Terapia monitorowana stężeniem leku we krwi u dzieci

i klinicznych, a z drugiej w znacznym stopniu przyczynia się do zwiększenia efektywności i bezpieczeństwa leczenia.

Oznaczanie stężenia leku

Terapia monitorowana stężeniem leku we krwi (therapeutic drug monitoring,TDM), nazywana również w polskim piśmiennictwie terapeutycznym monitorowaniem leków (TML), jest działaniem mającym na celu optymalizację dawkowania leku u indywidualnego chorego opartą na pomiarach jego stężenia w płynach ustrojowych oraz ocenę stanu klinicznego. Postępowanie tego typu ma na celu uzyskanie stężenia terapeutycznego danego leku. Ustalony na podstawie wieloośrodkowych badań farmakokinetyczno-klinicznych zakres tego stężenia charakteryzuje się największym prawdopodobieństwem skuteczności działania leku, z jednoczesnym najmniejszym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych. Celem TDM jest więc indywidualizacja farmakoterapii oparta na zasadach farmakokinetyki i kryteriach klinicznych.

Wskazaniami do oznaczania stężenia leku w ramach TDM są:

• wąski współczynnik terapeutyczny leku, tj. mała różnica między jego stężeniem toksycznym a terapeutycznym

• duże różnice międzyosobnicze dotyczące zależności dawka-stężenie leku we krwi, co oznacza, że podanie takiej samej dawki leku może u jednych chorych powodować uzyskanie stężenia toksycznego, a u innych – subterapeutycznego

• nieliniowa farmakokinetyka (brak proporcjonalnej zależności między stężeniem a dawką)

• długie oczekiwanie na działanie terapeutyczne (kilka tygodni)

• kontrola farmakoterapii w przypadku konieczności stosowania dużych dawek leku (np. leki przeciwnowotworowe, psychotropowe)

• ocena współpracy z chorym – szczególnie dotyczy to dzieci, co może wynikać z braku samokontroli, występowania wymiotów, niewłaściwej opieki nad chorym

• ocena skuteczności i bezpieczeństwa nowych leków. ¹

W warunkach klinicznych wskazaniami uzasadniającymi monitorowanie stężenia leku są takie sytuacje, jak:

• brak oczekiwanego działania terapeutycznego, wystąpienie nieoczekiwanych działań niepożądanych lub toksycznych po zastosowaniu konwencjonalnego schematu dawkowania leku. Przyczyną tego mogą być różne czynniki zmieniające farmakokinetykę leku lub jego nieregularne i niezgodne z zasadami stosowanie przez chorego

• różnice w farmakokinetyce leków wynikające z wieku chorego, występujące głównie u dzieci i osób w podeszłym wieku, oraz związane z innymi czynnikami, m.in. u chorych z uwarunkowaną genetycznie różną szybkością metabolizmu leków

• interakcje z innymi lekami przyjmowanymi równocześnie

• współistnienie chorób wpływających na farmakokinetykę leków, np. niewydolności nerek, której może towarzyszyć upośledzenie eliminacji leków wydalanych głównie z moczem, ciężkiego schorzenia wątroby zmieniającego metabolizm leków oraz chorób przewodu pokarmowego i wątroby zmieniających dostępność biologiczną leków

• wskazaniem uwzględniającym pomiary stężenia leków jest również każdorazowa zmiana w trakcie terapii odnosząca się do postaci lub drogi podania leku. ¹

Prowadzenie TDM w rutynowym postępowaniu klinicznym wymaga stosowania odpowiednio czułych i dokładnych metod analitycznych pozwalających na szybkie i precyzyjne oznaczanie stężenia danego leku w materiale biologicznym (krew, mocz, ślina). Należą do nich metody immunochemiczne (EIA, FPIA, ELISA) i techniki chromatograficzne. Obecnie metodą referencyjną w terapii monitorowanej stężeniem leku we krwi jest wysokosprawna chromatografia cieczowa z tandemową spektometrią mas (LC/MS/MS). ² Wysoka czułość i selektywność tych metod pozwalają na oznaczanie bardzo małych stężeń leków w próbkach biologicznych o małej objętości. Jest to szczególnie ważne u dzieci, u których problemem może być pobranie krwi do analizy.

Pomiary stężeń leków dotyczą najczęściej wartości minimalnych (C^ss_min) oznaczanych w stanie stacjonarnym, czyli tuż przed podaniem kolejnej dawki leku. Osiągnięcie stanu stacjonarnego następuje po upływie 4-6 wielokrotności biologicznego okresu półtrwania (t_0,5) leku. Na przykład u dzieci biologiczny okres półtrwania kwasu walproinowego wynosi średnio 10 h, więc stan stacjonarny ustala się po 40 h, natomiast u niemowląt t_0,5 karbamazepiny wynosi 20±11 h, więc jej stężenie osiąga stan stacjonarny po 80 h. ²

Tabela 1. Parametry farmakokinetyczne najczęściej monitorowanych leków u dzieci^1,5-7

Kryteria monitorowania leków u dzieci są takie same jak u dorosłych, ale w postępowaniu tym może odgrywać ważną rolę kilka dodatkowych czynników. Z jednej strony prowadzenie skutecznej i bezpiecznej farmakoterapii u dzieci wymaga poznania i zrozumienia dynamiki zmian fizjologicznych i biochemicznych zachodzących podczas rozwoju w organizmie dziecka, szczególnie w pierwszym roku życia, z drugiej zaś strony – poznania ich wpływu na farmakokinetykę leków. Po podaniu zazwyczaj stosowanych dawek wpływ ten może skutkować nasileniem lub osłabieniem działania farmakologicznego oraz częstszym występowaniem działań niepożądanych lub toksycznych. Wielokrotnie obserwowane u dzieci międzyosobnicze zróżnicowanie procesów farmakokinetycznych, znacznie większe niż u dorosłych, stanowi istotne wskazanie do indywidualizacji dawkowania leków. ^{1, 3, 4} W tabeli 1 podano przykłady leków często monitorowanych u dzieci, zakresy ich stężeń terapeutycznych oraz wartości podstawowych parametrów farmakokinetycznych. ^{1, 5, 6, 7}

Interpretacja stężeń leków

Interpretacja stężeń leków oznaczonych w materiale biologicznym u wcześniaków, noworodków i dzieci jest inna, szczególnie w pierwszych 18 miesiącach życia, czyli w okresie najbardziej dynamicznego rozwoju czynności wielu narządów. Długi okres półtrwania niektórych leków u niemowląt jest przyczyną późnego osiągania stanu równowagi (np. teofilina 3-12 dni, fenobarbital 8-15 dni, karbamazepina 2-4 dni). ¹ Należy pamiętać, że u dzieci zachodzi także możliwość zmiany farmakokinetyki leku w czasie trwania terapii. Często schemat dawkowania, ustalony w pierwszych dniach stosowania leku, może się zmienić po pewnym czasie leczenia. ¹⁰ Ponadto brakuje dostatecznej liczby badań farmakologicznych i farmakokinetycznych przeprowadzonych z udziałem dzieci, co powoduje, że wiedza na ten temat jest ograniczona, a postępowanie w tym zakresie utrudnione. Prowadzenie TMD jest szczególnie wskazane na oddziałach intensywnej terapii noworodka. Jest to spowodowane tym, że podczas hospitalizacji wcześniakom o masie ciała poniżej 1000 g może być podawanych 15-20 leków, a wcześniakom o masie ciała powyżej 2500 g zwykle 4-10. ¹

Do najważniejszych różnic fizjologicznych między organizmem dziecka a dorosłego należą:

• Zmniejszona zdolność wydzielania kwasu żołądkowego u noworodków (pH 6-8), a zwłaszcza wcześniaków, mogąca prowadzić do zmian we wchłanianiu wielu leków. ¹ Przykładem jest erytromycyna lub benzylopenicylina (penicylina G), leki o charakterze słabych zasad wykazujące większą dostępność biologiczną u noworodków w porównaniu do starszych dzieci i dorosłych. ⁸

Tabela 2. Zmiany zawartości wody i tkanki tłuszczowej w zależności od wieku¹

• Zwiększona zawartość wody w przestrzeni zewnątrzkomórkowej oraz wody całkowitej w stosunku do masy ciała noworodka lub dziecka w połączeniu ze zmniejszoną zawartością tkanki tłuszczowej. Jest to przyczyną większej niż u dorosłych objętości dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie i mniejszej leków rozpuszczalnych w tłuszczach (tab. 2). ¹ Przykładem są antybiotyki aminoglikozydowe, których objętość dystrybucji jest większa u niemowląt w porównaniu do dorosłych. Wartość tego parametru dla gentamycyny mieści się u noworodków i niemowląt w granicach 0,5-1,2 l/kg m.c., podczas gdy u dorosłych wynosi 0,2-0,3 l/kg m.c. ⁹ Zmniejszona zawartość tkanki tłuszczowej u noworodków w porównaniu do dorosłych powoduje, że objętość dystrybucji diazepamu wynosi w tej grupie 1,4-1,8 l/kg m.c., natomiast u dorosłych 2,2-2,6 l/kg m.c. ¹⁰

• Zmiany dotyczące białek osocza mogą wpływać na dystrybucję i eliminację leków, zwłaszcza silnie wiążących się z tymi białkami. U noworodków i małych dzieci zdolność wiązania leków z białkami osocza jest znacznie zmniejszona w porównaniu z dorosłymi, np. diazepam wiąże się w 84% (u dorosłych w 99%), propranolol 60% (93%), fenytoina 74-90% (90%). ² Przyczyną tego może być zmniejszone stężenie białek we krwi i zmniejszona zdolność wiązania leków przez te białka, a także mniejsze powinowactwo białek do leków oraz niższe pH surowicy. ¹

• Niedojrzałość układu mikrosomalnego enzymów wątroby do 3 miesiąca życia, powodująca wolniejszą biotransformację leków u noworodków i niemowląt. Aby więc w tych grupach wiekowych osiągnąć stężenia terapeutyczne, należy podawać mniejsze dawki leków w przeliczeniu na masę ciała. ¹

• Zmniejszony całkowity klirens leków u noworodków i niemowląt, szczególnie u wcześniaków, spowodowany niedostateczną dojrzałością czynnościową wątroby i nerek. ¹

• Większa niż u dorosłych aktywność układu mikrosomalnego enzymów wątroby u dzieci w okresie dojrzewania, co wymaga stosowania większych dawek niektórych leków, aby osiągnąć stężenia we krwi podobne jak u dorosłych. ¹

Prowadzenie TDM u dzieci, znajomość odrębności anatomii i fizjologii ich rozwoju, a także wiedza o leku, stanie klinicznym chorego i wynikach badań biochemicznych wpływają na optymalizację terapii, co przez indywidualizację dawkowania leków istotnie przyczynia się do zwiększenia skuteczności i bezpieczeństwa leczenia. ¹ Poniżej omówiono monitorowanie wybranych grup leków.

Antybiotyki aminoglikozydowe

Do najczęściej stosowanych antybiotyków aminoglikozydowych u niemowląt i dzieci należą gentamycyna, amikacyna i tobramycyna. Wskazaniem do monitorowania stężeń tych leków we krwi jest ich wąski współczynnik terapeutyczny i znaczne różnice międzyosobnicze w wartościach stężeń po podaniu zwykle stosowanych dawek, a także ich duża oto- i nefrotoksyczność. Ma to szczególne znaczenie w przypadku długotrwałego stosowania lub równoczesnego podawania z innymi lekami mogącymi nasilać ich działanie toksyczne. ^{2, 11}

Działanie bakteriobójcze antybiotyków aminoglikozydowych zależy od wartości stężenia maksymalnego we krwi (C_max) oraz pola pod krzywą stężenie-czas (AUC_0-24). Jest ono tym większe, im bardziej C_max i AUC_0-24 przewyższają minimalne stężenie hamujące wzrost bakterii (MIC). Parametrami farmakokinetyczno-farmakodynamicznymi (PK/PD), korelującymi ze skutecznością leczenia, są w tym przypadku wielkość stosunku C_max/MIC oraz AUC_0-24/MIC, których optymalne wartości wynoszą odpowiednio 8-10 oraz ok. 125. ^{2, 11} Zapewnienie optymalnych wartości tych parametrów w praktyce klinicznej oznacza maksymalizację dawek (podawanych raz lub dwa razy na dobę) w stosunku do MIC patogenu wywołującego zakażenie.

Większa zawartość płynu zewnątrzkomórkowego u noworodków, niemowląt i dzieci w stosunku do masy ciała jest przyczyną większej objętości dystrybucji aminoglikozydów. W związku z tym u dzieci zmieniają się omówione wcześniej parametry PK/PD, gdyż zwiększenie objętości dystrybucji powoduje zmniejszenie C_max i przy danej wrażliwości szczepu również zmniejsza się stosunek C_max/MIC. Może to prognozować brak skuteczności leczenia. Z uwagi na trudną do przewidzenia objętość płynów pozakomórkowych należy bezwzględnie oznaczać w surowicy dzieci stężenie antybiotyków aminoglikozydowych oraz podawać większe dawki w przeliczeniu na jednostkę masy ciała niż u dorosłych. ^{2, 11}

Wankomycyna

Stosowanie wankomycyny u noworodków i dzieci wymaga bezwzględnego monitorowania stężenia w celu ustalenia właściwego schematu dawkowania. Powodem jest duża zmienność osobnicza parametrów farmakokinetycznych w tej populacji, co utrudnia zapewnienie optymalnych stężeń leku we krwi. Ponadto wankomycyna wydalana jest głównie z moczem w mechanizmie filtracji kłębuszkowej i może działać nefrotoksycznie zarówno u niemowląt, dzieci, jak i dorosłych. ^{2, 11}

Działanie bakteriobójcze wankomycyny zależy od czasu, w związku z czym parametrem korelującym ze skutecznością leczenia jest czas, w którym stężenie antybiotyku będzie większe od MIC (T_C>MIC). Wykazano, że w zakażeniach o ciężkim przebiegu wartość T_C>MIC powinna wynosić 100% przedziału dawkowania. ^{2, 11} Parametr tenzależy od biologicznego okresu półtrwania, który jest wypadkową klirensu i objętości dystrybucji leku. Obserwowany u dzieci, a zwłaszcza u niemowląt, zmniejszony klirens nerkowy wankomycyny prowadzi do wydłużenia jej biologicznego okresu półtrwania oraz czasu, w którym stężenie antybiotyku jest większe od MIC. W takim przypadku stosowanie konwencjonalnego schematu jej dawkowania może prowadzić do przedawkowania i działań niepożądanych. Monitorowanie stężenia wankomycyny w tej populacji chorych jest więc bezwzględnie wskazane. ^{2, 11}

Leki przeciwpadaczkowe

Stężenie klasycznych leków przeciwpadaczkowych (fenytoina, prymidon, fenobarbital, karbamazepina, etosuksymid, kwas walproinowy) powinno być monitorowane ze względu na wąski współczynnik terapeutyczny, dużą rozpiętość dawek zapewniających stężenie terapeutyczne, co może być związane z międzyosobniczym zróżnicowaniem parametrów farmakokinetycznych oraz występowaniem działania terapeutycznego po dłuższym czasie leczenia. ¹²

Niektóre z tych leków (fenytoina, kwas walproinowy) już w zakresie dawek terapeutycznych wykazują nieliniowość procesów farmakokinetycznych. Konsekwencją tego jest nieproporcjonalne do zmiany dawki zwiększenie stężenia leku we krwi. Występowanie nieliniowości w terapii kontrolowanej stężeniem leku sprawia duże trudności w określeniu czasu potrzebnego do osiągnięcia stanu równowagi i ściśle związanego z nim czasu pobrania próbek krwi do analizy. W przypadku farmakokinetyki nieliniowej czas ten zależy od maksymalnej szybkości metabolizmu (V_max) oraz stałej Michaelisa-Menten (K_m). Wyznaczenie tych parametrów u chorego nie jest proste i może być źródłem wielu błędów w interpretacji zależności stężenie-efekt. Aby je obliczyć, konieczny jest pomiar stężenia leku w stanie równowagi po podaniu co najmniej dwóch różnych dawek leku. ¹²

Nie została jednoznacznie określona konieczność prowadzenia monitorowania w odniesieniu do nowych leków przeciwpadaczkowych, takich jak wigabatryna, lamotrygina, topiramat, okskarbazepina, tiagabina, felbamat, gabapentyna, lewetyracetam, zonisamid. Leki te charakteryzują się liniową farmakokinetyką, co może ułatwiać przewidywanie rezultatów zależnie od zmian dawki, z wyjątkiem gabapentyny, po podaniu której wchłanianie zazwyczaj się zmniejsza w miarę zwiększania dawki. ¹³

Nowe leki przeciwpadaczkowe są bardzo dobrze wchłaniane po podaniu doustnym, nie ulegają na ogół metabolizmowi wątrobowemu oraz rzadko wchodzą w interakcje z innymi lekami. ¹⁴ Mimo ich korzystnego profilu farmakokinetycznego uważa się jednak, że istnieją wskazania do monitorowania ich stężeń. Przyczynami są wąski współczynnik terapeutyczny, zależność między stężeniem w surowicy a efektem klinicznym i występowaniem objawów toksycznych, a także indywidualne różnice w farmakokinetyce i jej zmienność w zależności od wieku chorego lub współistnienia dodatkowych chorób. ¹⁵

Leki immunosupresyjne

Wskazaniem do monitorowania stężenia leków immunosupresyjnych zarówno u dzieci, jak i u dorosłych jest ich wąski współczynnik terapeutyczny oraz duża wewnątrz- i międzyosobnicza zmienność farmakokinetyki. Przyczyną tych różnic jest ograniczony lub zróżnicowany proces wchłaniania, co w konsekwencji prowadzi do zróżnicowania międzyosobniczego ich dostępności biologicznej. ^{2, 5, 17, 18} U dzieci duże znaczenie ma także zmienność aktywności enzymów biorących udział w metabolizmie tych leków. Mniejsza zawartość białek osocza (ok. 20%) u małych dzieci, a także zmiany dotyczące zdolności ich wiązania z lekami są, w porównaniu do dorosłych, szczególnie ważne w odniesieniu do leków silnie wiążących się z białkami osocza (np. cyklosporyna 98%, makrolidowe leki immunosupresyjne 72-90%). Nie bez znaczenia są także: stosowanie politerapii, obecność czynnych metabolitów leków oraz występowanie dodatkowych schorzeń (niewydolność nerek, wątroby). ^{5, 6, 7, 16}

Przedział stężeń terapeutycznych leków immunosupresyjnych zależy od rodzaju przeszczepu i dotyczy na ogół stężenia minimalnego (C₀) mierzonego przed podaniem kolejnej dawki leku lub stężenia określanego jako C₂, mierzonego po upływie 2 h od jego podania. Stężenie to jest związane z przebiegiem procesu wchłaniania leku i w przypadku większości stosowanych leków immunosupresyjnych odpowiada stężeniu maksymalnemu. Innym parametrem stosowanym w optymalizacji dawkowania leków immunosupresyjnych jest wartość tzw. skróconego pola pod krzywą stężenie-czas (AUC_0-4), wyznaczona na podstawie pomiaru kilku stężeń. ¹⁶

Cyklosporyna

Proponowany schemat monitorowania stężenia cyklosporyny u dzieci obejmuje standardowy pomiar stężenia C₀ lub pojedynczy pomiar po 2 h od podania (C₂). Stan równowagi stężenia występuje po 5 dniach podawania cyklosporyny. Zaleca się, aby u chorych po przeszczepieniu nerki stężenie C₂ w okresie 0-6 miesięcy wynosiło 1000 µg/ml, przez następne 7-12 miesięcy 800 µg/ml, powyżej 12 miesięcy 600 µg/ml. U chorych po przeszczepieniu wątroby, serca lub płuc zalecane stężenie C₂ wynosi 700-800 µg/ml. ⁷

Występowanie u dzieci znacznych między- i wewnątrzosobniczych różnic w profilu zmian stężenia cyklosporyny we krwi, wynikających z opóźnionego lub zmniejszonego jej wchłaniania (t_max=1-3 h), jest wskazaniem do kilku (3-4) pomiarów stężenia leku, a obliczona wartość AUC_0-4 w 4-godzinnym przedziale wydaje się najprecyzyjniejszym wskaźnikiem zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznej. ^{2, 7}

Makrolidowe leki immunosupresyjne (takrolimus, syrolimus, ewerolimus)

Makrolidowe leki immunosupresyjne po podaniu doustnym u dzieci i dorosłych, podobnie jak cyklosporyna, charakteryzują się małą i zróżnicowaną dostępnością biologiczną. Jest to spowodowane ich słabym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, intensywnym metabolizmem przez enzymy cytochromu P-450 (CYP3A4) oraz działaniem glikoproteiny P w enterocytach jelita. Leki te charakteryzują się dużą objętością dystrybucji i w dużym stopniu są wiązane z białkami osocza (tab. 1). ^{5, 6, 7, 16}

Objętość dystrybucji tych leków u dzieci po przeszczepieniu wątroby może być około 1,8 razy większa niż u dorosłych. Najprawdopodobniej wynika to ze zmniejszonego stężenia białek we krwi, mniejszego powinowactwa leków do białek osocza i mniejszej przepuszczalności błon krwinek czerwonych. ⁷ Również klirens tych leków (Cl/F) jest większy u dzieci w porównaniu do dorosłych i, jak wykazano, nie jest liniową funkcją masy i powierzchni ciała dziecka (wyjątek stanowi ewerolimus). Na przykład klirens syrolimusu u dzieci do 6 roku życia wynosi 485±119, a u dorosłych 208±95 ml/h/kg m.c. ⁷ Przyczyną tego są najprawdopodobniej różnice dotyczące długości jelita u dzieci, przepływu krwi przez wątrobę, ekspresji glikoproteiny P oraz ekspresji poszczególnych enzymów cytochromu P-450 (CYP3A4). ^{2, 7}

Kontrolę stężenia tych leków we krwi u dzieci prowadzi się również w przypadku wprowadzania lub odstawiania leków, które są inhibitorami lub induktorami CYP3A4 i glikoproteiny P, a także podczas zmiany dawkowania cyklosporyny lub zaprzestania jej stosowania w terapii skojarzonej i w przypadku wystąpienia zaburzeń czynności wątroby. ¹⁷

Zalecany przedział terapeutyczny u chorych leczonych takrolimusem po przeszczepieniu wątroby powinien dla C₀ wynosić 5-20 ng/ml. U chorych po przeszczepieniu nerki zaleca się, aby wartość C₀ w pierwszych 3 tygodniach leczenia mieściła się w zakresie 7-20, a następnie 5-15 ng/ml. ^{2, 6} U chorych po przeszczepieniu nerki wskazane jest również monitorowanie stężenia C₀ syrolimusu stosowanego w skojarzeniu z kwasem mykofenolowym. Stężenie to powinno wynosić 5-10 ng/ml, natomiast wartość C₀ syrolimusu stosowanego w terapii skojarzonej z cyklosporyną i glikokortykosteroidami powinna mieścić się w zakresie 4-12 ng/ml. ^{2, 7, 18}

Zalecany zakres stężeń terapeutycznych ewerolimusu, oznaczanych we krwi pełnej u chorych poddanych leczeniu skojarzonemu z cyklosporyną i prednizolonem, powinien wynosić C₀ = 3-15 ng/ml. ⁵

Korzyści płynące z prowadzenia terapii monitorowanej u dzieci leczonych lekami immunosupresyjnymi dotyczą wydłużenia czasu przeżycia biorcy przeszczepu oraz ograniczenia występowania działań niepożądanych. Ponadto prowadzenie TDM podczas stosowania tych leków ogranicza koszty związane z występowaniem epizodów ostrego odrzucenia przeszczepu. Konieczna jest więc znajomość farmakokinetyki tych leków i możliwość monitorowania ich stężenia we krwi. ¹⁶

Digoksyna

Digoksyna należy do najdłużej monitorowanych leków. Czynniki, które kwalifikują ten lek do monitorowania stężeń we krwi u dzieci, obejmują: wąski współczynnik terapeutyczny, często śmiertelne powikłania po stosowaniu preparatów naparstnicy, liczne interakcje digoksyny z innymi lekami, występowanie istotnej korelacji między stężeniem digoksyny we krwi a stężeniem w mięśniu sercowym i działaniem leku, zmienność farmakokinetyki tego leku w zależności od stanu klinicznego chorego oraz trudności w ocenie przedawkowania leku. ²

Metotreksat

Metotreksat jest lekiem przeciwnowotworowym, którego stężenie u dzieci zdecydowanie zaleca się monitorować, stosując rutynowe oznaczanie we krwi lub płynie mózgowo-rdzeniowym. Wskazaniem do monitorowania stężeń metotreksatu jest leczenie dużymi dawkami tego leku (HD-MTX) z jednoczesnym schematem podawania folinianu wapnia, współistnienie niewydolności nerek, wątroby lub obecność płynu wysiękowego w jamach ciała, a także równoczesne podawanie innych leków nasilających jego toksyczność (np. fenytoina, antybiotyki aminoglikozydowe). ^{1, 2}

Metotreksat jest lekiem toksycznym, przy czym wykazano zależność między jego stężeniem we krwi i czasem ekspozycji na lek a nasileniem objawów toksycznych. Działanie osłonowe przed toksycznym działaniem metotreksatu polega na podawaniu folinianu wapnia (wg schematu), gdy stężenie metotreksatu po 24, 48 i 72 h od chwili rozpoczęcia wlewu przekracza odpowiednio wartości 5, 0,5 i 0,05µmol/l (tab. 1). ^{1, 2}

Ryzyko wystąpienia działania toksycznego po podaniu dużych dawek metotreksatu, współistnienie innych chorób oraz możliwość interakcji z wieloma lekami sprawiają, że monitorowanie jego stężenia we krwi powinno być działaniem rutynowym. Oznaczanie stężeń metotreksatu u każdego chorego pozwala lekarzowi dobrać odpowiednie dawki folinianu wapnia oraz ustalić optymalny czas jego odstawienia. ²

Teofilina

Rycina. Stężenia subterapeutyczne, terapeutyczne i potencjalnie toksyczne teofiliny we krwi 50 dzieci chorych na astmę przyjmujących lek w dawce 5 mg/kg m.c. co 6 h.²⁰

Teofilina jest silnie działającym lekiem przeciwastmatycznym o wąskim współczynniku terapeutycznym. Istnieje dobrze udokumentowana zależność między jej stężeniem we krwi a działaniem leczniczym i toksycznym. Do najważniejszych czynników wpływających na zmianę parametrów farmakokinetycznych teofiliny u małych dzieci należy zaliczyć ich wiek. Na przykład u noworodków biologiczny okres półtrwania teofiliny waha się od 24 do 30 h, u dzieci w wieku 1-9 r.ż. wynosi 3-4 h, a u dorosłych ponownie się wydłuża (3,6-12 h). Duża zmienność farmakokinetyki teofiliny sprawia, że bez monitorowania jej stężeń we krwi trudno osiągnąć u dzieci pożądane działanie lecznicze. ^{1, 19} Przykładem mogą być wyniki badań, w których wykazano, że po zwyczajowym dawkowaniu teofiliny (5 mg/kg m.c. co 6 h) u 50 dzieci chorych na astmę jedynie u dwojga stężenia osiągnęły wartości terapeutyczne, mieszczące się w zakresie 10-20 µg/ml. U pozostałych dzieci stężenia były subterapeutyczne, w tym u 19 nie wykryto obecności tego leku we krwi mimo deklarowanego leczenia przez opiekunów (rycina). ²⁰

Podsumowanie

TDM odgrywa istotną rolę w pediatrii, gdyż pozwala na racjonalny dobór dawki leku oparty na kryteriach farmakokinetycznych i klinicznych, a przez to na uniknięcie pozornej terapii lub nasilenia działań niepożądanych. Z tego względu w ostatnich latach znacznie zwiększyła się liczba prac dotyczących farmakokinetyki leków u dzieci. Zrozumienie wpływu dynamiki rozwoju dziecka na procesy wchłaniania, dystrybucji i eliminacji leku oraz na jego działanie może w znacznym stopniu przyczynić się do skuteczności i bezpieczeństwa leczenia w tej populacji chorych. Czynnikami ułatwiającymi wprowadzenie tej metody postępowania do praktyki klinicznej było zastosowanie nowoczesnych i czułych technik analitycznych, a także obliczeń farmakokinetycznych opartych na farmakokinetyce populacyjnej, która może ułatwić szersze wprowadzenie tej metody postępowania do praktyki klinicznej. Szczegółowe omówienie tych zagadnień przekracza ramy niniejszego opracowania. ^{1, 2}