Wielka Interna - cukrzyca typu MODY
Jeszcze kilkanaście lat temu wydawało się, że mamy dwie formy cukrzycy: typ 1 u dzieci i młodzieży oraz typ 2 u osób w wieku średnim i podeszłym. Ale w wyniku intensywnych badań genetycznych prowadzonych przez ostatnie dwie dekady, w których miałem okazję uczestniczyć, okazało się, że sytuacja jest znacznie bardziej skomplikowana. Rzeczywiście dominuje cukrzyca typu 2, która stanowi ponad 80 proc. wszystkich zachorowań, a za kolejne 10 proc. odpowiada cukrzyca typu 1. Ale oprócz tego mamy jeszcze szereg rzadszych form bardzo silnie uwarunkowanych genetycznie. Przykładem jest cukrzyca typu MODY. Jest to choroba monogenowa, to znaczy wywołana jedną mutacją w konkretnym genie powodującą zachorowanie. Etiopatogeneza jest więc całkowicie odmienna niż w cukrzycy typu 1 i typu 2, gdzie do powstania choroby potrzebna jest interakcja kilkudziesięciu genów i czynników środowiskowych. Cukrzycy MODY nie da się zapobiec, jeśli ktoś jest nosicielem obciążającej mutacji. Jest to choroba nie tak rzadka - szacuje się, że w Polsce choruje na nią kilkadziesiąt tysięcy osób. W tomie „Diabetologia” Wielkiej Interny poświęcono temu zagadnieniu sporo miejsca właśnie po to, żeby lekarze potrafili wśród dziesiątków pacjentów, z którymi codziennie mają do czynienia, odnaleźć chorych na cukrzycę typu MODY. Nie jest to łatwe, ale na pewno możliwe, jeśli posiada się stosowną wiedzę. Dlatego w tym rozdziale lekarz znajdzie proste algorytmy postępowania i praktyczne wskazówki, które pomogą mu postawić - choćby wstępnie - prawidłowe rozpoznanie i podjąć odpowiednie działania kliniczne. Mam nadzieję, że ten rozdział pomoże wszystkim lekarzom lepiej zrozumieć cukrzycę typu MODY i poprzez optymalne leczenie zmienić los chorego i jego rodziny.

O najważniejszych momentach w życiu naukowca rozmawiamy z prof. Maciejem Małeckim, kierownikiem Katedry i Kliniki Chorób Metabolicznych UJ CM w Krakowie

MT: Jest pan jednym z odkrywców genu dla cukrzycy typu MODY. Jak do tego doszło?

PROF. MACIEJ MAŁECKI:Chciałem być lekarzem praktykiem. I zostałem w klinice uniwersyteckiej, żeby się nauczyć dobrej medycyny. Miałem etat szpitalny, nie akademicki, i przez szereg lat żadnego dorobku międzynarodowego. Znaczenie nauki doceniłem dopiero, gdy prof. Jacek Sieradzki na początku lat 90. został kierownikiem Katedry i Kliniki Chorób Metabolicznych UJ CM w Krakowie. Przydzielał on wówczas swoim asystentom różne tematy. W ten sposób chciał pobudzić w nich ducha nauki. Pamiętam dzień, gdy przyszedł do mnie z aktualnym wtedy podręcznikiem prof. Czyżyka, wskazując na rozdział dotyczący cukrzycy typu MODY. Nie miałem jeszcze pojęcia, że istnieje taka forma cukrzycy. I w tamtym czasie nie przypuszczałem nawet, jak bardzo może ona zmienić moje losy z punktu widzenia naukowego, odcisnąć piętno na zainteresowaniach katedry, a w końcu doprowadzić mnie wraz z gronem współpracowników do ważnego odkrycia. Ale wtedy jeszcze nie miałem świadomości, jak ważna stanie się nauka w moim życiu. Przełomem na drodze zawodowej było zaproszenie od prof. Andrzeja Królewskiego, zaprzyjaźnionego z prof. Sieradzkim epidemiologa i genetyka cukrzycy, który po ukończeniu warszawskiej AM związał swoje losy z Joslin Diabetes Center, afiliowanym przy Harvard Medical School w Bostonie. Prof. Królewski, kierując się sentymentem do starego kraju, zapraszał do siebie asystentów z ważniejszych ośrodków diabetologicznych. I gdy otrzymałem od niego propozycję wyjazdu, w pierwszej chwili odmówiłem. Miałem już wtedy 32 lata, stosunkowo dużo jak na otwieranie rozdziału pracy naukowej prawie od zera. Miałem też rodzinę, właśnie urodziło mi się drugie dziecko. Nie wyobrażałem sobie wyjazdu do USA.

MT: Co zmieniło decyzję?

M.M.:Zdecydowałem się za namową żony, która uważała, skądinąd słusznie, że to może być okazja, która już nigdy się nie powtórzy. Zmieniłem zdanie.

MT: Wtedy Sekcja Genetyki i Epidemiologii, którą kierował prof. Królewski, zaczynała być w światowej czołówce w zakresie badań nad genetyką form monogenowych cukrzycy. Można sobie wyobrazić, że przejście z oddziału klinicznego do laboratorium naukowego było dużym wyzwaniem.

M.M.:To był duży szok. Odszedłem od łóżka chorego i stanąłem przy stole laboratoryjnym, co nie było łatwe. Wiele rzeczy było zupełnie nowych. O pracy w laboratorium jako lekarz klinicysta też nie miałem większego pojęcia. Moja praca polegała na badaniu cukrzycy typu MODY, co wtedy stanowiło istotny punkt zainteresowań naukowych prof. Królewskiego. W poszukiwaniu genu dla MODY1 i MODY3 konkurowaliśmy z chicagowską grupą prof. Graeme`a Bella. Ostatecznie to oni wygrali ten wyścig, a ja miałem okazję zobaczyć, jak wygląda konkurencja naukowa na bardzo wysokim poziomie. Jednak nie poddawaliśmy się i nasze dalsze badania zostały uwieńczone sukcesem. Wiedzieliśmy, że MODY nie jest jednolitą formą choroby. Śledziliśmy literaturę i szybko doszliśmy do wniosku, że większość genów, które są łączone z cukrzycą typu MODY, stanowią tzw. czynniki transkrypcyjne. Pamiętam, jak pewnego popołudnia prof. Królewski przyszedł w week­end do pracy i zaproponował mi, żebyśmy wybrali jakiś czynnik transkrypcyjny i przeanalizowali go w rodzinach, u których prowadziliśmy poprzednie badania. Wybór padł na czynnik transkrypcyjny NeuroD1, na tym etapie już przebadany przez kilka grup z ujemnym rezultatem. Rodziny ocenialiśmy relatywnie prostą jak na dzisiejsze czasy techniką sekwencjonowania, szukając mutacji. Jakaż była nasza radość, gdy po żmudnych dziesiątkach godzin spędzonych przed sekwenatorem zobaczyliśmy tę mutację. W ten sposób odkryliśmy gen dla cukrzycy typu MODY6 - NeuroD1. Artykuł wysłaliśmy do „Nature Genetics” jeszcze przed moim powrotem do Polski. Ucieszyłem się niezwykle, gdy dowiedziałem się, że recenzje są pozytywne. Czułem się naprawdę szczęśliwy. Był to mój największy sukces naukowy, choć muszę przyznać, że bardzo pomogła duża doza szczęścia i naukowej intuicji. Te trzy lata w USA wiele mnie nauczyły. Prof. Sieradzki wpoił mi świadomość, że badania naukowe są ważne, prof. Królewski w znacznym stopniu nauczył mnie, jak je prowadzić. Przekonałem się też, że do dobrych ośrodków i życzliwych mentorów warto wyjeżdżać. I choć dziś odkrywanie form monogenowych chorób jest dość rutynową procedurą i znamy już ich ponad tysiąc, z czego kilkadziesiąt dotyczy cukrzycy, tamto odkrycie zaważyło na całym moim późniejszym życiu.

MT: Na podstawie prowadzonych w USA badań, w 1998 roku, obronił pan doktorat. I rozpoczął się dla pana ważny okres naukowy, ale już na polskim gruncie.

M.M.:Dzięki życzliwości prof. Sie­radzkiego, zaangażowaniu zespołu, oczywiście odrobinie szczęścia, ale także współpracownikom zagranicznym, w tym prof. Królewskiemu, który cały czas mnie wspierał, mogłem kontynuować swoje badania. Gdy wyjeżdżałem z USA w roku 1999, prof. Królewski powiedział mi coś, co do dziś świetnie pamiętam: „Nie łudź się, nie będziesz w polskich warunkach finansowania nauki mógł iść w pierwszym szeregu w Europie, ale staraj się nie odstawać więcej niż na jeden krok”. Od tamtego czasu minęło 12 lat i staram się śledzić aktualne trendy badań nad cukrzycą monogenową, w tym MODY, a tam, gdzie mogę, dopowiadam coś ważnego. Rozpoczął się dla mnie interesujący i ważny naukowo czas. Napisaliśmy w Krakowie szereg artykułów będących kontynuacją naszych amerykańskich badań. Te prace były często cytowane i replikowane, również przez badaczy z Oxfordu. Przykładem tego jest analiza cząsteczki 1,5-anhydroglucitolu jako markera diagnostyki różnicowej cukrzycy typu MODY. To dla nas ogromna satysfakcja, bo rzadko się zdarza, by polskie prace były wysoko cenione na Zachodzie. To wielka zasługa także moich młodszych współpracowników: dr. hab. Tomasza Klupy i dr. Jana Skupienia oraz wielu innych członków naszego zespołu, bez których te badania nie mogłyby być kontynuowane. W nauce nikt nie działa w pojedynkę.

Teraz musi być panu coraz trudniej poświęcać się nauce w związku z nowymi obowiązkami: pełnieniem funkcji kierownika katedry i prodziekana ds. organizacji i toku studiów.

M.M.:Bardzo doceniam pełnienie tych funkcji na Wydziale Lekarskim UJ CM, czyli na niezwykle prestiżowym i najstarszym wydziale lekarskim w Polsce. Ale jednocześnie staram się pisać, bo naukowiec jest na tyle dobry, na ile dobry jest jego ostatni artykuł. Jeszcze w USA zdałem sobie sprawę, że pewne rzeczy są już dla mnie nawykiem. Zaliczyłbym do tego pisanie i recenzowanie artykułów, pisanie wniosków o granty naukowe. W dalszym ciągu, mimo że mam dużo obowiązków administracyjnych, w mo­mencie gdy kończę jeden artykuł, zaczynam się od razu rozglądać za możliwością napisania kolejnego. Moim zdaniem właśnie to czyni z lekarza naukowca. Zdaję sobie sprawę, że przechodząc do administracji, poświęciłem trochę dorobku naukowego, ale z nowych wyzwań też czerpię satysfakcję. Oczywiście, staram się ciągle być blisko związany z kliniczną stroną zawodu lekarza. W dalszym ciągu nadzoruję pracę oddziału, prowadzę wizyty, przyjmuję pacjentów w przychodni, konsultuję chorych. Dzięki dobrze zorganizowanemu oraz ambitnemu zespołowi kliniki jestem w stanie pogodzić te obowiązki. I choć czuję się spełniony naukowo, nie uważam, że nie mam już nic do zrobienia. Kiedyś ktoś dał mi szansę rozwoju. Dziś ja chciałbym ją dać młodszemu pokoleniu. Chciałbym młodych nauczyć docenienia nauki i prowadzenia badań, chciałbym mieć możliwość obserwowania procesu kształtowania ich jako samodzielnych naukowców, co jest niezwykle przyjemne dla osoby pełniącej funkcję mentora.

Rozmawiała Olga Tymanowska (fot. Piotr Kędzierski)