Niedokrwistość z niedoboru witaminy B₁₂ należy do niedokrwistości megaloblastycznych, charakteryzujących się występowaniem we krwi obwodowej makrocytów – nieprawidłowych erytrocytów, których średnia objętość (MCV – mean corpuscular volume) wynosi >100 fl, przy normie 80-100 fl. Makrocytozę obserwuje się również w innych stanach, które wymagają różnicowania z niedokrwistością, tj. w alkoholizmie, chorobach wątroby (poalkoholowych i niealkoholowych), przy podwyższonych wartościach glikemii w surowicy, u osób z niedoczynnością tarczycy (zwłaszcza w podeszłym wieku), w infekcji Helicobacter pylori, po splenektomii, po lekach: antyretrowirusowych, cytostatykach, metforminie, walacyklowirze, antybiotykach (sulfametoksazol/trimetoprim), fenytoinie, kwasie walproinowym, sulfasalazynie, cholestryaminie, u pacjentów z nowotworami hematologicznymi – zwłaszcza zespołami mielodysplastycznymi, ale również w ostrych białaczkach (z wysoką leukocytozą) oraz w szpiczaku plazmocytowym. Niedobór witaminy B₁₂ jest zazwyczaj związany z niedokrwistością makrocytarną, a jej najczęstszą postać stanowi niedokrwistość złośliwa (Addisona-Biermera) – związana z zaburzeniami wchłaniania kobalaminy spowodowanymi przez przeciwciała przeciwko czynnikowi wewnętrznemu i/lub komórkom okładzinowym żołądka. Przeciwciała te, stwierdzane najczęściej w klasie IgG, występują zazwyczaj w populacji skandynawskiej, ogólnie u 2-3% Europejczyków, częściej u kobiet, ze szczytem zachorowania w 60 r.ż.