Ostra białaczka szpikowa – diagnostyka i leczenie

rok. Mężczyźni chorują nieznacznie częściej niż kobiety (odpowiednio 4,56 vs 3,0 na 100 000 na rok) ^{1, 2} .

Ostra białaczka szpikowa jest nowotworem złośliwym wywodzącym się z linii białokrwinkowej, w której dochodzi do proliferacji i kumulacji w szpiku kostnym niedojrzałych, nieprawidłowych komórek blastycznych, pochodzących ze stransformowanej nowotworowo prekursorowej komórki mieloidalnej ^{3, 4} . Nagromadzenie się komórek blastycznych, których cechą jest brak dojrzałości zarówno pod względem morfologicznym, jak i czynnościowym, prowadzi do wyparcia prawidłowej hematopoezy ze szpiku kostnego ² .

Objawy kliniczne najczęściej występują 2-8 tygodni przed ustaleniem rozpoznania. Najważniejsze i najczęstsze są związane z obecnością komórek blastycznych w jamie szpikowej, gdzie ich niekontrolowana proliferacja skutkuje wyparciem prawidłowej hematopoezy. W efekcie występują symptomy wynikające z niewydolności prawidłowej hematopoezy, co objawia się: niedokrwistością (głównie pod postacią bólów i zawrotów głowy, pogorszenia stanu układu sercowo-naczyniowego, znacznego osłabienia), małopłytkowością (główne objawy to skaza małopłytkowa w postaci wybroczyn na skórze i błonach śluzowych, krwawień z nosa, dziąseł czy przedłużającego się u kobiet krwawienia miesiączkowego). W skrajnych przypadkach małopłytkowość może jednak prowadzić do ciężkich krwawień zagrażających życiu, w tym z przewodu pokarmowego czy do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Objawy ciężkiej skazy krwotocznej mogą również występować w przebiegu zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC – disseminated intravascular coagulation), najczęściej stwierdzanego w podtypie ostrej białaczki szpikowej, tj. w ostrej białaczce promielocytarnej (APL – acute promyelocytic leukemia). Objawami związanymi z neutropenią w zależności od jej głębokości są głównie zakażenia grzybicze i bakteryjne w tkankach i narządach, niejednokrotnie przyczyniające się do zgonu pacjenta czy też uniemożliwiające włączenie leczenia. Mogą też wystąpić wyjątkowo niespecyficzne objawy ostrej białaczki, takie jak nagła utrata masy ciała czy bóle kostne ^{1, 4, 5} . W badaniu przedmiotowym znacznie rzadziej – w porównaniu z ostrą białaczką limfoblastyczną – stwierdza się powiększenie węzłów chłonnych, wątroby czy śledziony. Zajęcie OUN w postaci białaczkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (meningitis leukemica) lub neurologicznych objawów ogniskowych obserwuje się najczęściej w podtypie AML ze zróżnicowaniem monocytarnym/monoblastycznym ⁵ .

Należy podkreślić, że nieleczona ostra białaczka szpikowa bardzo szybko prowadzi do niewydolności wielonarządowej, głównie spowodowanej ciężkimi infekcjami bakteryjnymi i grzybiczymi lub ciężkimi powikłaniami krwotocznymi, w tym krwawieniem do OUN.

Etiologia ostrej białaczki jest złożona i nie jest do końca znana. Do przyczyn mogących mieć wpływ na jej występowanie zalicza się wcześniejszą ekspozycję na czynniki środowiskowe, takie jak rozpuszczalniki (np. beznen), promieniowanie jonizujące, palenie papierosów, czy też wcześniejsze leczenie przy użyciu chemioterapeutyków, np. leków alkilujących czy inhibitorów topoizomerazy II. Jednocześnie stwierdza się zwiększone prawdopodobieństwo rozwoju AML w przebiegu licznych chorób o podłożu genetycznym, wśród których należy wyróżnić wrodzone defekty genetyczne, np. zespół Downa czy Blooma, oraz zespoły niewydolności szpiku, takie jak niedokrwistość Fanconiego czy deskeratoza wrodzona ⁴ , a także inne choroby układu krwiotwórczego mogące przekształcić się w AML, w tym przewlekłą białaczkę szpikową, czerwienicę prawdziwą czy mielofibrozę ^{1, 3, 6} .

W ciągu ostatnich kilkunastu lat dzięki możliwości zastosowania sekwencjonowania nowej generacji (NGS – next generation sequencing), nowoczesnych badań molekularnych dokonał się ogromny postęp w zrozumieniu biologii choroby i dużego zróżnicowania genetycznego AML. Dotąd opisano wiele czynników mogących predysponować do rozwoju ostrej białaczki. U podłoża rozwoju choroby leży kumulacja nabytych zaburzeń genetycznych powstałych w komórkach prekursorowych linii mieloidalnej, a przede wszystkim w genach zapewniających zachowanie równowagi między proliferacją a apoptozą komórek hematopoezy. Wśród najlepiej poznanych mutacji w genach odgrywających znamienną rolę w patogenezie zalicza się: mutacje w genach cząstek sygnałowych, np. FLT3, RAS, których stała aktywacja prowadzi do proliferacji komórek, mutacje w genach biorących udział w regulacji epigenetycznej (tj. geny biorące udział w regulacji modyfikacji DNA i regulacji stanu chromatyny, np. ASXL1, IDH1 i IDH2) czy też w genach fuzyjnych mieloidalnych komórek transkrypcyjnych [geny fuzyjne dla czynników transkrypcji, np. t(8;21), lub mutacje czynników transkrypcyjnych] prowadzące do zahamowania różnicowania komórek hematopoetycznych. Ich wykrycie przy rozpoznaniu staje się obecnie ważnym czynnikiem diagnostycznym, umożliwiającym dokładniejsze zróżnicowanie ostrej białaczki, ale również lepszy dobór leków w terapii celowanej AML ⁷ .

Badania diagnostyczne

Głównym badaniem, na podstawie którego można u pacjenta podejrzewać ostrą białaczkę, jest morfologia krwi obwodowej z ręcznym, mikroskopowym rozmazem krwi, w której przeważnie stwierdza się obecność niedokrwistości normocytarnej (wyjątek stanowią pacjenci z wcześniejszym zespołem mielodysplastycznym [MDS – mielodysplastic syndrome], u których niedokrwistość jest makrocytarna) i małopłytkowości w różnym stopniu nasilenia. Liczba białych krwinek jest różna, nawet u 30-40% pacjentów jest na granicy normy fizjologicznej, u pozostałych chorych stwierdza się leukopenię (szczególnie u pacjentów z wcześniejszym MDS) lub hiperleukocytozę, której wartość może przekraczać 200 lub 300 G/l ⁴ . Najcharakterystyczniejszą cechą takiej morfologii jest obecność w rozmazie krwi obwodowej młodych komórek, nazywanych komórkami blastycznymi, oraz resztkowych dojrzałych granulocytów. Brak from pośrednich lub ich nieznaczna liczba między komórkami blastycznymi a dojrzałymi tworzy tzw. przerwę białaczkową (hiatus leucaemicus).

Podstawowym badaniem wykonywanym w celu potwierdzenia ostrej białaczki szpikowej jest mielogram, badanie cytologiczne szpiku kostnego, barwionego za pomocą metody Maya-Grünwalda-Giemsy. W celu oceny szpiku zaleca się przeanalizowanie przynajmniej 500 komórek jądrzastych. Trepanobiopsja, która polega na pobraniu wycinka kostnego, nie jest zalecana standardowo i powinna być wykonana w przypadku braku możliwości uzyskania miarodajnego materiału (tzw. biopsja pusta). Według Światowej Organizacji Zdrowia w celu rozpoznania AML konieczne jest stwierdzenie co najmniej 20% komórek blastycznych w szpiku i/lub krwi obwodowej. Wyjątkiem są białaczki z powtarzalnymi aberracjami cytogentycznymi: t(8;21), inv(16), t(16;16) lub t(15;17) ⁷ .

W celu potwierdzenia ostrej białaczki szpikowej i dalszego różnicowania na poszczególne podtypy wykonuje się analizę cytometryczną komórek blastycznych, badania molekularne i cytogenetyczne. Obecnie w celu potwierdzenia zróżnicowania liniowego powszechnie wykorzystuje się metodę wielokolorowej cytometrii przepływowej, która umożliwia ocenę aberrantnych fenotypów białaczkowych, służących do zbadania i monitorowania tzw. choroby resztkowej, czyli stopnia eliminacji komórek blastycznych ze szpiku kostnego. Znany jest szeroki panel antygenów linii komórkowych, które umożliwiają określenie stopnia dojrzałości i zróżnicowania analizowanych komórek. Należą do nich markery prekursorowe, markery granulocytarne, monocytowe, megakariocytowe czy erytroidalne (tab. 1) ^{6, 8} .

U każdego pacjenta należy wykonać klasyczne badanie cytogenetyczne metodą prążkową, która umożliwia ocenę kariotypu komórek białaczkowych, a ich aberracje mają zastosowanie prognostyczne w ostrej białaczce, umożliwiające lepszą charakterystykę choroby czy też, jak w przypadku t(15;17), wybór celowanego leczenia ⁹ . Badanie to w każdym przypadku powinno być rozszerzone o badanie z użyciem techniki fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH – fluorescence in situ hybridization), które umożliwia identyfikację chromosomów markerowych, aberracji liczbowych lub translokacji złożonych bądź ukrytych. Należy podkreślić, że nawet u 50-60% chorych w momencie rozpoznania stwierdza się różnego typu anomalie chromosomowe, mające charakter strukturalny bądź liczbowy ¹⁰ . Nawet u 10-20% pacjentów oceniany kariotyp zawiera co najmniej 3 zmiany chromosomalne (tzw. kariotyp złożony), natomiast u ok. 40% chorych na AML nie wykrywa się klasycznymi metodami żadnych zmian w kariotypie (tzw. kariotyp prawidłowy). Analiza materiału klinicznego dużych grup badawczych (np. SWOG/ECOG, MRC) umożliwiała podział pacjentów z AML na trzy grupy ryzyka cytogenetycznego w zależności od znaczenia prognostycznego stwierdzanych aberracji ^{11, 12} . Szczegółowy opis zmian cytogenetycznych i molekularnych z podziałem na poszczególne grupy ryzyka przedstawiono w tabeli 2.

Badania molekularne są obecnie złotym standardem w diagnostyce AML wykorzystywanym do szybkiego potwierdzenia obecności znanych genów fuzyjnych oraz identyfikacji istotnych rokowniczo mutacji somatycznych u pacjentów, u których w badaniu kariotypu nie stwierdza się dodatkowych aberracji. Gdy niezbędne jest podjęcie szybkiej decyzji dotyczącej wyboru terapii, badania te, szczególnie FLT3, BCR/ABL1 czy PML-RARA, powinny być wykonane w ciągu 2-3 dni, a pozostałe badania o znaczeniu rokowniczym, np. TP53, ASXL1, w ciągu pierwszego cyklu leczenia w celu jak najlepszej i najszybszej optymalizacji leczenia, w tym poszukiwania dawcy rodzinnego lub niespokrewnionego w przypadku identyfikacji czynników złego rokowania ^{2, 13, 14} .

Leczenie

U każdego pacjenta z rozpoznaną ostrą białaczką szpikową należy dokonać szczegółowej oceny stanu zdrowia w celu identyfikacji potencjalnych czynników mogących prowadzić do powikłań w trakcie chemioterapii (CHT – chemotherapy) bądź – w przypadku stwierdzenia infekcji w momencie rozpoznania – wdrożenia leczenia poprawiającego stan zdrowia pacjenta i umożliwiającego włączenie CHT. Dobór terapii u chorego z rozpoznaniem AML zależy od jego wieku, stanu biologicznego i czynników cytogenetyczno-molekularnych. W przypadku pacjentów młodych, <60 r.ż., u których nie stwierdza się ciężkich chorób współtowarzyszących wykluczających intensywne leczenie, wyróżnia się 2 etapy leczenia: indukcję i leczenie poremisyjne, w skład którego wchodzą konsolidacje i – w zależności od czynników prognostycznych – auto- lub allogeniczna transplantacja komórek macierzystych ^{6, 15, 16} , stanowiące razem leczenie pierwszej linii.

Leczenie chorych przed 60 r.ż.

Głównym celem leczenia indukującego jest znaczne lub całkowite zmniejszenie masy komórek blastycznych, wynoszącej w momencie rozpoznania nawet ok. 1 kg, do ilości, która nie będzie wykrywana metodami takimi jak cytometria przepływowa, czyli osiągniecie tzw. ujemnej choroby resztkowej, a także uzyskanie całkowitej remisji poprzez przywrócenie prawidłowej hematopoezy szpiku kostnego ^{6, 7} . Skuteczność leczenia indukującego ocenia się ok. 28 dnia od momentu włączenia terapii poprzez nakłucie szpiku kostnego w celu oceny liczby komórek blastycznych i wykonanie morfologii krwi obwodowej. W przypadku liczby komórek blastycznych <5% w szpiku kostnym, liczby neutrofili >1000/μl, liczby płytek krwi >100 tys./μl we krwi obwodowej oraz przy braku cech pozaszpikowej obecności choroby stwierdza się całkowitą remisję ¹⁷ . Odsetek uzyskiwanych całkowitych remisji zależy od przynależności pacjenta do grupy ryzyka cytogenetyczno-molekularnego i obecnie wynosi 60-80% ¹⁸ .

Podstawą leczenia indukującego jest antybiotyk antracyklinowy (daunorubicyna w dawce 60-90 mg/m ² lub idarubicyna w dawce 10-12 mg/m ² ) podawany przez 3 kolejne dni w skojarzeniu z arabinozydem cytozyny (Ara-C, cytarabina) podawanym we wlewie ciągłym 12-godzinnym przez 7 dni w dawce 100-200 mg/m ² . Schemat CHT nazwany jest „3 + 7” ze względu na czas wlewu jej poszczególnych składników. Należy podkreślić, że nie wykazano przewagi zastosowania wysokich dawek cytarabiny w leczeniu indukującym w porównaniu z dawkami standardowymi. Jednoczenie nie wykazano, aby zastosowanie innych antracyklin lub mitoksantronu w dawkach równoważnych było skuteczniejsze niż podawanie idarubicyny czy daunorubicyny ¹⁹ .

Warto podkreślić, że w Polsce zalecanym schematem indukującym u młodych osób jest schemat DAC, który polega na dodaniu do schematu „3 + 7” kladrybiny w dawce 5 mg/m ² podawanej przez 5 dni. Leczenie to wiąże się ze znacznie większym odsetkiem całkowitych remisji i wydłużeniem całkowitego czasu przeżycia (OS – overall survival) w porównaniu ze standardową kuracją ²⁰ . Jednocześnie od 2021 r. zgodnie z programem lekowym u wszystkich pacjentów, u których stwierdza się obecność mutacji FLT3 (FLT3-ID i FLT3-TKD), zaleca się dołączenie do leczenia standardowego inhibitora kinaz tyrozynowych – midostauryny. W randomizowanym badaniu RATIFY wykazano, że dołączenie do standardowej CHT inhibitora kinaz tyrozynowych zwiększało odsetek remisji i wydłużało OS u chorych z mutacją FLT3 ²¹ .

Należy pamiętać, że śmiertelność w okresie indukującym wynosi 5-10% i jest najczęściej spowodowana ciężkim powikłaniem infekcyjnym, krwawieniem lub opornością na leczenie ⁵ .

Leczenie poremisyjne stosuje się w celu eliminacji choroby resztkowej komórek białaczkowych i zapobiegania wczesnej wznowie po leczeniu indukującym. Zasadniczymi etapami leczenia poremisyjnego są:

• podanie 3-4 kursów wysokodawkowej chemioterapii z użyciem cytarabiny w dawce 2-3 g/m ²
• przeszczepianie autologicznych komórek macierzystych (auto-HSCT – autologous hematopoietic stem cell transplant)
• przeszczepianie allogeniczne komórek macierzystych.

Wybór terapii poremisyjnej zależy od zgody pacjenta na zaproponowane leczenie, uzyskania remisji po leczeniu indukującym, obecności choroby resztkowej, ryzyka wznowy wynikającego z obecności niekorzystnych czynników cytogenetycznych bądź molekularnych oraz dostępności dawcy (rodzinnego lub niespokrewnionego).

W przypadku pacjentów z grupy małego ryzyka wykazano, że podanie 4 cykli konsolidujących w pierwszej remisji jest skuteczne porównywalnie z zastosowaniem autologicznej transplantacji komórek macierzystych. Dodatkowo według najnowszych zaleceń grupy LeukemiaNet rekomenduje się podawanie pośrednich dawek, tj. 1-1,5 g/m ² cytarabiny, ze względu na stwierdzony brak dodatkowych korzyści ze stosowania wysokich, czyli 2-3 g/m ² , w leczeniu konsolidującym, a jednocześnie na mniejszą liczbę powikłań, w tym również tych śmiertelnych ^{22, 23, 24, 25, 26} .

Zastosowanie autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych może stanowić alternatywną opcję leczenia poremisyjnego, szczególnie u pacjentów z AML, którzy należą do grup pośredniego i małego ryzyka cytogenetycznego ²⁷ . Ta metoda leczenia jest niezalecana, szczególnie u pacjentów z grupy dużego ryzyka cytogenetycznego, gdzie zastosowanie allo-HSCT jest dotąd najlepszą opcją terapeutyczną, umożliwiającą utrzymanie remisji i wydłużenie OS. Należy podkreślić, że obecnie ostra białaczka szpikowa jest jedną z najczęstszych przyczyn skierowania chorego w celu przeprowadzenia allotransplantacji komórek macierzystych. Kierowani do tej procedury powinni być chorzy z grupy dużego ryzyka cytogenetyczno-molekularnego, u których podczas chemioterapii uzyskano remisję choroby, a także w przypadkach ryzyka nawrotu choroby wynoszącego 30-40%. Podstawową przewagą w porównaniu z CHT zastosowania allo-HSCT jest niski odsetek nawrotów, co przekłada się na znamienne wydłużenie czasu przeżycia. Wadą jest wysoki odsetek śmiertelności, szczególnie wczesnych zgonów, wynikający z toksyczności narządowej po zastosowanym kondycjonowaniu oraz ciężkich infekcji (bakteryjnych i wirusowych, w tym reaktywacji zakażenia cytomegalowirusem, w trakcie leczenia immunosupresyjnego), wznowy lub choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD – graft-versus-host disease) ²⁸ .

Ze względu na brak dowodów potwierdzających korzyść ze stosowania leczenia podtrzymującego obecnie terapia ta nie stanowi części standardowego leczenia poremisyjnego ⁶ .

Leczenie chorych po 60 r.ż.

U chorych >60 r.ż. leczenie indukujące remisję jest w większym stopniu zindywidualizowane i dostosowane do ich stanu ogólnego oraz chorób współtowarzyszących. Należy podkreślić, że sam wiek >60 r.ż. jest jednym z niezależnych czynników rokowniczych w ostrej białaczce szpikowej. W grupie tych pacjentów znacznie częściej stwierdza się zły stan ogólny, uniemożliwiający intensyfikację leczenia, częściej występujące anomalie cytogenetyczno-molekularne kwalifikujące chorego do grupy dużego ryzyka czy fenotyp komórki blastycznej wskazujący na oporność wielolekową.

Chorzy w dobrym stanie ogólnym powinni być poddani standardowej chemioterapii, tj. otrzymać schemat „3 + 7”. Leczenie to pozwala uzyskać odsetek całkowitej remisji wynoszący 40-50%. Podobnie jak u młodszych pacjentów na podstawie badania przeprowadzonego przez grupę Polish Adult Leukemia Group (PALG) dołączenie kladrybiny u starszych chorych nie wiązało się z większą liczbą powikłań, a co najważniejsze – przełożyło się na zwiększony odsetek remisji i wydłużenie OS, szczególnie u pacjentów z grupy pośredniego ryzyka cytogenetycznego ²⁹ . U chorych, którzy uzyskali remisję po intensywnym leczeniu, zaleca się podanie 1-2 cykli pośrednich dawek cytarabiny. Korzyści z tego typu leczenia wykazano jednak tylko u pacjentów z grupy małego ryzyka cytogenetycznego ³⁰ .

U pacjentów z grupy pośredniego i dużego ryzyka, u których po leczeniu indukującym, z dobrą tolerancją, uzyskano remisję, należy rozważyć allo-HSCT ze zredukowanym kondycjonowaniem. Mimo tego leczenia nawet u ¾ pacjentów stwierdza się wznowę choroby zasadniczej.

Chorzy niekwalifikujący się do intensywnego leczenia ze względu na zaawansowany wiek i liczne choroby współistniejące powinni być kwalifikowani do leczenia o znacznie mniejszej intensywności. Według najczęściej stosowanych protokołów stosuje się niskie dawki cytarabiny czy też dostępne leczenie hipometylujące oparte na azacytydynie lub decytabinie ³¹ . Wyniki licznych badan klinicznych wskazują, że szczególnie w grupie pacjentów obarczonych dużym ryzykiem cytogenetycznym i u chorych z wcześniejszym zespołem mielodysplastycznym ten rodzaj leczenia przekłada się na wydłużenie OS i większy odsetek całkowitych remisji. Jednak poziomy uzyskiwanych całkowitych remisji i OS nadal daleko odbiegają od wyników uzyskiwanych u osób młodych. Szansą na uzyskanie jeszcze lepszych wyników jest nowy lek, wenetoklaks, selektywny inhibitor Bcl-2, białka antyapoptotycznego, które odgrywa kluczową rolę w regulacji wewnętrznego (mitochondrialnego) szlaku aktywacji apoptozy ³² . Wyniki przeprowadzonych dotychczas badań klinicznych potwierdzają, że dodanie wenetoklaksu do azacytydyny daje obiecujące efekty u tych chorych: częstość całkowitych remisji i całkowitych remisji z niepełną regeneracją hematopoezy sięga 66%, porównywalnego poziomu remisji jak po intensywnym leczeniu pacjentów z AML.

Podsumowanie

Ostra białaczka charakteryzuje się bardzo intensywnym przebiegiem i w przypadku braku włączenia leczenia prowadzi do zgonu pacjenta w ciągu kilku tygodni. Należy podkreślić, że mimo postępu w diagnostyce, szczególnie molekularnej, umożliwiającej lepsze zrozumienie i scharakteryzowanie poszczególnych podtypów, leczenie chorych, zwłaszcza starszych, nadal nie jest satysfakcjonujące.