Komentarz

prof. dr hab. med. Andrzej Lewiński

Opublikowany w „New England Journal of Medicine” artykuł włoskich autorów na temat oftalmopatii Gravesa uważam za bardzo ciekawy i wartościowy dla lekarzy, którzy chcieliby skorzystać z niego w celu pogłębienia swojej wiedzy. W relatywnie zwięzłej formie przedstawiono niemal wszystkie główne problemy związane z istotą tej choroby, jej diagnostyką i leczeniem.

Komentarz swój rozpocznę od przypomnienia, iż nazwa choroby – oftalmopatia Gravesa – jest tylko jednym z wielu stosowanych, i do tego niekoniecznie najwłaściwszym, określeń tej jednostki nozologicznej. Obecnie preferowaną nazwą tej choroby jest „orbitopatia Gravesa”. Termin ten uwzględnia fakt, że istota tej złożonej patologii tkwi w całym oczodole (proces zapalny), a nie tylko w narządzie wzroku bądź gałce ocznej. Inne stosowane nazwy tej choroby to: oftalmopatia tarczycowa, oftalmopatia postępująca, wytrzeszcz naciekowo-obrzękowy (nazwa ta była onegdaj zalecana w Polsce), thyroid-associated orbitopathy (TAO; termin często stosowany w USA), thyroid eye disease (TED), wytrzeszcz złośliwy etc. Najczęściej jednak stosowane są nazwy, które wskazują na związek orbitopatii z chorobą tarczycy Gravesa (ma to miejsce w 90% przypadków), czyli wspomniana już orbitopatia bądź oftalmopatia Gravesa (GO – Graves ophthalmopathy).

Jak twierdzą autorzy artykułu, początek oftalmopatii Gravesa ma prawdopodobnie związek z oddziaływaniem autoreaktywnych limfocytów T z kilkoma autoantygenami prezentowanymi w tarczycy i oczodołach. Obecnie za główne antygeny wspólne dla tarczycy i tkanek zawartych w oczodole uważa się receptor tyreotropiny lub receptor insulinopodobnego czynnika wzrostu I.^1-4 Autorzy artykułu kładą duży nacisk na różnicowanie oftalmopatii Gravesa z innymi chorobami objawiającymi się wytrzeszczem, a wśród nich wymieniają m.in.: guzy rozwijające się w oczodole (pierwotne oraz przerzuty), zespół Cushinga, otyłość, chorobę Pageta czaszki, idiopatyczne zapalenie mięśni i tkanki łącznej oczodołu (pseudoguzy), choroby ziarniniakowe (sarkoidoza) oraz przetoki części jamistej zatoki szyjnej bądź zakrzep zatoki jamistej.

Omawiając przydatność poszczególnych badań w ustalaniu rozpoznania, autorzy podkreślają zalety oznaczania stężenia przeciwciał przeciwko receptorowi tyreotropiny, mając na względzie wysoką czułość i swoistość tego parametru w chorobie Gravesa i Basedowa. Także badania obrazowe oczodołów u chorych na oftalmopatię Gravesa są przydatne, zwłaszcza w ocenie powiększenia mięśni okoruchowych oraz zwiększenia tkanki włóknisto-tłuszczowej oczodołu (tkanki łącznej).^5-8

Istotną wartością komentowanego artykułu jest wprowadzenie i zdefiniowanie pojęć aktywności choroby oraz stopnia zaawansowania (ciężkości choroby), co okazuje się niezwykle istotne przy zrozumieniu zasad jej leczenia. Przybliżając skalę aktywności klinicznej zaproponowaną przez Mouritsa i wsp.⁹ (Clinical Activity Score) oraz sposób posługiwania się nią, autorzy nie wspomnieli jednak, że zarówno oni, jak i – wcześniej – autorzy międzynarodowej grupy roboczej European Thyroid Association, działającej pod nazwą European Group on Graves’ Orbitopathy (EUGOGO), w rekomendacjach postępowania w tej chorobie¹⁰ ograniczyli skalę Mouritsa i wsp.⁹ do jej pierwszych 7 punktów, przy czym za punkt 7 uznali: stan zapalny mięska łzowego i fałdu półksiężycowatego spojówki.¹⁰ Jeśli chodzi o ocenę ciężkości choroby, autorzy posłużyli się klasyfikacją objawów zawartą w rekomendacjach EUGOGO,¹⁰ wykorzystującą pomiar stopnia retrakcji powiek, wielkości wytrzeszczu, ocenę zajęcia tkanek miękkich, czynności zewnątrzgałkowych mięśni oka, a w stanach zaawansowanych – zagrażających utratą wzroku – ocenę zajęcia rogówki i nerwu wzrokowego. Należy przypomnieć, że neuropatia nerwu wzrokowego spowodowana chorobą tarczycy, uszkodzenie rogówki lub występowanie obu tych zaburzeń jednocześnie wskazuje, że oftalmopatia Gravesa grozi utratą wzroku, co wymaga natychmiastowej interwencji.

Ocena aktywności lub ciężkości przebiegu oftalmopatii Gravesa umożliwia zastosowanie optymalnego sposobu terapii. Leczenie immunosupresyjne (głównie steroidami) lub napromienienie oczodołów jest skuteczne tylko w fazie aktywnej zmian ocznych. Z kolei operacje chirurgiczne mięśni gałki ocznej lub powiek przeprowadza się wyłącznie w nieaktywnej fazie choroby.^5-8,10

Kolejny problem, który pojawia się w odniesieniu do omawianej choroby, to wpływ leczenia za pomocą jodu radioaktywnego nadczynności tarczycy w chorobie Gravesa i Basedowa, występującej równoczasowo z oftalmopatią Gravesa. Wielu autorów postulowało, że zastosowanie ¹³¹I może zaostrzyć przebieg oftalmopatii. Bartalena i Tanda do czynników ryzyka progresji oftalmopatii Gravesa po leczeniu izotopami jodu zaliczają: palenie papierosów, ciężką nadczynność tarczycy (stężenie trijodotyroniny w surowicy ≥5 nmol/l), wysokie stężenie przeciwciał przeciwko receptorowi tyreotropiny oraz niekontrolowaną niedoczynność tarczycy w następstwie leczenia izotopem jodu.

W artykule przedmiotem dyskusji jest także wybór drogi podawania steroidów. Obecnie przeważa pogląd, udokumentowany wynikami dwóch badań z randomizacją (jedno z badań przeprowadzono w ośrodku prof. Bartaleny), że leczenie glikokortykosteroidami podawanymi dożylnie jest skuteczniejsze niż terapia glikokortykosteroidami stosowanymi doustnie, a ponadto jest lepiej tolerowane (niższe ryzyko wystąpienia objawów jatrogennego zespołu Cushinga).

Dość istotne rozbieżności w schematach leczenia prezentowane są w poszczególnych pracach, których autorzy stosują dożylne wlewy metyloprednizolonu w dużych dawkach.^5-8,10

Generalnie w ostatnich latach odchodzi się od zbyt dużych dożylnych dawek metyloprednizolonu. Najczęściej stosowany schemat kortykoterapii dożylnej obejmuje 12 cotygodniowych wlewów metyloprednizolonu, z całkowitą dawką równą 4,5 g (500 mg co tydzień przez 6 tygodni, następnie 250 mg przez 6 tygodni). Dawki te są znacznie mniejsze od stosowanych w przeszłości. Schematy przekraczające 8 g na cykl terapeutyczny, ze względu na ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności (obowiązuje kontrola aktywności aminotransferaz w surowicy!), nie są – m.in. przez EUGOGO – zalecane. Niemniej jednak leczenie metyloprednizolonem podawanym dożylnie jeszcze niedawno było oparte na większych dawkach tego leku. Metyloprednizolon podawano dożylnie np. w dawce 15 mg/kg m.c. przez 4 cykle, następnie 7,5 mg/kg m.c. przez kolejne 4 cykle; każdy cykl składał się z 2 wlewów dożylnych w kolejnych 2 dniach w odstępach 2-tygodniowych; łączna dawka wynosiła 9-12 g metyloprednizolonu. Tendencja do ograniczenia dawki metyloprednizolonu spowodowała zmianę powyższego schematu: metyloprednizolon 15 mg/kg m.c. (maks. 1,0 g) raz w tygodniu przez 4 tygodnie, następnie 7,5 mg/kg m.c. raz w tygodniu przez 8 tygodni.

W randomizowanym badaniu inna grupa autorów włoskich¹¹ porównała wczesne, całkowite wycięcie tarczycy oraz następcze leczenie izotopem jodu z niemal całkowitym wycięciem tarczycy u chorych z łagodną lub umiarkowaną oftalmopatią Gravesa, leczonych glikokortykosteroidami podawanymi dożylnie. Wykazano, że całkowita ablacja wiązała się z lepszymi wynikami leczenia.¹¹

Podsumowując zasady leczenia oftalmopatii Gravesa, należy podkreślić, że skuteczność terapii zależy od wcześniejszego wyrównania czynności tarczycy, a eutyreoza sama w sobie powoduje znaczne złagodzenie choroby. Niezwykle istotne jest zaprzestanie palenia tytoniu. Równie ważne jest przestrzeganie ogólnych zaleceń okulistycznych dotyczących leczenia miejscowego. Chorego należy przygotować psychicznie do długotrwałego, czasami wieloletniego leczenia, którego efekty rzadko są imponujące, a mogą być po prostu mało widoczne. Bardzo ważna jest ocena stanu zaawansowania choroby, tj. ciężkości objawów oftalmopatii Gravesa, oraz ryzyka możliwych powikłań z powodu zastosowanego leczenia. Niezbędna jest także ocena aktywności procesu zapalnego w celu ewentualnego zastosowania immunosupresji lub napromieniania oczodołów. Należy podkreślić, że wdrożenie leczenia immunosupresyjnego powinno nastąpić jak najwcześniej i odkładanie go do czasu rozwinięcia się procesu włóknienia jest postępowaniem błędnym. Niewątpliwie należy również brać pod uwagę terapię skojarzoną glikokortykosteroidami z teleradioterapią okolicy pozagałkowej.

Piśmiennictwo

1. Bednarczuk T, Bar-Andziak E, Hubalewska-Dydejczyk A i wsp. Postępowanie w orbitopatii towarzyszącej chorobie Gravesa i Basedowa. Komentarz i uzupełnienie do stanowiska EUGOGO. Med Prakt, wydanie specjalne Endokrynologia 2009,2:107-128.

2. Karasek M, Lewinski A. Etiopathogenesis of Graves’ disease. Neuroendocrinol Lett 2003;24:161-166.

3. Kula D, Bednarczuk T, Jurecka-Lubieniecka B i wsp. Interaction of HLA-DRB1 alleles with CTLA-4 in the predisposition to Graves’ disease: the impact of DRB1*07. Thyroid 2006;16:447-453.

4. Bednarczuk T, Gopinath B, Ploski R i wsp. Susceptibility genes in Graves’ ophthalmopathy: searching for a needle in a haystack? Clin Endocrinol (Oxf) 2007;67:3-19.

5. Kulig G, Pilarska K, Syrenicz A i wsp. Obraz kliniczny oftalmopatii tarczycowej w przebiegu choroby Gravesa-Basedowa. Endokrynol Pol 2002;53:203-211.

6. Bednarczuk T, Jastrzębska H. Ciężka orbitopatia tarczycowa. ZE Medycyny po Dyplomie 2008;7(10):33-35.

7. Lewiński A. Endocrine ophthalmopathy. 2nd ESE Postgraduate Course in Clinical Endocrinology, Kosice, Slovakia, 12-14.10.2006. Abstracts 30-38, 2006.

8. Lewiński A, Makarewicz J, Adamczewski Z i wsp. Thyroid-associated ophthalmopathy – diagnosis and treatment. Endokrynol Pol 2001;53(supl. 1):33-46.

9. Mourits MP, Prummel MF, Wiersinga WM i wsp. Clinical activity score as a guide in the management of patients with Graves’ ophthalmopathy. Clin Endocrinol (Oxf) 1997;47:9-14.

10. Bartalena L, Baldeschi L, Dickinson AJ i wsp. Consensus statement of the European group on Graves’ orbitopathy (EUGOGO) on management of Graves’ orbitopathy. Thyroid 2008;18:333-346.

11. Menconi F, Marino M, Pinchera i wsp. Effects of total thyroid ablation versus near-total thyreoidectomy alone on mild to moderate Graves’ orbitopathy treated with intravenous glucocorticoids. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:1653-1658.