Nie wszystkie rodzaje chemioterapii są jednakowo leukopenizujące. Do programów chemioterapii, które wywołują neutropenię u ponad 20% chorych, zalicza się między innymi program:

• MVAC (metotreksat, winblastyna, doksorubicyna i cisplatyna) stosowany u chorych na raka pęcherza
• TAC (paklitaksel, doksorubicyna i cyklofosfamid)
• AC (cyklofosfamid, doksorubicyna) w rytmie co 14 dni, stosowane u chorych na raka piersi
• VIP (winblastyna, ifosfamid i cisplatyna), stosowany u chorych na raka jądra
• CHOP-14 (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna i prednizon) stosowany u chorych na chłoniaki nieziarnicze w rytmie co 14 dni.

Również bardzo leukopenizujące jest leczenie chorych na ostre białaczki i przygotowywanie ich do przeszczepienia szpiku. W przypadku stosowania tak agresywnych chemioterapii, u większości pacjentów profilaktycznie są podawane rekombinowane czynniki wzrostu granulocytów (filgrastym, lenograstym, pegfilgrastym), żeby zminimalizować efekty neutropenii i zakażeń. Leki te stosujemy w profilaktyce pierwotnej i wtórnej. Profilaktyczne, pierwotne stosowanie czynników wzrostu dla układu białokrwinkowego polega na podaniu tych czynników bezpośrednio po pierwszym kursie chemioterapii. Leczenie to kontynuuje się do zakończenia chemioterapii, która wiąże się z wystąpieniem gorączki neutropenicznej u ≥20% chorych. Wtórna profilaktyka czynnikami wzrostu dla granulocytów oznacza natomiast zastosowanie ich w następnych kursach po wystąpieniu epizodu neutropenii i gorączki neutropenicznej. Bezwzględnie należy rozważyć stosowanie czynników wzrostu dla granulocytów, jeśli wystąpią: wstrząs septyczny, neutropenia 4 stopnia (liczba neurocytów <100/ml), współistnienie zapalenia śluzówek oraz współistnienie zapalenia płuc potwierdzone badaniem radiologicznym.

Niedokrwistość

Niedokrwistość charakteryzuje się spadkiem liczby erytrocytów krążących we krwi oraz stężenia hemoglobiny (Hb) i wartości hematokrytu (Ht) poniżej normy. Wiąże się to z obniżoną zdolnością do przenoszenia tlenu przez krew, a następnie zaburzeniem utlenowania tkanek i narządów. Niedokrwistość u chorych nowotworowych może być spowodowana samą chorobą nowotworową lub jest objawem niepożądanym wynikającym z jej leczenia. Skutkiem anemii jest przede wszystkim osłabienie, obniżona ogólna wydolność fizyczna i w konsekwencji obniżona jakość życia. Może również wywołać gorszą odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe i w konsekwencji skrócenie przeżycia całkowitego (OS – overall survival).

Do nowotworów związanych z podwyższonym ryzykiem niedokrwistości należą:

• chłoniaki
• szpiczak mnogi
• nowotwory układu rodnego
• nowotwory układu moczowo-płciowego
• rak płuca
• nowotwory przewodu pokarmowego.

Według skali CTC-NCI wyróżnia się cztery stopnie nasilenia niedokrwistości:

• łagodna – Hb 10-12 g/dl
• umiarkowana – Hb 8-9,9 g/dl
• ciężka – Hb 6,5-7,9 g/dl
• zagrażająca życiu – Hb poniżej 6,5 g/dl.

Według WHO niedokrwistość 3 i 4 stopnia jest obserwowana u 10-40% chorych na nowotwory, a różnego stopnia – u około 40% przed leczeniem i u około połowy chorych w trakcie leczenia.

Najważniejsze przyczyny niedokrwistości w chorobach nowotworowych to utrata krwi (krwawienie z i do guza – niedobór żelaza), przyspieszony rozpad krwinek czerwonych (anemia hemolityczna), upośledzenie wytwarzania krwinek czerwonych (niedokrwistość ze zmniejszenia proliferacji), a także z niedoboru kwasu foliowego (w niedożywieniu) lub z niedoboru witaminy B₁₂ wskutek zaburzenia wchłaniania, np. u chorych po gastrektomii. Mechanizmy, które najczęściej prowadzą do rozwoju niedokrwistości, zależą od trzech następujących czynników: bezpośredniego (np. poprzez naciek nowotworowy szpiku) i pośredniego (działanie produktów nowotworu) wpływu nowotworu oraz bezpośredniego wpływu leczenia przeciwnowotworowego.

Chemioterapia i radioterapia przede wszystkim uszkadzają erytropoezę, ale zjawisko to na ogół jest odwracalne. Niektóre cytostatyki jednak, głównie pochodne nitrozomocznika i leki alkilujące, mogą uszkodzić komórki macierzyste i doprowadzić do aplazji szpiku. Radioterapia również może uszkodzić komórki macierzyste (głównie jednak miejscowo) i komórki podścieliska.

Wyróżnia się też inne przyczyny niedokrwistości zależnej od leczenia przeciwnowotworowego. Stosowanie cisplatyny może uszkodzić wytwarzanie erytropoetyny przez aparat przykłębkowy nerek. Zjawisko to obserwuje się u 47-100% chorych leczonych cisplatyną, a stopień uszkodzenia zależy od dawki kumulacyjnej leku oraz czynników związanych z pacjentem i chorobą nowotworową. Ponadto cisplatyna, oksaliplatyna i tenipozyd mogą uszkodzić komórki hematopoezy poprzez układ odpornościowy, a kladrybina i fludarabina – spowodować anemię z autoimmunizacji. Dodatkowo w trakcie leczenia chemicznego obserwuje się niedokrwistość mikroangiopatyczną związaną przede wszystkim ze stosowaniem mitomycyny (zespół hemolityczno-mocznicowy) oraz uszkodzenie podścieliska szpiku wywołane chemioterapią wysokodawkową. Rozwój niedokrwistości potęgują ponadto współistniejące choroby, takie jak niewydolność nerek lub zakażenia.

Leczenie niedokrwistości

Objawową niedokrwistość w chorobach nowotworowych należy leczyć, ponieważ może ona doprowadzić do niewydolności tkanek i narządów, miejscowej ekspansji i powstania przerzutów, pogorszyć odpowiedź na leczenie przeciwnowotworowe oraz obniżyć jakość życia chorego. Przed leczeniem niedokrwistości należy ustalić jej przyczynę oraz wykonać szereg badań dodatkowych (morfologia krwi, oznaczenie żelaza, transferyny, ferrytyny, wysycenie transferyny żelazem, stężenie witaminy B₁₂ i kwasu foliowego, a w uzasadnionych przypadkach również biopsja szpiku).

Leczenie anemii w chorobach nowotworowych jest uzależnione od jej przyczyny i rodzaju. Jednak w anemii dużego stopnia (3 i 4) zaleca się przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych (KKCz). Najczęściej wskazaniem do tego jest szybka utrata krwi (>40%), a w niedokrwistości przewlekłej, gdy obserwujemy wartość Hb ≤7 g/dl lub Hb ≤8-9 g/dl – niedokrwistość objawowa. Po przetoczeniu 1 jednostki koncentratu uzyskuje się w ciągu 24 godzin wzrost Hb o 1 g/dl. Dlatego zaleca się najczęściej przetoczenie jednorazowo 2 jednostek.

Transfuzje te prowadzą do podwyższenia stężenia hemoglobiny właściwie u wszystkich chorych, jednak efekt ten jest przejściowy i trwa około 2 tygodni. Brak wzrostu stężenia hemoglobiny po przetoczeniu może świadczyć o krwawieniu lub hemolizie. Towarzysząca chorobie gorączka nie jest przeciwwskazaniem do przetoczenia KKCz.

Od ponad ćwierć wieku mamy (zarejestrowane w 1989 r. do leczenia niedokrwistości w niewydolności nerek, a w 1993 r. u chorych na nowotwory) do dyspozycji erytropoetyny (rekombinowana epoetyna α, rekombinowana epoetyna β oraz darbepoetyna α) – białka stymulujące erytropoezę (ESP – erythropoiesis stimulating protein), których zadaniem jest przede wszystkim ograniczenie przetoczeń krwi. Jednak ze względu na ich działania niepożądane (wzrost ciśnienia krwi, powikłania zatorowo-zakrzepowe oraz skrócenie czasu przeżycia i zwiększenie ryzyka nawrotu lub progresji choroby podstawowej) w ostatnich latach wskazania do ich zastosowania zostały wyraźnie ograniczone. Białek stymulujących erytropoezę nie stosuje się u chorych, u których prowadzi się chemioterapię radykalną. Można natomiast ewentualnie rozważać podanie erytropoetyny u chorych poddanych mielosupresyjnej chemioterapii o założeniu paliatywnym, gdy stężenie hemoglobiny jest ≤10 g/dl. Nie należy jednak kontynuować podawania tego leku, jeśli stężenie Hb osiągnie 12 g/dl. Szczególnie ostrożnie kwalifikujemy do leczenia ESP chorych z podwyższonym ryzykiem choroby zatorowo-zakrzepowej.

Zalecana dawka epoetyny α wynosi 150 j.m./kg m.c. trzy razy w tygodniu lub 40 000 j.m. raz w tygodniu, natomiast darbepoetyny α – 500 µg raz na trzy tygodnie.

Leczenie niedokrwistości niedoborowych wymaga suplementacji żelazem, witaminą B₁₂ lub kwasem foliowym. Żelazo zwykle zalecane jest w formie doustnej z wyjątkiem osób po gastrektomii i leczonych ESP z powodu niedoboru żelaza. W takiej sytuacji klinicznej stosuje się żelazo w formie dożylnej. Witaminy B₁₂ nie należy natomiast podawać chorym z zespołami proliferacyjnymi, ponieważ może dojść do progresji choroby.