Diagnostyka i postępowanie w krwawieniu z dróg oddechowych w chorobach onkologicznych

wentylację, wymianę gazową i ostatecznie doprowadzając do niestabilności hemodynamicznej. Zwłaszcza ciężkie krwioplucie bez leczenia wiąże się z ponad 50% śmiertelnością. Zarówno wczesna diagnostyka i wykrycie przyczyny krwioplucia, jak i wdrożenie odpowiedniej terapii mogą poprawić rokowanie chorych i zmniejszyć ryzyko zgonu.

Krwawienie z dróg oddechowych w przebiegu choroby nowotworowej może być problemem trudnym do opanowania. Stanowi nie lada wyzwanie dla lekarzy i wymaga podjęcia natychmiastowych działań. Podstawą postępowania jest utrzymanie drożności dróg oddechowych i resuscytacja płynowa. Metody wewnątrzoskrzelowe i wewnątrznaczyniowe stanowią potencjalne opcje terapeutyczne zapewniające kontrolę krwawienia. Zakres podjętych działań powinien być uzależniony od stanu chorego, zaawansowania choroby nowotworowej, przyczyny krwioplucia i jego nasilenia. Decyzja co do proponowanego postępowania powinna być podjęta przez lekarza prowadzącego i zespół wielospecjalistyczny.

Definicje

Za krwioplucie uznaje się odkrztuszanie krwi samej lub zmieszanej ze śluzem. Jego definiowanie jest oparte na szacowaniu utraty objętości krwi w jednostce czasu, co nie zawsze jest proste. Odkrztuszanie ok. 100 ml krwi w ciągu 24 godzin oceniane jest jako niewielkie. Masywne krwioplucie jest słabo zdefiniowane w piśmiennictwie i bywa zamiennie określane jako krwawienie z dróg oddechowych. Według części autorów odkrztuszanie 100-1000 ml krwi na dobę uznaje się za masywne. Inni rozległość krwawienia określają jako ciężkie, gdy utrata krwi wynosi ≥150 ml/12 h ¹ . Krwioplucie zagrażające życiu to takie, które występuje z szybkością co najmniej 200 ml/h u chorego z prawidłową czynnością płuc lub co najmniej 50 ml/h u chorego z wywiadem przewlekłej niewydolności oddychania ² .

Poza oszacowaniem objętości utraconej krwi, na ostateczny efekt masywności krwioplucia wpływają zdolność chorego do utrzymania drożności dróg oddechowych i stopień ciężkości chorób współistniejących ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Klinicznie istotne krwioplucie to takie, które wymaga hospitalizacji, transfuzji, intubacji z powodu niedrożności dróg oddechowych bądź doprowadza do niewydolności oddychania i zgonu. Śmiertelność wśród osób, które utraciły ≥1000 ml krwi w ciągu 24 godzin, wynosi ok. 58% ¹ . Główną przyczyną zgonu jest asfiksja spowodowana niedrożnością dróg oddechowych. Wykrwawienie i w konsekwencji wstrząs krwotoczny jest rzadką przyczyną zgonu w tej populacji chorych.

Patogeneza krwioplucia

Krwioplucie ma wiele przyczyn. Można je podzielić na 3 grupy, tj. wynikające z chorób:

• miąższu płuc
• dróg oddechowych
• naczyń.

U chorych onkologicznych krwioplucie może zarówno być następstwem choroby podstawowej, jak i mieć przyczyny występujące w populacji ogólnej, takie jak rozstrzenia oskrzeli, zapalenia, choroby drobnych naczyń. Najczęstsze przyczyny masywnego krwioplucia przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1. Przyczyny masywnego krwioplucia³

Krew do płuc dostaje się dwoma układami naczyniowymi: tętnicami płucnymi i oskrzelowymi. Tętnice płucne dostarczają 99% krwi i biorą udział w wymianie gazowej. Tętnice oskrzelowe dostarczają krew do pozapłucnych i śródpłucnych dróg oddechowych oraz węzłów chłonnych, opłucnej i przełyku. Między tętnicami płucnymi a oskrzelowymi występują złożone połączenia włośniczkowe. Podczas stanu zapalnego czy rozrostowego dochodzi do zmiany anatomii i zwiększonego przepływu krwi przez te naczynia. Ich przebieg staje się kręty, ściany są cienkie i łatwo ulegają pękaniu. Dodatkowo uwalnianie angiogennych czynników wzrostu indukowanych nowotworem sprzyja neowaskularyzacji i przebudowie naczyń płucnych. Kumulacja tych czynników powoduje przedostanie się krwi do pęcherzyków płucnych i oskrzeli. Klinicznie objawia się krwiopluciem. Do krwioplucia może prowadzić ponadto martwica i złuszczanie powierzchni guza, podrażnienie guza (podczas kaszlu bądź w trakcie medycznych procedur inwazyjnych), nadżerki dróg oddechowych, jatrogenne krwawienia po zabiegach lub leczeniu systemowym.

W 90% masywne krwioplucie pochodzi z wysokociśnieniowego krążenia oskrzelowego. Naczynia te odchodzą od aorty zstępującej, na poziomie 3-8 kręgów piersiowych, najczęściej na poziomie Th5-Th6, i charakteryzują się zróżnicowaniem anatomicznym. Rzadziej źródłem krwawienia może być aorta (przetoka aortalno-oskrzelowa, pęknięty tętniak aorty) lub krążenie pozaoskrzelowe (tętnice: międzyżebrowe, wieńcowe, piersiowe, przeponowe górna i dolna) – ok. 5%. W nielicznych przypadkach masywne krwioplucie może wywodzić się z naczyń płucnych (5%).

W niedrobnokomórkowym raku płuca krwioplucie występuje u 20-60% osób na różnym etapie choroby, przy czym określane jako ciężkie – u 5-10% ⁴ . Masywne krwioplucie obserwuje się szczególnie w zaawansowanym stadium choroby lub w guzach zlokalizowanych w głównych drogach oddechowych. Pacjentów obarczonych zwiększonym ryzykiem śmiertelnego krwawienia można zidentyfikować na podstawie niezależnych czynników ryzyka, wśród których wymienia się: typ nowotworu – rak płaskonabłonkowy płuca (iloraz szans [OR – odds ratio] 5,5), stwierdzenie kawitacji w guzie przed rozpoczęciem leczenia (OR 17,9) i centralną lokalizację guza (OR 3) ⁵ . Obecność kawitacji u chorego z płaskonabłonkowym rakiem płuca zwiększa ryzyko krwawienia do 33% ⁵ .

Samo leczenie onkologiczne może również przyczynić się do krwioplucia. Napromienianie klatki piersiowej zwiększa ryzyko powstania przetoki oskrzelowo-naczyniowej. Powstaje ona przez uszkodzenie śródbłonka, w przebiegu szybkiej regresji guza lub martwicy błony śluzowej oskrzeli i ściany naczynia. Toksyczność radioterapii może być zwiększona przy połączeniu z chemioterapią. Wśród pacjentów zgłaszających się do szpitala z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) stan sprawności, zaawansowany wiek, konieczność wentylacji mechanicznej były niezależnymi czynnikami ryzyka zgonu wewnątrzszpitalnego z powodu krwawienia ⁴ . W części przypadków etiologia krwioplucia jest nieznana. Według różnych autorów może nastąpić u 3-42% chorych ⁶ , w tym większość to osoby palące ⁷ .

Diagnostyka

Stabilność kliniczna i oszacowanie nasilenia utraty krwi pozostają kluczowe podczas oceny chorego z krwawieniem z dróg oddechowych. Szczegółowy wywiad, badanie fizykalne i wyniki badań laboratoryjnych są elementami w diagnostyce wstępnej.

W wywiadach powinien być uwzględniony czas i częstość wystąpienia krwioplucia, szacowana objętość odkrztuszanej krwi, choroby współistniejące, stosowane leki. Masywne krwioplucie jest często poprzedzone tygodniowymi niewielkimi krwawieniami przepowiadającymi. Jego występowanie u chorych z rozpoznanym rakiem powinno skłonić do dodatkowej oceny i diagnostyki. W badaniu fizykalnym powinno się zwracać uwagę na pośrednie cechy drożności dróg oddechowych i ewentualne objawy mogące sugerować dodatkowe źródła krwawienia.

Wśród badań laboratoryjnych niezbędne jest oznaczenie morfologii z rozmazem, układu krzepnięcia, grupy krwi, a u wybranych chorych wymagana jest gazometria krwi tętniczej.

Kolejnym elementem diagnostyki są badania obrazowe klatki piersiowej, z uwzględnieniem radiogramu, wysokorzędowej tomografii komputerowej (TK) klatki piersiowej i cyfrowej angiografii subtrakcyjnej.

Radiogram klatki piersiowej jest ważnym elementem na wczesnym etapie diagnostyki krwioplucia ze względu na powszechną dostępność, łatwość wykonania i niski koszt. Jednak niska czułość badania umożliwia wykrycie nieprawidłowości jedynie u 45% chorych z masywnym krwawieniem ⁸ . U 25% pacjentów z nowotworem złośliwym i krwawieniem do dróg oddechowych radiogram bywa prawidłowy ⁹ . Brak odchyleń w badaniu radiologicznym nie powinien więc wykluczać choroby, ale skłaniać do dalszych badań, w tym TK klatki piersiowej.

Tomografia klatki piersiowej z kontrastem jest nieinwazyjnym, najbardziej przydatnym narzędziem, które może zidentyfikować przyczyny krwawienia nawet u 63-100% chorych ¹⁰ . Jest też niezbędnym badaniem podczas kwalifikacji do dalszej diagnostyki (np. bronchoskopii) i ewentualnego leczenia. Poza typowymi przyczynami krwawienia może również uwidocznić krwawienie pęcherzykowe, opisywane jako ogniskowe lub rozproszone ognisko o charakterze tzw. matowej szyby, z pogrubieniem przegród międzypłatowych, układających się na kształt kostki brukowej ¹¹ .

U chorych z masywnym krwiopluciem tomografia w porównaniu z bronchoskopią skuteczniej identyfikuje przyczynę krwawienia (77 vs 8%). Jeśli chodzi o określenie miejsca krwawienia, to przydatność obu badań jest porównywalna i wynosi ok. 70% ⁸ .

Bronchoskopia

Od wielu lat bronchoskopia jest wykorzystywana do diagnozowania nowotworów płuc. Jej możliwości diagnostyczne zostały poszerzone wraz z rozwojem ultrasonografii i radiologicznej nawigacji wewnątrzoskrzelowej ¹² .

Bronchofiberoskopia jest pomocna również w wykrywaniu aktywnego krwawienia. Bronchoskopia wykonana sztywnym endoskopem może odgrywać istotną rolę w opanowaniu masywnego krwawienia dzięki kontroli utrzymania drożności dróg oddechowych. Wymaga jednak wykwalifikowanego personelu (pulmonolog, torakochirurg, anestezjolog) i zaplecza sali zabiegowej. Natomiast przewaga bronchoskopii wykonywanej giętkim endoskopem polega na możliwości przeprowadzenia badania przy łóżku chorego i bez znieczulenia. Zdolność bronchoskopii do lokalizacji miejsca krwawienia może różnić się w zależności od jego nasilenia. Łagodne krwawienie bywa niewidoczne w badaniu endoskopowym. Z drugiej strony duże krwawienie i powstające skrzepy krwi mogą utrudniać wizualizację dróg oddechowych, zwłaszcza na poziomie dystalnych oskrzeli. Dodatkowo zarówno samo użycie endoskopu, jak i płukanie podczas badania mogą powodować podrażnienie błony śluzowej oskrzeli, a tym samym nasilić krwawienie.

Leczenie

Postępowanie lecznicze różni się w zależności od stopnia nasilenia krwioplucia i zaawansowania choroby podstawowej ¹³ . W przypadku masywnego krwioplucia decyzje lecznicze powinny być podjęte szybko, a chorego należy hospitalizować. Optymalnym miejscem leczenia jest oddział intensywnej terapii (OIT) lub inny oddział z pracownią bronchoskopową. Kwalifikacja do hospitalizacji na tych oddziałach w głównej mierze uzależniona jest od ich dostępności oraz stanu pacjenta, wynikającego z zaawansowania choroby nowotworowej. Początkowe procedury obejmują udrożnienie dróg oddechowych (intubacja) i stabilizację hemodynamiczną. Kolejnym etapem jest zlokalizowanie strony krwawienia, aby chronić niekrwawiące płuco. W przypadku krwioplucia związanego z guzem znajomość lokalizacji zmiany pierwotnej jest kluczowa, ponieważ prawdopodobnie to ona stanowi źródło krwawienia. Ustalenie potencjalnego miejsca krwawienia bywa trudne, a czasami wręcz niemożliwe, np. u chorych z obustronnymi zmianami przerzutowymi. Zaleca się, aby pacjenta ułożyć na tym boku, z którego jest krwawienie. Takie postępowanie wykorzystujące siłę grawitacji ma zapobiec aspiracji krwi do zdrowego płuca.

W przypadku potrzeby pilnej sedacji do intubacji sugeruje się podanie benzodiazepin, np. midazolamu w dawce 0,2 mg/kg i.v. (zazwyczaj 5 mg) lub we wlewie ciągłym. Preparatem alternatywnym może być propofol. Przy wyborze rurki intubacyjnej należy wziąć pod uwagę jej rozmiar. Średnica wewnętrzna ≥8,5 mm pozwala na bezpieczne zastosowanie bronchoskopu. Jednym z rozwiązań w krwawieniu z dróg oddechowych jest wentylacja jednego płuca przez rurkę dwuprzewodową. Metoda ta wymaga jednak doświadczonego personelu. Co więcej, wewnętrzne kanały robocze takiej rurki mają na tyle małą średnicę, że łatwo ulegają zatkaniu przez skrzepy krwi oraz nie pozwalają na przejście endoskopu, aby ułatwić odsysanie. W związku z tym metodą preferowaną jest intubacja prawego lub lewego oskrzela głównego rurką jednokanałową o dużej średnicy. Po intubacji zaleca się natychmiastową bronchofiberoskopię w celu oczyszczenia dróg oddechowych, umożliwienia wentylacji i wymiany gazowej. W trakcie badania można również wykonać płukanie zimną solą fizjologiczną, adrenaliną lub kwasem traneksamowym. Na rynku dostępne są również tzw. blokery oskrzeli – elastyczne cewniki (4,5-9 F, 65-78 cm), które wprowadza się przez rurkę intubacyjną do krwawiącego oskrzela. Koniec cewnika zawiera mankiet, który napompowany uciska miejsce krwawienia. Jest to terapia pomostowa, stosowana w pierwszych 48-72 godzinach krwawienia. Pozostawienie wypełnionego powietrzem cewnika przez dłuższy czas zwiększa ryzyko wystąpienia niedodmy płuca, zapalenia, urazu kompresyjnego lub martwicy błony śluzowej oskrzeli.

Część chorych z krwawieniem zagrażającym życiu może wymagać transfuzji preparatów krwiopochodnych (koncentratu krwinek czerwonych i płytkowych, świeżo mrożonego osocza). U pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe zasadne jest podawanie środków odwracających działanie antykoagulacyjne (np. witaminy K w przypadku stosowania acenokumarolu czy warfaryny, idarucyzumabu u chorych stosujących dabigatran).

Leczenie zachowawcze masywnego krwioplucia zapewnia jedynie tymczasowy efekt terapeutyczny z 50-100% odsetkiem nawrotów w przypadku braku podjęcia zdecydowanych metod. Dane literaturowe na temat skuteczności leczenia zachowawczego w tej grupie chorych są ograniczone. Natomiast zabiegi inwazyjne, takie jak embolizacja wewnątrznaczyniowa lub leczenie wewnątrzoskrzelowe, należą do opcji terapeutycznych, z których każda ma swoje ograniczenia.

Terapia wewnątrzoskrzelowa

W celu uzyskania hemostazy najprostszą i najłatwiej dostępną metodą jest dooskrzelowe podanie zimnej soli fizjologicznej o temperaturze 4°C, w porcjach po 50 ml, średnio 300-750 ml/zabieg. Niestety większość danych opisujących tę metodę z użyciem bronchoskopu dotyczy nieonkologicznych chorych z krwawieniem. Innym skutecznym środkiem stosowanym dotchawiczo jest adrenalina i noradrenalina. Szczególne korzyści obserwowano u chorych po przezoskrzelowej biopsji płuca ¹⁴ . Metoda ta wiązała się z wystąpieniem zaburzeń rytmu serca. W celu zmniejszenia tego ryzyka zaleca się ścisłe monitorowanie chorego, stosowanie niższych stężeń preparatu (1:100 000), w porcjach po 2 ml, nie przekraczając 0,6 mg. W przypadku gdy powyższe metody zawiodą, można rozważyć zastosowanie preparatu utlenionej celulozy, która dzięki pęcznieniu pomaga w tworzeniu skrzepu.

Koagulacja argonowa (APC – argon plasma coagulation) to metoda wywołania fotokoagulacji termicznej, która polega na tworzeniu skrzepów. Jest skutecznym sposobem kontrolowania krwawienia pochodzącego z błony śluzowej dróg oddechowych ¹⁵ .

W leczeniu krwawiących guzów wewnątrzoskrzelowych stosuje się elektrokoagulację. Bezpośrednio przyłożona energia elektryczna powoduje koagulację i martwicę guza, który jest usuwany za pomocą noży lub pętli.

Laseroterapia (Nd:YAG) jest szeroko stosowana w leczeniu guzów dróg oddechowych. Efekt fotokoagulacji lasera czyni go również atrakcyjnym w leczeniu łagodnego i umiarkowanego krwioplucia w przebiegu krwawiących guzów w świetle oskrzeli ¹⁶ . Należy pamiętać, że wszystkie metody termiczne, koagulacja i laser, pod wpływem tlenu mogą doprowadzić do poparzenia dróg oddechowych.

Inną metodę postępowania, która oprócz terapii krwawienia jest też wykorzystywana w paliatywnym leczeniu niedrożności dróg oddechowych, stanowi implantacja silikonowych stentów wewnątrzoskrzelowych ¹⁷ . Zabieg ten, wykonywany podczas bronchoskopii sztywnej, sugerowany jest w sytuacji niepowodzenia innych metod wewnątrzoskrzelowych lub po zabiegu laserowym. W Polsce procedury wewnątrzoskrzelowe wykonywane są w wybranych uniwersyteckich ośrodkach pulmonologicznych lub na oddziałach torakochirurgii.

Jedną z metod paliatywnego leczenia raka płuca jest radioterapia. W leczeniu krwioplucia wtórnego do choroby przerzutowej jej skuteczność sięga nawet 80% ¹⁸ . Podobne efekty można uzyskać po zastosowaniu brachyterapii, szczególnie w krwawieniu z guza o niewielkim rozmiarze.

Obecnie istotną rolę w leczeniu krwawienia z dróg oddechowych odgrywa wewnątrznaczyniowa embolizacja, uważana za najskuteczniejszą i małoinwazyjną procedurę leczenia masywnego i nawracającego krwioplucia. Może być postępowaniem z wyboru lub narzędziem pomostowym do stabilizacji chorego przed zabiegiem operacyjnym. Embolizacja zmniejsza ciśnienie w kruchych naczyniach tętniczych zaopatrujących patologiczne obszary płuc i zmniejsza ryzyko krwawienia okołooperacyjnego u 66-90% chorych ¹⁹ . Wykorzystując dostęp z tętnicy udowej, wykonuje się embolektomię tętnicy oskrzelowej przy użyciu jednego z wybranych materiałów. Najczęściej stosuje się gąbkę żelatynową, poliwinylan, 2-cyjanoakrylan n-butylu oraz specjalne metalowe sprężynki (coil). Każdy z wymienionych materiałów ma wady i zalety. Jego wybór zależy jednak od dostępności ośrodka i umiejętności operatora. Powikłania zabiegu są stosunkowo rzadkie. Wśród nich najczęściej raportowane są:

• dysfagia
• samoograniczający się ból w klatce piersiowej
• poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego.

Skuteczność embolizacji w krwawieniu u chorych onkologicznych sięga 77-82% ^{4, 20} . Mimo leczenia u części pacjentów obserwuje się nawroty, szczególnie w pierwszym miesiącu. Niezależnie od formy leczenia nawroty krwawienia w obserwacji 3-miesięcznej wynoszą ok. 16% ⁴ . Ze względu na koszty leczenia identyfikacja chorych, którzy mogą odnieść korzyści z tej opcji terapeutycznej, wydaje się kluczowa.

Leczenie chirurgiczne chorych onkologicznych z krwiopluciem jest rzadką opcją terapeutyczną. Zarezerwowane jest dla przypadków, w których wspomniane wyżej interwencje są nieskuteczne ²¹ . Może być procedurą z wyboru w leczeniu masywnego krwioplucia w następstwie jatrogennego pęknięcia tętnicy płucnej, urazu klatki piersiowej i grzybniaka opornego na leczenie farmakologiczne ¹ . Są to rzadkie wskazania. Ograniczeniem tej metody jest ponadto zaawansowanie choroby podstawowej i stan ogólny chorego. Najczęściej wykonywanym zabiegiem jest lobektomia, rzadziej pneumonektomia. Operacja w trakcie ostrego epizodu krwawienia wiąże się z dużym ryzykiem powikłań i śmiertelnością sięgającą 7-40%. Wśród powikłań zdarzają się ¹² :

• krwawienia
• przeciek powietrza
• przetoki oskrzelowo-opłucnowe
• ropniaki
• przedłużona wentylacja mechaniczna
• potrzeba tracheostomii.

Przy braku możliwości leczenia zabiegowego, szczególnie w krwiopluciu o mniejszym nasileniu, można zastosować kwas traneksamowy. Jest to syntetyczny analog lizyny o działaniu przeciwfibrynolitycznym, hamujący aktywację plazminogenu do plazminy oraz blokujący działanie plazminy w osoczu. Podany dożylnie lub w nebulizacji może skutecznie opanować krwawienie ²² . Często jest stosowany jako terapia pomostowa przed zabiegiem.

Postępowanie w przypadku masywnego krwioplucia ¹⁹

W celu zlokalizowania miejsca krwawienia zaleca się utrzymanie drożności dróg oddechowych i pilne wykonanie TK klatki piersiowej w celu identyfikacji miejsca krwawienia i ustalenia dalszego postępowania. W zależności od stanu chorego i rokowania wynikającego z choroby podstawowej pacjent powinien być kwalifikowany do leczenia zabiegowego lub wewnątrznaczyniowego. W przypadku braku lokalizacji źródła krwawienia przed ewentualnym zabiegiem zaleca się wykonanie bronchoskopii.

Algorytm postępowania w krwiopluciu zagrażającym życiu przedstawiono na rycinie 1.

Rycina 1. Algorytm postępowania w krwiopluciu zagrażającym życiu^3,23

Krwioplucie o niewielkim nasileniu

Postępowanie w niewielkim krwiopluciu powinno być przede wszystkim skupione na właściwej diagnostyce, która w głównej mierze jest prowadzona w warunkach ambulatoryjnych. Część chorych z tego powodu jest hospitalizowana. Poza szczegółowym wywiadem i badaniem przedmiotowym zaleca się wykonanie badań laboratoryjnych i obrazowych. Bronchoskopię wykonuje się głównie w warunkach szpitalnych. Jej rola w niewielkim krwiopluciu jest ograniczona. Może mieć dodatkową wartość diagnostyczną w przypadku podejrzenia nadżerki w guzie lub krwawienia z guzów hipernaczyniowych.