Chorzy zakwalifikowani już na wstępie do strategii wydłużenia życia bez uzyskania remisji lub później do niej włączeni ze względu na nieskuteczność, powikłania i inne przyczyny (np. świadoma decyzja chorego), nie są rozpatrywani pod kątem przyszłego wykorzystania przeszczepienia komórek krwiotwórczych i w związku z tym dalsze postępowanie w stosunku do nich nie będzie tutaj omawiane.

Jakie jest obecnie miejsce przeszczepiania komórek krwiotwórczych w leczeniu ostrych białaczek

Przeszczepianie komórek krwiotwórczych jest ciągle metodą obarczoną ryzykiem śmiertelnych powikłań i chociaż to ryzyko stale się zmniejsza, to podstawowa decyzja dotycząca jego wykorzystania w leczeniu ostrych białaczek sprowadza się do oceny, czy sumaryczne korzyści w postaci szansy na wyleczenie i długotrwałe życie przeważają nad ryzykiem wcześniejszej śmierci z powikłań.[1,7]

Przeszczepienie komórek krwiotwórczych w ostrych białaczkach wykonuje się wyłącznie w celu osiągnięcia wyleczenia. To oznacza, że standardowo do tego leczenia kwalifikuje się tylko chorych, którzy uzyskali remisję całkowitą. Nie jest więc przeszczepienie leczeniem pierwszego rzutu, a jest właściwie przedłużeniem konsolidacji remisji, uwieńczeniem tzw. strategii IKP (indukcja, konsolidacja, przeszczepienie). Aby osiągnąć swój cel, przeszczepienie poprzedzone kondycjonowaniem musi mieć co najmniej „podwójną siłę rażenia” w stosunku do albo indukcji remisji, albo konsolidacji, tj. musi być w stanie zmniejszyć liczbę komórek co najmniej o 6 „logarytmów”. Z tej uproszczonej matematyki wynika, że jeżeli wyjściowa liczba komórek białaczkowych przekracza po konsolidacji milion lub parę milionów, to również ta metoda może nie być skuteczna. Jest wtedy w pewnym sensie sztuką dla sztuki, gdyż nawet po doraźnie udanym zabiegu choroba nawraca. Problem polega na tym, że jeżeli chory jest w remisji całkowitej, wiadomo że ma poniżej 10⁹ komórek, ale nie wiadomo, ile ich ma w rzeczywistości, gdyż jest to poniżej poziomu wykrywalności.

Jak umiejscowić przeszczepienie w procesie leczniczym

Z tych rozważań wynika, że zabieg przeszczepienia komórek krwiotwórczych powinien być w procesie leczenia ostrej białaczki wykonany w tzw. okienku terapeutycznym, tj. kiedy innymi metodami uzyskano maksymalnie małą liczbę komórek. Konieczne bywa tu wypośrodkowanie między regeneracją organizmu po poprzedniej chemioterapii a niebezpieczeństwem odrastania w tym samym czasie białaczki. Zbyt wczesne wykonanie zabiegu grozi nawarstwieniem się toksyczności i zgonem chorego. Podobnie zbyt długie odwlekanie zabiegu zwiększa ryzyko nawrotu białaczki, mimo przeszczepienia, a także zgonu chorego. Powinien to być więc zabieg od początku leczenia choroby zaplanowany co do czasu i miejsca jego wykonania i od początku przygotowywany. Tym okienkiem terapeutycznym w ostrych białaczkach jest na ogół pierwsza remisja całkowita. Tylko w białaczce promielocytowej oraz w białaczkach spowodowanych translokacją 8:21 i inwersją 16 wskazania dotyczą drugiej remisji całkowitej[7,8], ale nie wynika to z faktu, że w tym okresie są większe szanse wyleczenia tych białaczek za pomocą przeszczepienia. Powodem takiego postępowania jest to, że ze względu na stosunkowo dobre rokowanie w tych białaczkach bez przeszczepienia, dopiero w 2. remisji korzyści z wykonania zabiegu przewyższają związane z nim ryzyko.

Jednak, jak wiadomo, ok. 25 proc. chorych na pozostałe ostre białaczki szpikowe nigdy nie uzyskuje remisji całkowitej, a u części tych, którzy ją uzyskują, choroba nawraca szybciej niż zdąży się wykonać zabieg. Szanse powodzenia zabiegu w sensie uzyskania wyleczenia są wtedy stosunkowo niewielkie, a w dodatku ryzyko samo w sobie jest znacznie większe niż w remisji. Tym niemniej w tej sytuacji skuteczność innych metod jest jeszcze mniejsza, a ściślej żadna. W związku z powyższym u części spośród tych chorych także podejmuje się próby wykonywania zabiegów przeszczepiania w ramach tzw. leczenia ratunkowego (salvage treatment). Dotyczy to przede wszystkim chorych młodych, w dobrym stanie ogólnym. Tutaj celowe jest wykonanie zabiegu jak najszybciej po zorientowaniu się, że chory nie uzyskuje remisji. Chodzi o to, że w trakcie nieskutecznej terapii dochodzi do selekcji komórek opornych na jakąkolwiek terapię i to powoduje zmniejszenie szansy na wyleczenie. Pochodną tego myślenia jest strategia up front, w której zabieg wykonuje się bez czekania na regenerację po kolejnym cyklu chemioterapii indukcyjnej, jeśli oczywiście zdąży się w tym czasie znaleźć dawcę.

Podobny sposób myślenia ma zastosowanie także w ostrych białaczkach limfoblastycznych.[9]

Alo czy auto

Przeszczepianie własnych komórek krwiotwórczych, czyli autologiczne, jest ograniczone wyłącznie do chorych, którzy uzyskują remisję całkowitą (gdyż tylko wtedy można od nich pobrać zdrowe komórki niezanieczyszczone komórkami białaczkowymi) i daje zbliżone wyniki odnośnie przeżycia, jak przeszczepianie alogeniczne.[10] Inne są jednak przyczyny niepowodzeń. Przy przeszczepianiu autologicznym są to przede wszystkim nawroty choroby mimo przeszczepienia, a po przeszczepieniu alogenicznym – toksyczność i powikłania zabiegu. Obecnie przeszczepienie autologiczne rozważa się niemal wyłącznie u tych chorych, dla których w odpowiednio krótkim czasie nie można znaleźć dawcy.

Liczba tych zabiegów znacznie się zmniejszyła w związku z rozwojem rejestrów potencjalnych niespokrewnionych dawców szpiku i wynikającej z tego większej dostępności tych dawców. Jednakże ostatnio zaczyna się ponownie zwracać uwagę na to, że ich skuteczność w sumie nie ustępuje zabiegom alogenicznym.

MAC kontra RIC

Oparcie przeszczepiania komórek krwiotwórczych na kondycjonowaniu mieloablacyjnym (MAC) wiązało się z ograniczeniem wiekowym dla chorych, którzy mogli być poddawani tym zabiegom. To ograniczenie początkowo ustanowiono na poziomie 45 lat, co było uzasadnione znaczącym zwiększaniem następstw toksyczności tego kondycjonowania wraz z wiekiem chorego. Następnie, w miarę poprawy metod kontroli tych następstw, granicę tę przesuwano do 50 i 55 lat, wprowadzając także mniej toksyczne metody kondycjonowania mieloablacyjnego. Prawdziwym przełomem było jednak odkrycie, że dla uzyskania wszczepienia komórek krwiotwórczych kondycjonowanie mieloablacyjne nie jest konieczne.[11] Było to podstawą do opracowania szeregu protokołów tzw. kondycjonowania o zredukowanym natężeniu (reduced intensity conditioning, w skrócie RIC). Ich wprowadzenie umożliwiło dalsze przesunięcie w górę granicy wieku i obecnie zabieg wykonuje się do 65. r.ż., a u chorych w dobrym stanie biologicznym nawet powyżej tego wieku.[12]

Wybór pomiędzy kondycjonowaniem mieloablacyjnym a RIC jest częściowo arbitralny i jest dokonywany przez kierownika ośrodka, z uwzględnieniem doświadczenia ośrodka w wykonywaniu trudnych zabiegów. Od strony medycznej obejmuje on wzięcie pod uwagę wieku chorego, obecności schorzeń towarzyszących oraz jakości uzyskanej remisji białaczki. Istotne jest także to, że chorzy poddani przeszczepieniu alogenicznemu po RIC mają mniej powikłań wczesnych, ale znacznie więcej późnych. To oznacza istnienie konieczności opracowania i wdrożenia skutecznych programów opieki poprzeszczepowej.

Zależność od rodzaju białaczki

Podstawowa różnica pomiędzy ostrymi białaczkami mieloblastycznymi a ostrymi białaczkami limfoblastycznymi odnośnie przeszczepiania komórek krwiotwórczych dotyczy sposobu kondycjonowania. W ostrych białaczkach limfoblastycznych nadal oparte jest ono na napromienianiu całego ciała (total body irradiation, w skrócie TBI), podczas gdy w białaczkach mieloblastycznych wykorzystuje się głównie kondycjonowanie złożone z cytostatyków, najczęściej mieloablacyjnego busulfanu oraz immunoablacyjnych cyklofosfamidu lub fludarabiny. Dawka promieniowania w kondycjonowaniu mieloablacyjnym to 1000-1250 cGy, obecnie z reguły w kilku dawkach podzielonych.[13] TBI ma głównie działanie mieloablacyjne i musi być skojarzone z leczeniem immunoablacyjnym, podobnie jak busulfan. Podobnie, stosowany jest tu albo cyklofosfamid, albo fludarabina. Jako leków mieloablacyjnych oprócz busulfanu używa się także melfalanu, treosulfanu i tiotepy.

Choroby towarzyszące

Również w okresie, kiedy zabiegi przeszczepienia wykonywano tylko u młodych osób, część spośród nich musiała być dyskwalifikowana z zabiegu z powodu chorób towarzyszących.[14] Takim najczęstszym problemem było współistnienie czynnego zakażenia, w tym zakażenia grzybiczego, ale zdarzali się chorzy mający poważne pierwotne dysfunkcje innych narządów. Przesuwanie w górę granicy wieku, do której wykonuje się te zabiegi, skutkuje również tym, że coraz więcej rozpatrywanych do zabiegu chorych ma coraz więcej schorzeń towarzyszących. W związku z tym opracowano specjalne skale, w oparciu o które kwalifikuje się bądź dyskwalifikuje takich chorych od zabiegu.

Czy terapie celowane mogą zastąpić przeszczepianie komórek krwiotwórczych w leczeniu ostrych białaczek

W ostrej białaczce promielocytowej taka zmiana się już dokonała.[15,16] Była to zresztą pierwsza (jeszcze przed przewlekłą białaczką szpikową) choroba nowotworowa, w której celowany lek, kwas trans-retinowy, okazał się skuteczny, a jego dołączenie do chemioterapii zasadniczo poprawiło rokowanie w tym rodzaju białaczki i doprowadziło do ograniczenia wskazań do przeszczepiania tylko do sytuacji, gdzie rozwija się na niego oporność. Dość podobna sytuacja dotyczy starszych chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną z chromosomem Filadelfia, gdzie skuteczność inhibitorów kinaz tyrozynowych umożliwia wielu chorym nawet kilkuletnie przeżycie bez przeszczepienia.[17] Nie jest wykluczone, że do takiej sytuacji dojdzie jeszcze w jednej lub dwóch rzadko występujących ostrych białaczkach. Natomiast jest bardzo mało prawdopodobne, aby do tego doszło w pozostałych przypadkach. Po zsekwencjonowaniu całych genomów ostrych białaczek okazało się, że są to choroby niezwykle różnorodne pod względem genetycznym, i to różnorodne również w odniesieniu do pojedynczych chorych. Inaczej mówiąc, dane te wskazują, że u takiego chorego często współistnieje kilka podklonów białaczkowych o częściowo różnych genotypach i różnej ewolucji genetycznej – od genotypu mniej do bardziej złośliwego.[18] To wskazuje, że metoda działająca na zasadzie „przyjdzie walec i wyrówna”, jaką jest przeszczepianie komórek krwiotwórczych, na długie lata będzie podstawą leczenia ostrych białaczek.