS w ramieniu z erlotynibem wyniosła 10,4 miesiąca i była dwukrotnie wyższa niż w ramieniu z chemioterapią (5,1 miesiąca). Przeżycie całkowite wyniosło odpowiednio 22,9 i 20,8 miesiąca (w badaniu stosowano tzw. cross-over – pacjenci doświadczający progresji w trakcie chemioterapii otrzymywali następnie erlotynib).

Skuteczność i bezpieczeństwo erlotynibu w leczeniu drugiego i trzeciego rzutu wykazano w randomizowanym badaniu BR.21, przeprowadzonym z udziałem 731 pacjentów z miejscowo zaawansowanym NDRP lub niedrobnokomórkowym rakiem płuca z przerzutami, u których doszło do niepowodzenia po uprzednim zastosowaniu co najmniej jednego schematu chemioterapii ² . Pacjenci otrzymywali erlotynib lub placebo. Mediana OS chorych otrzymujących erlotynib była wyższa o 42,5% (odpowiednio 6,7 i 4,7 miesiąca), a mediana PFS – o 21% (odpowiednio 9,7 i 8,0 miesięcy). Sześć miesięcy bez wznowy nowotworu przeżyło 25% chorych leczonych erlotynibem i tylko 10% chorych otrzymujących placebo. Leczenie erlotynibem zmniejszało także nasilenie objawów towarzyszących chorobie nowotworowej, takich jak kaszel, ból i duszność.

Do najważniejszych działań niepożądanych erlotynibu należą uporczywa wysypka, występująca nawet u 50% leczonych, oraz biegunki.

Gefitynib

Gefitynib jest wybiórczym małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla EGFR. Jest skuteczny u pacjentów z mutacją aktywującą EGFR niezależnie od rzutu leczenia. Rejestrację w leczeniu NDRP w pierwszej linii gefitynib uzyskał na podstawie wyników badania IPASS, przeprowadzonego z udziałem pacjentów pochodzących z Azji z rakiem gruczołowym w stadium IIIB lub IV, którzy w przeszłości palili papierosy w niewielkiej ilości (rzucili palenie ≥15 lat temu i palili <10 paczkolat) lub nigdy nie palili ³ . Porównano gefitynib z chemioterapią opartą na paklitakselu i karboplatynie. Mediana PFS nie różniła się w obu grupach i wyniosła ok. 6 miesięcy, a zaobserwowana różnica w zakresie OS nie była znamienna (18,6 vs 17,3 miesiąca).

Rejestrację w leczeniu w drugiej linii gefitynib uzyskał na podstawie randomizowanego badania III fazy INTEREST u pacjentów z NDRP miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, którzy byli wcześniej leczeni związkami platyny ⁴ . W badaniu pacjenci otrzymywali gefitynib lub docetaksel. Nie wykazano różnic mediany OS (ok. 8 miesięcy w obu grupach) ani odsetka przeżyć rocznych.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, stwierdzanymi u >20% pacjentów, były biegunka i objawy skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj podczas pierwszego miesiąca leczenia i najczęściej są odwracalne.

Afatynib

Afatynib to inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR drugiej generacji. Po związaniu się z receptorem trwale hamuje aktywność kinazy tyrozynowej. Hamuje przekazywanie sygnału ze wszystkich receptorów kinazy tyrozynowej, powodując hamowanie wzrostu komórek i indukując apoptozę.

Afatynib uzyskał rejestrację w leczeniu pierwszej linii NDRP na podstawie wyników randomizowanego badania klinicznego LUX-Lung 3 ⁵ . Do badania włączono 345 chorych, którzy otrzymywali afatynib lub chemioterapię (cisplatyna i pemetreksed). Mediana PFS wyniosła 11,1 miesiąca dla chorych otrzymujących afatynib i 6,9 miesiąca dla poddawanych chemoterapii. Afatynib ma także rejestrację w leczeniu drugiej linii NDRP u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym po progresji lub zakończeniu chemioterapii opartej na związkach platyny (w Polsce to leczenie nie jest refundowane).

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi afatynibu są biegunka i zmiany skórne.

Ozymertynib

Ozymertynib jest TKI EGFR trzeciej generacji. Skuteczność i bezpieczeństwo jego stosowania w leczeniu pierwszego rzutu NDRP zostały wykazane w badaniu z randomizacją FLAURA ⁶ . Pacjenci otrzymywali ozymertynib lub inny lek z tej samej grupy (gefitynib lub erlotynib). Ozymertynib spowodował znamienną statystycznie poprawę mediany PFS w porównaniu z komparatorem z grupy TKI EGFR (odpowiednio 18,9 vs 10,2 miesiąca). Znamiennemu podwyższeniu uległa też mediana OS (38,6 vs 31,8 miesiąca). Większy odsetek pacjentów leczonych ozymertynibem pozostawał przy życiu po 12, 18, 24 i 36 miesiącach w porównaniu z pacjentami otrzymującymi inne leki.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania ozymertynibu w leczeniu drugiego rzutu pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas lub po terapii TKI, zostały wykazane w randomizowanym badaniu klinicznym fazy III AURA3 ⁷ . Pacjenci otrzymywali ozymertynib lub dwulekową chemioterapię z zastosowaniem pochodnych platyny. Wykazano statystycznie znamienną poprawę mediany PFS u pacjentów leczonych ozymertynibem w porównaniu z poddanymi chemioterapii. Nie zaobserwowano różnicy dotyczących OS.

Najczęstsze działania niepożądane związane ze stosowaniem ozymertynibu to: biegunka, wysypka, suchość skóry, zanokcica, świąd, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej oraz zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi.

Dakomitynib

Dakomitynib to inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR drugiej generacji. W badaniu klinicznym ARCHER 1050 wykazano jego przewagę nad gefitynibem w zakresie mediany PFS (14,7 vs 9,2 miesiąca) oraz OS (34,1 vs 26,8 miesiąca) ⁸ .

Toksyczność leczenia dakomitynibem okazała się znaczna. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były: trądzikopodobne zapalenie skóry, biegunka, podwyższone stężenia aminotransferaz.

Inhibitory kinazy ALK i kinazy ROS1

Inhibitory kinazy ALK i kinazy ROS1 stosuje się przy stwierdzeniu rearanżacji genów ALK i/lub ROS1.

Kryzotynib

Kryzotynib to selektywny drobnocząsteczkowy inhibitor receptora kinazy tyrozynowej ALK i jego wariantów onkogennych oraz inhibitor receptora czynnika wzrostu hepatocytów (RTK). Działa w przypadku stwierdzenia rearanżacji genu ALK.

Skuteczność i bezpieczeństwo działania kryzotynibu w leczeniu zaawansowanego NDRP zostały potwierdzone w badaniach klinicznych PROFILE. W badaniu II fazy (PROFILE 1005) uzyskano odpowiedź kliniczną u 59,8% pacjentów otrzymujących kryzotynib, a mediana PFS wyniosła 8,1 miesiąca ⁹ . W badaniu III fazy (PROFILE 1014) porównywano kryzotynib z chemioterapią pierwszej linii (pochodne platyny z pemetreksedem). Mediana czasu do progresji choroby u pacjentów otrzymujących kryzotynib wyniosła 10,9 miesiąca w porównaniu z 7,0 miesiącami u chorych poddawanych chemioterapii ¹⁰ . W badaniu klinicznym III fazy (PROFILE 1007) porównywano kryzotynib z chemioterapią drugiej linii (docetaksel lub pemetreksed) u chorych z zaawansowanym NDRP, którzy uprzednio otrzymali jedną linię chemioterapii opartej na pochodnych platyny ¹¹ . Wykazano znamienną korzyść z zastosowania kryzotynibu w zakresie odpowiedzi na leczenie i PFS (7,7 vs 3,0 miesiące).

Działania niepożądane związane z leczeniem kryzotynibem to: neutropenia, podwyższenie stężenia aminotransferazy alaninowej (AlAT) i/lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) oraz osłabienie.

Alektynib

Alektynib jest selektywnym TKI ALK i RET. Hamuje aktywność kinazy tyrozynowej ALK, co prowadzi do blokady zstępujących szlaków sygnałowych i indukcji śmierci komórek nowotworowych (apoptozy).

W leczeniu pierwszego rzutu bezpieczeństwo stosowania i skuteczność alektynibu oceniono w randomizowanym badaniu III fazy (BO28984, ALEX) z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z NDRP z rearanżacją genu ALK ¹² . Wykazano statystycznie znamienną poprawę mediany PFS u pacjentów leczonych alektynibem w stosunku do leczonych kryzotynibem (18,6 vs 17,6 miesiąca). Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leku u chorych leczonych wcześniej kryzotynibem oceniono w ramach dwóch badań klinicznych fazy I/II (NP28673 i NP28761) ¹³ . Do badania NP28763 włączono 138 chorych leczonych uprzednio kryzotynibem (80% osób z grupy badanej wcześniej przebyło także chemioterapię), uzyskano odsetek odpowiedzi bliski 50%, a mediana PFS wynosiła 8,9 miesiąca. W przypadku chorych, którzy nie zostali wcześniej poddani chemioterapii, odpowiedź na leczenie wyniosła 69%, a mediana PFS 13,0 miesięcy. Alektynib wykazuje silną aktywność wobec zmian przerzutowych w OUN (także w przypadku zajęcia opon mózgowych). Odpowiedź w mózgu dotyczy 64% pacjentów, całkowitą remisję uzyskano u 22% chorych.

Cerytynib

Cerytynib to selektywny inhibitor ALK, który oddziałuje także na kinazę ROS1 i kinazę insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1 – insulin-like growth factor 1). Wykazuje działanie hamujące w przypadku wystąpienia wtórnych mutacji genu ALK związanych z powstaniem oporności na kryzotynib.

Skuteczność cerytynibu została potwierdzona w serii badań klinicznych ASCEND. Wykazano jego pozytywne działanie zarówno u chorych dotychczas nieleczonych inhibitorami kinazy ALK, jak i u pacjentów wcześniej poddanych takiemu leczeniu.

W randomizowanym badaniu III fazy ASCEND-4 wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania cerytynibu w leczeniu pierwszej linii pacjentów z zaawansowanym NDRP, którzy wcześniej nie byli poddani systemowej terapii przeciwnowotworowej. Do badania włączono 376 pacjentów, którzy otrzymywali cerytynib lub chemioterapię (pemetreksed w skojarzeniu z cisplatyną lub karboplatyną) ¹⁴ . Po zakończeniu 4 cykli chemioterapii pacjenci bez progresji choroby otrzymywali pemetreksed w ramach leczenia podtrzymującego. Wykazano statystycznie istotną poprawę w zakresie PFS w grupie pacjentów otrzymujących cerytynib (16,6 vs 8,1 miesiąca).

Badanie kliniczne III fazy ASCEND-5 dostarczyło dowodów na większą skuteczność cerytynibu w porównaniu z chemioterapią drugiej linii u chorych na zaawansowanego NDRP, którzy wcześniej byli poddani chemioterapii i leczeni kryzotynibem (mediana PFS 5,4 vs 1,6 miesiąca) ¹⁵ . Cerytynib wykazuje szczególną aktywność wobec przerzutów w mózgu – odpowiedź uzyskano u 39,3% chorych.

Działania niepożądane cerytynibu to: biegunka, nudności, wymioty, uczucie zmęczenia, nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych wątroby, ból w jamie brzusznej, osłabiony apetyt, zmniejszenie masy ciała, zaparcia, wysypka, niedokrwistość.

Brygatynib

Brygatynib jest inhibitorem ALK. Hamuje kinazę ROS1 i jest aktywny w przypadku wystąpienia wtórnych mutacji genu ALK odpowiedzialnych za powstanie oporności na kryzotynib.

Skuteczność brygatynibu w leczeniu pierwszej linii chorych na zaawansowanego NDRP oceniono w randomizowanym badaniu ALTA-1L ¹⁶ . Do badania włączono 275 chorych, których losowo przydzielono do ramienia otrzymującego brygatynib lub kryzotynib. Mediana PFS chorych leczonych brygatynibem wyniosła 24 miesiące vs 11 miesięcy w ramieniu z kryzotynibem. Odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł odpowiednio 74 i 62% (leczenie brygatynibem w pierwszej linii nie jest w Polsce refundowane).

Badanie kliniczne II fazy ALTA dotyczyło chorych na zaawansowanego NDRP uprzednio leczonych kryzotynibem ¹⁷ . Uzyskano dobrą odpowiedź na leczenie (u ok. 50% pacjentów). Brygatynib cechuje się dużą aktywnością w OUN – całkowity odsetek odpowiedzi w mózgu wyniósł 67%.

Leczenie brygatynibem związane jest z ryzykiem wystąpienia podwyższonego stężenia kinazy kreatynowej i amylazy; występują też wysypki i zaparcia.

Lorlatynib

Lorlatynib jest inhibitorem ALK trzeciej generacji. Jego stosowanie w leczeniu pacjentów z zaawansowanym NDRP z obecnością rearanżacji genu ALK, po leczeniu co najmniej jednym TKI ALK drugiej generacji, oceniano w wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu klinicznym I/II fazy ¹⁸ . Odsetek obiektywnych odpowiedzi wyniósł 42,9% u chorych uprzednio leczonych jednym inhibitorem ALK oraz 39,6% u chorych uprzednio leczonych co najmniej dwoma TKI ALK. Odsetki obiektywnych odpowiedzi śródczaszkowych wyniosły odpowiednio 66,7 i 52,1%.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi lorlatynibu były: obrzęki, neuropatia obwodowa, zaburzenia poznawcze, spłycenie oddechu, zmęczenie, wzrost masy ciała, ból stawów, biegunka.

Leki antyangiogenne

Nintedanib

Nintedanib to inhibitor angiokinaz o potrójnym mechanizmie działania polegającym na blokowaniu aktywności kinaz receptorów naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu 1-3 (VEGFR 1-3 – vascular endothelial growth factor receptor 1-3), receptorów płytkopochodnego czynnika wzrostu α i ß (PDGFRα and PDGFRß – platelet-derived growth factor receptor α and ß) i receptorów czynnika wzrostu fibroblastów 1-3 (FGFR 1-3 – fibroblast growth factor receptor 1-3).

W badaniu LUME-Lung 1 oceniano skuteczność nintedanibu w połączeniu z docetakselem u chorych na miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NDRP po terapii pierwszego rzutu ¹⁹ . Wykazano, że nintedanib stosowany w skojarzeniu z docetakselem powoduje istotne statystycznie wydłużenie mediany OS do 12,6 miesiąca.

Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi stosowania nintedanibu były: zaburzenia żołądkowo-jelitowe i odwracalne zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, nudności, wymioty i biegunka.

W Polsce nintedanib jest refundowany wyłącznie w leczeniu drugiego rzutu u chorych z rozpoznaniem raka gruczołowego płuca lub niedrobnokomórkowego raka płuca z przewagą gruczolakoraka.

Immunoterapia

Pembrolizumab

Pembrolizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne, które blokuje interakcje między receptorem programowanej śmierci komórek 1 (PD-1 – programmed death receptor 1) a jego ligandami PD-L1 i PD-L2, aktywując tym samym limfocyty T. Działanie leku polega na zwiększaniu zdolności układu odpornościowego do wykrywania i zwalczania komórek nowotworowych.

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność pembrolizumabu oceniono w badaniu KEYNOTE-024 ²⁰ . Badanie dotyczyło leczenia NDRP z przerzutami u pacjentów wcześniej nieleczonych, u których odsetek komórek nowotworowych wykazujących ekspresję PD-L1 wynosił minimum 50%. Chorzy otrzymywali pembrolizumab lub chemioterapię według schematu wybieranego przez badacza, zawsze zawierającego związki platyny. Z udziału w badaniu wykluczono pacjentów, u których występowały aberracje genomowe EGFR lub ALK. Pacjenci poddawani chemioterapii, u których nastąpiła progresja choroby, mogli zmienić leczenie na pembrolizumab. Ryzyko zgonu u chorych otrzymujących pembrolizumab było o 37% niższe niż w grupie stosującej chemioterapię. Pembrolizumab ponad dwukrotnie wydłużał całkowity czas przeżycia w porównaniu z chemioterapią (30,0 vs 14,4 miesiąca). Prawie dwa razy więcej pacjentów leczonych pembrolizumabem przeżyło 5 lat w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali chemioterapię.

Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi stosowania pembrolizumabu o podłożu immunologicznym były: niedoczynność lub nadczynność tarczycy, zapalenie płuc, toksyczność skórna oraz biegunka, zmęczenie, gorączka, świąd, nudności, zmniejszony apetyt i wysypka.

Atezolizumab

Atezolizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym z klasy immunoglobulin G1 (IgG1), które wiążąc się bezpośrednio z PD-L1, odblokowuje odpowiedź immunologiczną występującą za pośrednictwem receptorów PD-L1/PD-1. Działa poprzez blokowanie PD-L1 zarówno na powierzchni komórek nowotworowych, jak i na powierzchni komórek układu odpornościowego naciekających guz (głównie makrofagów i komórek dendrytycznych).

W randomizowanym badaniu III fazy OAK (GO28915) wzięli udział pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym NDRP, u których doszło do progresji choroby podczas stosowania lub po zakończeniu leczenia schematem chemioterapii zawierającym pochodne platyny ²¹ . Do badania włączono 1225 chorych otrzymujących atezolizumab lub docetaksel. U 74% pacjentów rozpoznano raka niepłaskonabłonkowego, u 10% występowała mutacja EGFR, a u 0,2% – rearanżacje ALK. Zastosowanie atezolizumabu wiązało się z podwyższeniem mediany OS w porównaniu ze standardową chemioterapią docetakselem (13,8 vs 9,6 miesiąca).

Najczęstszymi objawami niepożądanymi atezolizumabu były: zmęczenie, zmniejszenie apetytu, duszność, kaszel, nudności, bóle mięśniowo-szkieletowe i zaparcia. Istotne klinicznie immunozależne powikłania obejmowały: zapalenie płuc, zapalenie wątroby, zapalenie okrężnicy, zaburzenia funkcji tarczycy.

Niwolumab

Niwolumab to przeciwciało monoklonalne, które przyłączając się do PD-1, blokuje jego działanie i zapobiega wyłączeniu limfocytów T z walki z komórkami raka.

W randomizowanym badaniu fazy III (CA209017, CheckMate 017) porównano niwolumab z docetakselem w monoterapii w zaawansowanym lub przerzutowym płaskonabłonkowym NDRP ²² . Do badania włączono pacjentów, u których doszło do progresji choroby w trakcie stosowania lub po zakończeniu dwulekowego schematu chemioterapii opartego na pochodnych platyny. Chorych włączano do badania niezależnie od statusu PD-L1 na komórkach guza. Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (ORR – objective response rate) wyniósł 20% u chorych przyjmujących niwolumab i 9% u pacjentów poddanych chemioterapii. Mediana całkowitego czasu przeżycia pacjentów otrzymujących niwolumab wyniosła 9,2 miesiąca, a leczonych docetakselem – 6 miesięcy. Ryzyko zgonu w grupie przyjmującej niwolumab było o 41% mniejsze w porównaniu z osobami leczonymi docetakselem. Po roku żyło 42% chorych z ramienia z niwolumabem i 24% z ramienia z docetakselem. PFS wyniósł odpowiednio 3,5 vs 2,8 miesiąca.

Do oceny skuteczności niwolumabu w drugiej linii leczenia w przypadku raka niepłaskonabłonkowego posłużyło badanie CheckMate 057 ²³ . Mediana OS wyniosła 12,2 miesiąca u chorych przyjmujących niwolumab i 9,4 miesiąca u leczonych docetakselem. Po roku żyło 51% chorych otrzymujących niwolumab i 39% przyjmujących docetaksel. Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie wyniósł 19% dla niwolumabu i 12% dla docetakselu.

Działania niepożądane niwolumabu to: zmęczenie, nudności, zmniejszony apetyt i astenia.

Durwalumab

Durwalumab to ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw PD-L1, które blokuje oddziaływanie PD-L1 z PD-1 i CD80 (białkiem występującym na powierzchni komórek prezentujących antygen 80 [CD80 – cluster of differentiation 80]) na limfocytach T i indukuje odpowiedź immunologiczną, przełamując unikanie ekspozycji na układ odpornościowy przez nowotwór.

Skuteczność durwalumabu oceniono w badaniu PACIFIC z udziałem 713 pacjentów z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym NDRP ²⁴ . Pacjenci uprzednio byli poddawani co najmniej dwóm cyklom chemioterapii z pochodnymi platyny. Byli włączani do badania niezależnie od stwierdzanego poziomu ekspresji PD-L1, zarówno z rakiem płaskonabłonkowym (46%), jak i niepłaskonabłonkowym (54%). Wykazano, że durwalumab wydłuża PFS w porównaniu z placebo (mediana 16,8 vs 5,6 miesiąca). U ok. 35% pacjentów z NDRP otrzymujących durwalumab nie doszło do progresji choroby w ciągu 4 lat obserwacji.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi durwalumabu są: kaszel, zmęczenie, duszność.

W Polsce obecnie jest refundowany jedynie w leczeniu konsolidującym po radykalnej radiochemioterapii jednoczesnej.

Schemat paliatywnego leczenia NDRP

Rak gruczołowy

W przypadku obecności mutacji aktywującej w genie EGFR:

• pierwsza linia leczenia: inhibitory kinazy tyrozynowej pierwszej generacji (erlotynib, gefitynib), drugiej (afatynib, dakomitynib) i trzeciej (ozymertynib)
• druga linia leczenia: TKI (erlotynib, gefitynib, afatynib), jeżeli w pierwszej linii była stosowana chemioterapia, oraz ozymertynib u chorych, którzy otrzymali inne inhibitory kinazy tyrozynowej w pierwszej linii przy obecności mutacji T790M w genie EGFR.

W przypadku obecności rearanżacji genów ALK i ROS1:

• pierwsza linia leczenia: kryzotynib, alektynib i cerytynib
• druga linia leczenia po niepowodzeniu chemioterapii: kryzotynib, po niepowodzeniu leczenia inhibitorami kinaz pierwszej generacji: inhibitory drugiej generacji (alektynib, cerytynib, brygatynib); w przypadku progresji po zastosowaniu inhibitorów ALK drugiej generacji: inhibitor trzeciej generacji (lorlatynib).

Rak gruczołowy z ekspresją PD-L1:

• pierwsza linia leczenia: pembrolizumab w monoterapii, jeżeli ekspresja PD-L1 wynosi >50%, lub w połączeniu z chemioterapią (pemetreksed i pochodna platyny), jeżeli ekspresja PD-L1 <50%
• druga linia leczenia: atezolizumab lub niwolumab.

Przy braku mutacji w genach EGFR, ALK, ROS1 i ekspresji PD-L1 lub braku możliwości jej oznaczenia, lub niespełnieniu innych kryteriów włączenia do programu lekowego:

• pierwsza linia leczenia: chemioterapia (pemetreksed z pochodną platyny)
• druga i kolejne linie leczenia: pemetreksed, docetaksel, gemcytabina, winorelbina w monoterapii.

Rak płaskonabłonkowy

W przypadku obecności ekspresji PD-L1:

• pierwsza linia leczenia: pembrolizumab w monoterapii, jeżeli ekspresja PD-L1 wynosi >50%, lub w połączeniu z chemioterapią (pemetreksed i pochodna platyny – karboplatyna), jeżeli ekspresja PD-L1 <50%
• druga linia leczenia: atezolizumab lub niwolumab.

Przy braku ekspresji PD-L1 lub braku możliwości oznaczenia:

• pierwsza linia leczenia: chemioterapia według schematów PG (cisplatyna i gemcytabina) lub KP (karboplatyna i paklitaksel)
• druga linia leczenia: docetaksel, gemcytabina, winorelbina w monoterapii.

Rak wielkokomórkowy

W raku wielokomórkowym prowadzi się terapię taką jak w raku niepłaskonabłonkowym.

Rak wielkokomórkowy neuroendokrynny

W przypadku raka wielkokomórkowego neuroendokrynnego stosuje się leczenie jak w raku drobnokomórkowym lub niepłaskonabłonkowym.

Podsumowanie

Obecnie w Polsce leczenie systemowe w niedrobnokomórkowym raku płuca jest prowadzone przy użyciu leków refundowanych stosowanych w chemioterapii i w ramach programu lekowego Ministerstwa Zdrowia „Leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca –program B.6”. Część pacjentów jest leczona w ramach badań klinicznych z zastosowaniem leków jeszcze nierefundowanych, będących w trakcie badań.

Ostatecznego wyboru sposobu leczenia chorego na NDRP dokonuje się nie tylko na podstawie aktualnych wytycznych, ale także biorąc pod uwagę jego stan sprawności, wyniki badań dodatkowych, wolę i preferencje leczonego.