dr n. med. Marcin Wełnicki

dr n. med. Daniel Śliż

prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz

Dyslipidemia wielogenowa, rodzinna heterozygotyczna hipercholesterolemia czy wtórne zaburzenia lipidowe występują częściej, niż się powszechnie uważa, a ich diagnostyka i leczenie nie ograniczają się tylko do oznaczenia lipidogramu oraz przepisania dużej dawki silnej statyny.

Wprowadzenie

W sierpniu 2016 r. opublikowano nowe wytyczne w zakresie diagnostyki i terapii zaburzeń lipidowych. W większości dotyczących ich komentarzy przewijają się docelowe wartości stężenia lipoprotein o niskiej gęstości (LDL – low density lipoprotein) w poszczególnych grupach ryzyka, przyjmuje się bowiem za podstawę fakt, że dyslipidemię leczy się statynami. To jednak duże uproszczenie, ponieważ w rzeczywistości zaburzenia lipidowe często powodują dylematy diagnostyczne i terapeutyczne.

Tytuł niniejszego artykułu w pierwszej chwili może wydawać się przewrotny. Cóż bowiem oznacza niestandardowe podejście do leczenia zaburzeń lipidowych? Analiza międzynarodowych wytycznych oraz szeregu publikacji (poglądowych i oryginalnych) dotyczących leczenia dyslipidemii prowadzi do wniosku, że podstawową, stosowaną od lat zasadą jest redukcja stężenia LDL do najniższych wartości za pomocą maksymalnej tolerowanej przez pacjenta dawki statyny. „Lipidowi puryści” w tym miejscu zapewne wysuną zarzut, że liczy się redukcja stężenia LDL per se, a narzędzie jest w tym wypadku kwestią drugorzędną.

W praktyce większość prowadzonych lub konsultowanych w codziennej praktyce pacjentów należy do grupy wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka, wymaga więc stosowania statyny niezależnie od wyjściowego stężenia LDL. Takie postępowanie uznaje się więc za podstawowe, właściwe w większości sytuacji. Istnieją jednak przypadki, w których postępowanie oparte na prostej zasadzie „the lower, the better” okazuje się niewystarczające lub nie jest działaniem, które należy podjąć w pierwszej kolejności. Może się wreszcie okazać, że przyjmowanie statyny będzie niemożliwe lub nieskuteczne. W niniejszym artykule opisano kilka przypadków, w których standardowe postępowanie nie wystarczy. Rodzinna hipercholesterolemia, dyslipidemia wielogenowa oraz wtórne zaburzenia lipidowe to właśnie przykładowe sytuacje, w których można mówić o niekonwencjonalnym podejściu.

Dyslipidemia wielogenowa

Dyslipidemia wielogenowa nie jest właściwą nazwą zaburzenia, które autorzy pracy mają na myśli, jednak dość dobrze podkreśla jego charakter. W aktualnych wytycznych European Society of Cardiology (ESC) tę jednostkę chorobową określa się jako rodzinną złożoną hipercholesterolemię (FCH – familial combined hyperlipidaemia).¹

Nie ulega wątpliwości, że jest to zaburzenie uwarunkowane genetycznie, a co za tym idzie – dziedziczne. Istnieje jednak wiele genów, których dysfunkcja prowadzi do zaburzeń gospodarki lipidowej, ponadto fenotyp danego zaburzenia w dużej mierze zależy od czynników środowiskowych. Można by więc powiedzieć, że skłonność do dyslipidemii jest dziedziczna. Problem dotyczy nawet 1% populacji. Zwraca się uwagę na częste współwystępowanie fenotypu typowego dla zespołu metabolicznego (ZM) oraz cukrzycy i FCH. Jednocześnie stężenie poszczególnych frakcji lipidów może być podwyższone w różnym stopniu nawet u członków jednej rodziny i m.in. dlatego rozpoznanie FCH jest ustalane bardzo rzadko.¹

Wytyczne wskazują, że jeśli stwierdzi się wczesne występowanie incydentów sercowo-naczyniowych w rodzinie pacjenta oraz podwyższone stężenie triglicerydów (TG) i apolipoproteiny B (ApoB) – odpowiednio >133 mg/dl i >125 mg/dl – sugeruje to FCH.¹ Warto zwrócić uwagę, że w wytycznych nie wymieniono stężenia LDL, a oznaczenie ApoB w większości typowych ośrodków jest niemożliwe. Fakt ten należy sam w sobie interpretować jako zupełnie inne podejście diagnostyczne. Stratyfikacja całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego będzie zapewne przeprowadzana na ogólnych zasadach, jednak trzeba pamiętać, że w przypadku pacjentów z grupy niskiego ryzyka sercowo-naczyniowego „toleruje się” stężenie LDL do wartości 190 mg/dl.¹ FCH stanowi w tym wypadku dodatkowy czynnik ryzyka, jednak trudny do potwierdzenia, a być może również manifestujący się głównie hipertriglicerydemią. O wskazaniach do farmakoterapii hipertriglicerydemii mówi się tymczasem dopiero przy stężeniu TG >200 mg/dl, i to tylko w przypadku pacjentów z grupy wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka.

Wróćmy do sugestii dotyczących rozpoznania FCH – otóż autorzy aktualnych wytycznych podkreślają znaczenie obciążającego wywiadu rodzinnego, a więc występowania incydentów sercowo-naczyniowych przed 60 r.ż. u kobiet lub przed 55 r.ż. u mężczyzn. Skala SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) skonstruowana jest dla populacji od 40 r.ż., potencjalnie więc ryzyko wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych dla pacjenta z FCH w tych dwóch krytycznych dekadach może być niedoszacowane, a ryzyko wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego niezakończonego zgonem – z całą pewnością jeszcze wyższe, mimo „jedynie” umiarkowanych lub granicznych nieprawidłowości w lipidogramie. Być może inne klasyczne czynniki ryzyka, takie jak: nikotynizm, płeć męska i nadciśnienie tętnicze, zadecydują o przesunięciu granicy tolerancji stężenia LDL z 190 mg/dl na 155 mg/dl lub nawet 100 mg/dl i przesądzą o wcześniejszym włączeniu typowej strategii postępowania, tj. farmakoterapii statyną.

W przypadku osoby młodszej o dekadę sytuacja jeszcze bardziej się komplikuje. Trzydziestokilkuletni mężczyzna z umiarkowanie podwyższonym stężeniem LDL i TG oraz obniżonym stężeniem cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL – high density lipoprotein) ma prawdopodobnie ZM. Prawidłowe oszacowanie całkowitego ryzyka sercowo-naczyniowego takiej osoby może być bardzo trudne. Pacjent nie cierpi jeszcze na cukrzycę, ma natomiast otyłość brzuszną, skutecznie leczone nadciśnienie tętnicze i typowe dla ZM zaburzenia lipidowe. W zdecydowanej większości laboratoriów stężenie LDL nie jest oznaczane bezpośrednio, tylko wyliczane z formuły Friedewalda. Wzór ten zaniża stężenie LDL przy wysokich stężeniach TG, a istotne zafałszowanie wyników może nastąpić już przy stężeniach TG ok. 200 mg/dl. Wydaje się więc, iż szczególnie w przypadku pacjentów z ZM i wywiadem rodzinnym obciążonym przedwczesnym występowaniem incydentów sercowo-naczyniowych diagnostykę warto uzupełnić o oznaczenie stężenia ApoB i cholesterolu nie-HDL oraz pomiar obwodu talii. Według aktualnych wytycznych stężenie ApoB i cholesterolu nie-HDL powinno być rozważane jako drugorzędowy cel terapeutyczny (klasa zalecenia IIa, poziom dowodu B dla obydwu oznaczeń), z kolei obwód talii oraz stężenie TG wydają się prostymi wskaźnikami podwyższonego ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z ZM.¹ Oczywiście kluczowym elementem postępowania, bazą potencjalnej farmakoterapii, będzie zmiana nawyków żywieniowych i zwiększenie aktywności fizycznej. Zakładając jednak, że u pacjenta rzeczywiście mamy do czynienia z FCH, skuteczność postępowania niefarmakologicznego będzie prawdopodobnie umiarkowana.

Niestandardowość postępowania w tym przypadku polega więc przede wszystkim na wysunięciu podejrzenia FCH, rozszerzeniu diagnostyki biochemicznej o oznaczenia, które nie są powszechnie dostępne, oraz na rozważeniu wcześniejszego włączenia leczenia farmakologicznego, niż sugerowałaby analiza klasycznych czynników ryzyka.

Rodzinna hipercholesterolemia

Heterozygotyczna rodzinna hipercholesterolemia (HeFH – heterozygous familial hypercholesterolaemia) to najczęściej spotykane, monogenowe zaburzenie gospodarki lipidowej.^1,2 HeFH w ponad 90% przypadków jest spowodowana mutacją genu odpowiadającego za receptory dla LDL (LDLR, mutacja o typie utraty funkcji), zdecydowanie rzadziej uszkodzony jest gen kodujący ApoB, najrzadziej zaś – gen kodujący proproteinową konwertazę subtylizyny/keksyny 9 (PCSK9 – proprotein convertase subtilisin-like kexin).^3,4 Do niedawna uważano, że na rodzinną hipercholesterolemię choruje ok. 1 na 500 osób, obecnie jednak sugeruje się, że występuje ona znacznie częściej: u 1 na 200-250 osób.³

Tabela 1. Kryteria rozpoznania rodzinnej hipercholesterolemii wg Dutch Lipid Clinic Network

Typowym zaburzeniem biochemicznym dla tej choroby jest wysokie lub bardzo wysokie całkowite stężenie cholesterolu i frakcji LDL. Stężenie LDL najczęściej przekracza 200 mg/dl, nierzadko 300 mg/dl, jednak nawet stężenie <190 mg/dl nie wyklucza HeFH.¹ Warto podkreślić, że w większości krajów na świecie rozpoznaje się <1% HeFH. W Europie wyróżniają się pod tym względem Holandia (ok. 70% rozpoznanych przypadków), Norwegia (ok. 40%) i Islandia (ok. 19%), w krajach takich jak Szwajcaria czy Anglia rozpoznaje się już <15% przypadków HeHF, w pozostałych krajach zaś <10%.^3,5 Ustalenie prawidłowego rozpoznania jest bardzo istotne. Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej u osoby, u której rozpoznanie HeFH zostanie potwierdzone na podstawie kryteriów Dutch Lipid Clinic Network (tab. 1), jest 10- lub 13-krotnie wyższe od populacyjnego zależnie od tego, czy osoba ta przyjmuje statyny.^3,5

Podstawowe metody postępowania w przypadku rozpoznania HeFH nie różnią się od zasad leczenia dyslipidemii nieuwarunkowanej genetycznie. Autorzy aktualnych wytycznych podkreślają jednak konieczność agresywnego leczenia wysokimi dawkami statyn pacjentów dorosłych.¹