Zasady stosowania immunoterapii alergenowej u dzieci

subcutaneous immunotherapy) sięgają 1911 roku, z kolei immunoterapię podjęzykową (SLIT – sublingual immunotherapy) po raz pierwszy zastosowano w połowie lat 80. ¹ Obecnie AIT stała się jedyną znaną próbą przyczynowego leczenia chorób alergicznych zależnych od IgE, czyli postępowania, które potencjalnie zmienia ich naturalny przebieg, zalecaną zarówno u dzieci, jak i dorosłych.

Głównym wskazaniem do AIT są choroby alergiczne górnych i dolnych dróg oddechowych. Leczenie to długotrwale łagodzi objawy alergii, hamując ich postęp od łagodniejszych do ciężkich (np. u dzieci chorych na alergiczny nieżyt nosa działa prewencyjnie, zmniejszając ryzyko rozwoju astmy atopowej, a u chorych na astmę zapobiega pogłębieniu się ciężkości jej objawów i redukuje częstość zaostrzeń), co wiąże się z możliwością zmniejszenia dawek leków objawowych, może też przeciwdziałać nabywaniu uczulenia na nowe alergeny oraz poprawiać jakość życia. ² Z tego powodu dzieci są optymalnymi kandydatami do leczenia za pomocą AIT, gdyż wywiad chorobowy w ich przypadku jest z reguły krótki (nie przekracza kilku lat), a stopień zmian destrukcyjnych wynikających z przewlekłego stanu zapalnego – mniejszy niż u dorosłych z wieloletnim wywiadem chorobowym. Aby osiągnąć pełny efekt terapeutyczny, AIT musi być prowadzona co najmniej przez 3 lata.

Na całym terytorium Unii Europejskiej stosowanie preparatów alergenowych zarówno w diagnostyce, jak i w leczeniu alergii reguluje Dyrektywa 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz.U. L 311 z 28.11.2001, str. 67). ³ Nadrzędną instytucją koordynującą ocenę jakości produktów leczniczych stosowanych u ludzi i do celów weterynaryjnych oraz nadzór nad nimi jest European Medicines Agency (EMA). W 2007 roku utworzono przy niej Paediatric Committee, który stawia bardzo wysokie wymogi badaniom dotyczącym produktów leczniczych przeznaczonych dla dzieci, w tym preparatów stosowanych do immunoterapii alergenowej. ⁴

Mechanizmy immunoterapii

Bez względu na rodzaj stosowanego alergenu oraz drogę jego podania (podskórną lub podjęzykową) mechanizmy AIT są podobne. Ich kluczowy efekt wiąże się z indukcją tolerancji immunologicznej i z działaniem przeciwzapalnym poprzez modyfikację funkcji komórek Th2, Treg, Breg, naturalnych komórek limfoidalnych i innych, które biorą udział w patogenezie zapalenia alergicznego. ⁵ Proces ten przebiega etapami (wczesna desensytyzacja, wczesna tolerancja, długotrwała immunotolerancja) i rozpoczyna się wraz z podaniem pierwszych dawek AIT (faza dawki początkowej), a trwa przez cały okres leczenia (faza dawki podtrzymującej). ⁵

Wskazania do immunoterapii alergenowej u dzieci

Aktualnie obwiązujące wskazania do AIT określają międzynarodowe wytyczne. ^{6, 7, 8, 9, 10} Do leczenia kwalifikują się pacjenci, którzy spełniają równocześnie kryteria kliniczne i immunologiczne oraz u których nie stwierdza się przeciwwskazań do leczenia.

Kryteria kliniczne:

• okresowy lub przewlekły alergiczny nieżyt nosa w stopniu umiarkowanym do ciężkiego, w tym miejscowy alergiczny nieżyt nosa ¹¹
• alergiczny nieżyt nosa i spojówek
• dobrze kontrolowana astma atopowa (najczęściej współistniejąca z alergicznym nieżytem nosa) o stopniu ciężkości obejmującym postaci epizodyczną i przewlekłą od lekkiej do umiarkowanej. Należy podkreślić, że w przeciwieństwie do alergicznego nieżytu nosa astma jest chorobą heterogenną o różnych patomechanizmach i związanych z nimi endotypach, a kwalifikację do AIT spełnia wyłącznie astma atopowa. Dodatkowo AIT w leczeniu astmy stanowi jedynie metodę uzupełniającą leczenie farmakologiczne, a jej podjęcie wymaga szczegółowej analizy bilansu potencjalnych korzyści i ryzyka
• alergia na jady owadów błonkoskrzydłych (stanowi odrębne zagadnienie). ¹²

Skuteczność AIT w atopowym zapaleniu skóry nie jest dobrze udokumentowana, a doustna immunoterapia w alergii pokarmowej nadal pozostaje procedurą eksperymentalną, niezalecaną rutynowo.

Kryteria immunologiczne:

• podłoże alergii zależne od IgE potwierdzone badaniami in vivo (dodatnie testy skórne) lub in vitro (obecne swoiste IgE [sIgE] w surowicy dla ekstraktów alergenowych lub w przypadkach diagnostycznie wątpliwych dla komponent alergenowych), uczulenie na alergeny powietrznopochodne: pyłek drzew wczesnych (olcha, leszczyna), drzew późnych (brzoza), traw i żyta, chwastów (bylica, babka pospolita), roztoczy kurzu domowego (Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae), sierść kota i zarodniki grzybów pleśniowych (w przypadku dwóch ostatnich alergenów słaba siła dowodów na skuteczność leczenia). Do wyników diagnostyki komponentowej należy odnosić się krytycznie, tylko część z nich istotnie wpływa na ocenę klinicznego znaczenia alergii (tab. 1) ¹³

• 

  Tabela 1. Komponenty alergenowe przydatne w szacowaniu skutecznej immunoterapii alergenowej¹³

  potwierdzenie istotnego klinicznie uczulenia, tzn. faktu, że ekspozycja na alergen w warunkach naturalnych (najczęściej stosowana) lub w teście prowokacji (ekspozycja kontrolowana w celach diagnostycznych) z podaniem alergenu donosowo lub dospojówkowo, rzadziej dooskrzelowo, wywołuje u dziecka istotne, powtarzalne objawy kliniczne. ^{11, 14} W Polsce prowokacje z alergenem u dzieci są wykonywane kazuistycznie.

Przeciwwskazania do immunoterapii alergenowej u dzieci

Tabela 2. Bezwzględne i względne przeciwwskazania kliniczne do immunoterapii alergenowej bez względu na drogę podania (SLIT i SCIT) i grupę wiekową (dzieci i dorośli)¹⁵

Poza spełnieniem wskazań do immunoterapii konieczne jest wykluczenie przeciwwskazań do leczenia. Dzieli się je na bezwzględne i względne, z których część ma charakter czasowy (tab. 2). ¹⁵ Jednym z kryteriów jest wiek dziecka. Za bezwzględne przeciwwskazanie przyjmuje się wiek poniżej 2 r.ż., a wiek poniżej 5 r.ż. jest przeciwwskazaniem względnym. W obowiązujących wytycznych znacznie złagodzono przeciwwskazania do AIT wynikające z chorób towarzyszących. Przykładowo obecnie jedynie za względne przeciwwskazanie u dzieci uważa się jednonarządową dobrze kontrolowaną chorobę autoimmunizacyjną (np. chorobę Hashimoto, cukrzycę typu 1), jeśli korzyść z immunoterapii przeważa nad ryzykiem. ¹⁵

AIT nie jest wskazana w celu zapobiegania rozwojowi alergii u dzieci z dodatnimi wynikami testów skórnych lub swoistych IgE we krwi, jeśli nie wykazano korelacji między narażeniem na dany alergen a wystąpieniem objawów klinicznych (świadczy to wyłącznie o uczuleniu układu immunologicznego). Leczenie nie jest zalecane także u dzieci z ujemnymi wynikami testów w kierunku obecności swoistych przeciwciał IgE, o ile wyniki prób prowokacji donosowej z danym alergenem nie potwierdzają rozpoznania miejscowego alergicznego nieżytu nosa (w tym przypadku wyniki badań sIgE we krwi i w testach skórnych będą ujemne).

Sposoby prowadzenia immunoterapii alergenowej ^{5, 8, 9, 10}

Drogi podania alergenu

Wybór metody AIT (podskórna vs podjęzykowa) powinien uwzględniać indywidualną sytuację dziecka (ciężkość choroby alergicznej, lęk przed wstrzyknięciami, możliwość ograniczenia częstości wizyt u lekarza, sytuację materialną rodziny). AIT podjęzykową zaleca się u pacjentów z łagodniejszymi, stabilnymi objawami choroby (wskazanie to dotyczy zwłaszcza astmy), tak aby uniknąć wątpliwości rodziców/opiekunów co do aplikacji AIT w razie zaostrzeń. Również rodzaj alergenu determinuje drogę podania AIT.

Szczepionki zawierające alergeny wziewne można podawać zarówno podskórnie, jak i podjęzykowo, natomiast szczepionki zawierające jady owadów – tylko drogą podskórną.

Istnieje możliwość doustnego stosowania AIT w alergii pokarmowej. W niektórych badaniach zasugerowano także podawanie szczepionek alergenowych do węzłów chłonnych lub naskórkowo. Jednak żadna z tych form immunoterapii nie jest jeszcze zalecana w praktyce klinicznej.

Rodzaje szczepionek

Tabela 3. Dostępne w Polsce preparaty do immunoterapii alergenowej oraz sposoby ich modyfikacji

W Polsce i w innych krajach europejskich w AIT wykorzystuje się szczepionki niemodyfikowane (np. preparaty stosowane w immunoterapii podjęzykowej i na jady owadów błonkoskrzydłych), szczepionki typu dépôt (modyfikowane fizycznie za pomocą wodorotlenku glinu lub tyrozyny w celu uzyskania efektu przedłużonego uwalniania alergenu) i alergoidy (alergen jest w nich modyfikowany chemicznie aldehydem; tab. 3). W preparatch typu dépôt powolne uwalnianie alergenu zwiększa bezpieczeństwo leczenia i pozwala wydłużyć okres pomiędzy kolejnymi wstrzyknięciami. Wyciągi zmodyfikowanych chemicznie alergenów (alergoidy) także charakteryzują się wysokim bezpieczeństwem poprzez mniejszą zdolność do aktywacji komórek efektorowych w mechanizmie zależnym od IgE (mniejsza alergogenność [kryterium bezpieczeństwa] przy zachowanej immunogenności [kryterium skuteczności]). Trwają prace nad szczepionkami zawierającymi alergeny rekombinowane, których zaletą jest jeszcze większe bezpieczeństwo niż w przypadku alergoidów. Prowadzone są też badania nad nowymi technologiami alergenów stosowanych w szczepionkach oraz nad nowymi adiuwantami. Ich celem jest zmniejszenie alergogenności szczepionki przy zachowaniu jej maksymalnej immunogenności.

Szczepionki alergenowe wykorzystywane w SCIT mają postać roztworów, a preparaty do SLIT mają postać kropli lub tabletek rozpuszczających się pod językiem. Szczepionki należy przechowywać zgodnie z zaleceniami producenta: preparaty do SCIT należy trzymać w temperaturze 4°C, a szczepionki do SLIT w okresie ich stosowania – w temperaturze pokojowej.

Wybór alergenów

Szczepionka powinna zawierać tylko alergeny istotne klinicznie, to jest odpowiedzialne za najbardziej nasilone objawy chorobowe. Skład szczepionki może obejmować maksymalnie 3-4 alergeny. Przeciwwskazane jest łączenie w jednym składzie alergenów sezonowych z całorocznymi, jak również łączenie w jednym preparacie alergenów roztoczy kurzu domowego lub alergenów kota z alergenami innych grup, gdyż ich właściwości proteolityczne powodują inaktywację pozostałych alergenów.

Schematy immunoterapii alergenowej

Immunoterapia podskórna

Stosowanie szczepionki alergenowej rozpoczyna się od dawki początkowej, którą następnie stopniowo się zwiększa aż do osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej, podawanej w regularnych odstępach czasu według zaleceń producenta. W praktyce przyjmuje się, że dawka podtrzymująca to największa dawka zalecana przez wytwórcę. Dawkowanie AIT u dzieci nie różni się od dawek zalecanych u dorosłych.

W odniesieniu do immunoterapii alergenami inhalacyjnymi dawkę początkową podaje się według protokołu konwencjonalnego – dawki alergenu stopniowo się zwiększa co 1-2 tygodnie. U dzieci, inaczej niż u dorosłych, brak rejestracji skróconej fazy leczenia początkowego. W SCIT po osiągnięciu docelowej dawki podtrzymującej kolejne dawki podaje się z reguły co 4-6 tygodni.

Immunoterapia podjęzykowa

Szczepionkę w postaci kropli lub tabletek podaje się pod język według schematu zalecanego przez producenta. Preparaty dzieli się na te, w których stosowaniu uwzględnia się dawkę początkową i dawkę podtrzymującą, oraz na takie, w których przypadku lek od początku podaje się w stałej dawce. Lek aplikuje się codziennie lub co 2 dzień, zależnie od wskazań producenta.

Szczepionki stosowane w immunoterapii zarówno podskórnej, jak i podjęzykowej można podawać w systemie przedsezonowym lub całorocznym. Wybór zależy przede wszystkim od rodzaju alergenu. W szczycie nasilenia dolegliwości alergicznych u dziecka leczonego SCIT, rzadziej SLIT, może zajść konieczność czasowej redukcji dawki.

Zasady podawania szczepionki i wymogi bezpieczeństwa

Immunoterapia alergenowa jest metodą bezpieczną, pod warunkiem że pacjent spełnia kryteria kwalifikacji do leczenia, w tym warunek o braku przeciwwskazań, a placówka, w której stosowane jest leczenie, jest do tego odpowiednio przygotowana. Immunoterapia może być prowadzona wyłącznie przez personel medyczny posiadający kwalifikacje do stosowania tej formy leczenia. Działania niepożądane w trakcie AIT najczęściej wynikają z pomyłek, dlatego tak ważna jest dobra organizacja pracy i samokontrola personelu medycznego. Dodatkowym wymogiem jest wyposażenie i przygotowanie placówki do udzielenia pomocy na wypadek wystąpienia anafilaksji.

Przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu AIT należy dokładnie omówić z rodzicami/opiekunami dziecka zasady terapii, wymogi bezpieczeństwa oraz czynniki ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w przebiegu leczenia. Trzeba uzyskać pisemną, dobrowolną i świadomą zgodę na leczenie od rodziców/opiekunów oraz od samego pacjenta w wieku powyżej 16 r.ż. Wszystkie czynności związane z prowadzeniem dokumentacji medycznej i pobieraniem zgody muszą spełniać warunki rozporządzenia UE o ochronie danych osobowych. AIT jest procedurą podwyższonego ryzyka i nieprzestrzeganie tych zaleceń może mieć konsekwencje prawne. ¹⁶

Immunoterapia podskórna

Każdorazowo przed podaniem szczepionki należy w badaniu podmiotowym i przedmiotowym ocenić czasowe przeciwwskazania, w tym ostre zakażenia (zwłaszcza wirusowe), pogorszenie kontroli astmy (na podstawie testu kontroli astmy [ACT – Asthma Control Test], pomiaru szczytowego przepływu wydechowego [PEF – peak expiratory flow], ewentualnie spirometrii z testem odwracalności obturacji oskrzeli) oraz obecność ewentualnych objawów niepożądanych po poprzednim szczepieniu. U dzieci z astmą przy dobrej kontroli choroby nie powinno być potrzeby stosowania krotko działających β₂-mimetyków (SABA – short-acting β₂-agonists) co najmniej 3 dni przed AIT. Zaostrzenie astmy jest czasowym przeciwwskazaniem do podania szczepionki.

Szczepionkę wstrzykuje się głęboko podskórnie w tylną powierzchnię ramienia, na 1/3 dolnej jego długości (ryc. 1). Po wkłuciu należy wykonać aspirację i upewnić się, że koniec igły nie znajduje się w naczyniu krwionośnym (dożylne podanie obarczone może być ryzykiem cięższych objawów niepożądanych aż do wstrząsu anafilaktycznego). W celu monitorowania ewentualnych powikłań, w tym anafilaksji, po podaniu każdej dawki AIT dziecko powinno pozostać pod obserwacją medyczną nie krócej niż przez 30 minut. Czas ten można wydłużyć. Klasyfikacja ma charakter ustaleń międzynarodowych (tab. 4). ¹⁷ Najczęściej (zwłaszcza podczas SLIT) powikłania w przebiegu AIT mają charakter odczynów miejscowych, niekiedy bolesnych. Mogą wymagać zastosowania okładów z lodu, miejscowych lub doustnych glikokortykosteroidów bądź doustnych leków przeciwhistaminowych. Odczyny te nie mają znaczenia prognostycznego co do ryzyka wystąpienia anafilaksji po szczepieniu. U dzieci w porównaniu z dorosłymi odnotowuje się nieco wyższy odsetek późnych odczynów poszczepiennych. ¹⁸ Rzadko, choć częściej niż w SLIT, mogą wystąpić niepożądane objawy uogólnione.

Jeśli dziecko jest w wieku, w którym według programu szczepień ochronnych powinno zostać zaszczepione, należy zachować co najmniej 7-dniową przerwę między szczepieniem ochronnym a podaniem szczepionki alergenowej. Z tego powodu nie zaleca się wykonywania szczepień ochronnych w fazie dawki wstępnej immunoterapii alergenowej.

Immunoterapia podjęzykowa

W przypadku SLIT pierwszą dawkę podaje lekarz w gabinecie lekarskim, kolejne pacjent stosuje już samodzielnie w domu według wskazań producenta. Należy przeszkolić rodziców/opiekunów w zakresie techniki i protokołu podania szczepionki podjęzykowej oraz edukować o czasowych przeciwwskazaniach w jej stosowaniu (takich jak ekstrakcja zęba, zapalenie jamy ustnej, ostre zakażenia, gorączka). Często, zwłaszcza w początkowej fazie SLIT, występują miejscowe objawy niepożądane. Wymagają one monitorowania. Rzadziej i o łagodniejszym przebiegu niż w SCIT obserwuje się powikłania uogólnione (tab. 5). ¹⁹ W dużym badaniu typu real life jako czynniki ryzyka wystąpienia systemowych objawów niepożądanych w przebiegu AIT u dzieci zidentyfikowano wieloważną alergię na pyłek roślin, odczulanie ekstraktem pyłku traw i naturalnym alergenem (vs alergoidami). ²⁰

Skuteczność immunoterapii alergenowej u dzieci i jej monitorowanie

Dla osiągnięcia pełnej skuteczności AIT wymagany jest minimum 3-letni okres leczenia. Jeśli to kryterium jest spełnione, AIT jest skuteczna u dzieci chorych na astmę atopową, alergiczny nieżyt nosa i spojówek, uczulonych na roztocze, pyłek traw i pyłek drzew. Skuteczność tę dokumentują systematyczne przeglądy piśmiennictwa i metaanalizy w odniesieniu do AIT stosowanej drogą zarówno podskórną, jak i podjęzykową. ^{21, 22, 23, 24}

Obiektywnej oceny skuteczności AIT dokonuje się na podstawie mierzalnych parametrów, takich jak: nasilenie objawów klinicznych (złoty standard) w okresie narażenia na dany alergen, zapotrzebowanie na leki i wyniki badań czynnościowych układu oddechowego. Dotychczas brak immunologicznych markerów skuteczności AIT.

Do oceny nasilenia objawów klinicznych przyjęto metodę półilościową opartą na 4-stopniowej skali (0 – brak objawu, 1 – nikłe objawy, 2 – umiarkowane objawy, 3 – nasilone objawy). Inną zalecaną formą obiektywizacji objawów klinicznych jest skala wizualno-analogowa (VAS – visual analogue scale) w postaci 10-centymetrowej linijki (0 – brak objawu, 10 cm – maksymalne nasilenie objawu). Istnieje także wskaźnik uwzględniający łączną ocenę nasilenia objawów i intensywności leczenia (CSMS – combined symptom and medication score; 0-3). ²⁵ Zmniejszenie nasilenia objawów klinicznych jest wczesnym wskaźnikiem skuteczności AIT.

W ramach badań czynnościowych układu oddechowego do monitorowania skuteczności AIT wykorzystuje się:

• u chorych na alergiczny nieżyt nosa: rynometrię (ocena objętości jamy nosowej i drożności nosa) oraz rynomanometrię (ocena oporu jamy nosowej) – metody te są jednak sporadycznie stosowane ze względu na ich małą dostępność w ośrodkach pediatrycznych
• u chorych na astmę wskaźnik: FEV₁/FVC (forced expiratory volume in one second/forced vital capacity; nasilona pierwszosekundowa objętość wydechowa/natężona pojemność życiowa) i pomiar PEF.

Dodatkowym kryterium służącym obiektywnemu monitorowaniu skuteczności AIT mogą być testy prowokacji swoistej z alergenem (rzadko są one stosowane u dzieci).

Podsumowanie

Dzieci są optymalnymi kandydatami do immunoterapii alergenowej, która jest obecnie uznawana za jedyną możliwość przyczynowego leczenia chorób atopowych układu oddechowego. Kliniczne wskazania do AIT obejmują okresowy lub przewlekły alergiczny nieżyt nosa i spojówek, w tym miejscowy alergiczny nieżyt nosa, w stopniu od umiarkowanego do ciężkiego oraz astmę atopową epizodyczną i przewlekłą od lekkiej do umiarkowanej (najczęściej z towarzyszącym alergicznym nieżytem nosa). Metoda ta u chorych potencjalnie zmienia naturalny przebieg choroby, łagodząc jej objawy, zmniejszając zapotrzebowanie na leki objawowe i poprawiając jakość życia. Wykazano skuteczność 3-letniego leczenia za pomocą AIT u dzieci z klinicznie istotną alergią na roztocze kurzu domowego, pyłek traw, żyta i pyłek drzew. Mechanizm działania AIT wiąże się z indukcją tolerancji immunologicznej i z działaniem przeciwzapalnym. Lek w postaci naturalnego ekstraktu alergenowego, dépôt lub w formie alergoidu może być podawany według zaleceń producenta drogą podskórną lub podjęzykową (dotyczy tylko naturalnego ekstraktu alergenowego). Optymalnie preparat powinien charakteryzować się małą alergogennością (wpływ na objawy niepożądane) przy dużej immunogenności (wpływ na skuteczność leczenia). Dodatkowym warunkiem rozpoczęcia AIT jest wykluczenie bezwzględnych przeciwwskazań do leczenia, do których poza ciężkimi przewlekłymi chorobami należy wiek dziecka – za dolną granicę przyjmuje się 5 r.ż. Ponieważ AIT jest procedurą podwyższonego ryzyka, muszą być spełnione wszelkie wymogi formalne (odpowiednie wyposażenie placówki, fachowość personelu medycznego posiadającego kwalifikacje do prowadzenia AIT) zapewniające bezpieczeństwo leczenia. Niezbędna jest zgoda pacjenta i jego opiekunów.

Przy spełnieniu powyższych wymogów AIT jest procedurą bezpieczną, a ryzyko działań niepożądanych się zmniejsza, choć nie znika całkowicie, dlatego zawsze trzeba być przygotowanym do interwencji na wypadek wystąpienia anafilaksji.