prof. dr hab. n. med. Tomasz Wolańczyk

lek. Zuzanna Brzozowska

Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD – attention deficit hyperactivity disorder) jest jednym z najczęstszych zaburzeń psychicznych w populacji dzieci i młodzieży, obecnym nawet u połowy dotkniętych nim osób także w dorosłości. Objawy osiowe ADHD to: zaburzenia uwagi, nadruchliwość i impulsywność. Farmakoterapia jest uznaną metodą leczenia ADHD, zwykle w połączeniu z oddziaływaniami psychospołecznymi. Obecny standard leczenia ADHD obejmuje stosowanie leków stymulujących, takich jak metylofenidat i amfetaminy, oraz leków niestymulujących, takich jak atomoksetyna. Agoniści α₂, do których należą guanfacyna i klonidyna, stanowią również interesującą opcję terapeutyczną w leczeniu tego zaburzenia. Leki te selektywnie oddziałują na receptory α₂-adrenergiczne w mózgu, co wpływa na objawy osiowe ADHD. Mechanizm działania agonistów α₂ różni się od mechanizmu działania tradycyjnych leków stosowanych w tej jednostce chorobowej.

Leki z grupy α₂-agonistów w terapii ADHD

Guanfacyna jest selektywnym agonistą receptorów α₂, stosowanym od lat w terapii nadciśnienia tętniczego. Leki z tej grupy są agonistami presynaptycznego receptora α₂-adrenergicznego. Hamują one uwalnianie noradrenaliny z zakończeń nerwowych, zarówno obwodowych, jak i ośrodkowych. Te oddziaływania na błonę pre- i postsynaptyczną zmieniają przekaźnictwo synaptyczne, co przekłada się na procesy poznawcze powiązane z ADHD.

Klonidyna jest relatywnie nieselektywnym agonistą receptorów α₂ (α_2A, α_2B i α_2C), ma też powinowactwo do receptorów imidazolinowych, odpowiedzialne za część jej działania hipotensyjnego i nasennego.

Guanfacyna jest z kolei bardziej selektywnym postsynaptycznym agonistą receptorów α_2A w korze przedczołowej, w związku z czym w porównaniu z klonidyną wywiera słabsze działanie nasenne i hipotensyjne.

Oba leki mają od dawna znane postacie o bezpośrednim uwalnianiu (spośród których w Polsce dostępny był i jest preparat klonidyny), natomiast ich formy o przedłużonym działaniu zostały dopuszczone do stosowania w leczeniu ADHD.

Forma guanfacyny o przedłużonym działaniu (do podawania raz dziennie) została zarejestrowana w 2009 r. w Stanach Zjednoczonych do leczenia ADHD w monoterapii oraz jako terapia dodana u dzieci i młodzieży powyżej 6 r.ż. W 2015 r. została zarejestrowana w Unii Europejskiej w leczeniu ADHD u dzieci w wieku 6-17 lat, u których terapia lekiem psychostymulującym jest niewskazana, nietolerowana lub wykazała brak skuteczności.

Początkowa dawka dobowa guanfacyny to 1 mg/24 h, zwiększanie dawki zaleca się w odstępach tygodniowych o 1 mg, do dawki docelowej 0,05-0,12 mg/kg mc./24 h u dzieci, maksymalnie do 7 mg. Preparat o standardowym uwalnianiu wymaga podawania 3 razy dziennie, preparat o przedłużonym działaniu podaje się raz dziennie. Jednocześnie należy pamiętać, że α-mimetyki wymagają stałego monitorowania ciśnienia tętniczego i tętna oraz wykonania badania elektrokardiograficznego (EKG) przed rozpoczęciem leczenia¹.

Guanfacyna jest szybko wchłaniana, w umiarkowanym stopniu wiązana przez białka osocza (ok. 70%) i metabolizowana przy udziale CYP3A4/5. Jest ona substratem dla izoenzymów CYP3A4 i CYP3A5, a na jej ekspozycję wpływają induktory i inhibitory CYP3A4 i CYP3A5. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 18 h. Wykazano, że inhibitory CYP3A4/5 w przypadku ich jednoczesnego podawania z guanfacyną w znacznym stopniu wpływają na jej parametry farmakokinetyczne. Zaleca się dostosowanie dawki guanfacyny w sytuacji jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi/silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazol, sok grejpfrutowy) lub silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepina)².

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania guanfacyny

Skuteczność i bezpieczeństwo guanfacyny o przedłużonym działaniu były poddawane ocenie w licznych badaniach kontrolowanych.

Dużego przeglądu systematycznego z metaanalizą dotyczącego skuteczności i tolerancji doustnych leków stosowanych w ADHD, w tym guanfacyny, u dzieci, młodzieży i dorosłych dokonali Cortese i wsp.³ Analizą objęto 133 badania randomizowane, z których 81 dotyczyło populacji dziecięco-młodzieżowej. Poza guanfacyną uwzględniono następujące substancje: metylofenidat, amfetaminy, atomoksetynę, bupropion, klonidynę oraz modafinil. Pierwszorzędowym punktem końcowym, poddawanym analizie w 12 tygodniu leczenia, była ocena poprawy w zakresie nasilenia objawów ADHD przeprowadzona przez specjalistę, a w przypadku dzieci i młodzieży – dodatkowo nauczyciela. Wszystkie analizowane leki były skuteczniejsze niż placebo w ocenie klinicysty – w tym guanfacyna (standaryzowana różnica średnich – SMD – standardized mean difference: –0,67 [95% przedział ufności – CI – confidence interval: –0,85; –0,50]). W ocenie nauczycieli skuteczniejsze niż placebo okazały się jedynie metylofenidat i modafinil (w przypadku pierwszego z nich SMD: –0,63 [95% CI: –1,62; 0,35], w przypadku drugiego – SMD: –0,76 [95% CI: –1,15; –0,37]). Stwierdzono gorszą tolerancję guanfacyny w stosunku do placebo w populacji dzieci i młodzieży (iloraz szans – OR – odds ratio: 2,64 [95% CI: 1,20; 5,81]).

Metaanalizy w całości poświęconej ocenie skuteczności guanfacyny w leczeniu ADHD dokonali Yu i wsp.⁴ Ocenili 12 badań, obejmujących łącznie 2653 uczestników. Wszystkie badania porównywały guanfacynę z placebo. Okazała się ona istotnie skuteczniejsza w leczeniu ADHD (ryzyko względne – RR – relative risk: 1,78; 95% CI: 1,59-2,01). Skuteczność guanfacyny była wyższa w porównaniu z placebo zarówno w grupie leczonej <10 tygodni (58,5% vs. 29,4%; RR: 1,97; 95% CI: 1,71-2,26), jak i >10 tygodni (63,6% vs. 39,7%; RR: 1,57; 95% CI: 1,37-1,79). W grupie badanej 80% osób zgłosiło co najmniej jedno działanie niepożądane; dla porównania, w grupie kontrolnej było to 66,5% (RR: 1,23; 95% CI: 1,14-1,32). Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: senność (38,6%), bóle głowy (20,5%), zmęczenie (15,2%). Autorzy zaznaczają, że silne dowody co do skuteczności leczenia dotyczą populacji dziecięcej, a w przypadku osób dorosłych potrzebne są dalsze badania.

Nawet połowa pacjentów poniżej 18 r.ż. z diagnozą ADHD ma przynajmniej jedno dodatkowe rozpoznanie – najczęściej są to zaburzenia opozycyjno-buntownicze (ODD – oppositional defiant disorder)⁵. Dlatego tak cennym badaniem jest praca Newcorna i wsp.⁶, w której dokonano analizy czterech randomizowanych badań klinicznych, z udziałem łącznie 1084 pacjentów w wieku 6-17 lat. Badania były prowadzone w Ameryce Północnej i w Europie – w zależności od ramienia podstawą włączenia pacjenta było uzyskanie odpowiedniej liczby punktów w skalach ADHD-RS-IV (ADHD Rating Scale-IV), CGI-S (Clinical Global Impression-Severity) i CPRS (Conners Parent Rating Scale-Revised: Long Form). Co najmniej 10% uczestników miało postawioną diagnozę ODD, a diagnoza innego zaburzenia psychicznego stanowiła podstawę do wyłączenia pacjenta z badania. W zależności od badania stosowano guanfacynę XR w dawce od 1 do 7 mg/24 h. Grupa kontrolna otrzymywała placebo. Do oceny skuteczności interwencji użyto skali ADHD-RS-IV (wynik całkowity). We wszystkich grupach badanych, z wyjątkiem grupy placebo w jednym z badań, uczestnicy z ODD mieli wyjściowo wyższe (czyli gorsze) wyniki całkowite w skali ADHD-RS-IV niż badani bez ODD. Stosowanie guanfacyny wiązało się z istotną poprawą w zakresie podstawowych objawów ADHD zarówno u pacjentów z ODD, jak i bez tej diagnozy (p <0,01). Co ciekawe, wielkość efektu leczenia była nieznacznie wyższa u pacjentów z ODD w porównaniu z tymi bez ODD, ale nie przeprowadzono w tym zakresie analizy statystycznej.

Danych o skuteczności i bezpieczeństwie leczenia farmakologicznego ADHD (w tym guanfacyną) pacjentów z innymi niż ODD współchorobowościami dostarcza przegląd systematyczny, którego dokonali Tsujii i wsp.⁷ Poza ODD przeprowadzono przegląd piśmiennictwa dotyczącego współistniejących zaburzeń ze spektrum autyzmu, zespołu Tourette’a i innych zaburzeń tikowych oraz zaburzeń lękowych uogólnionych i zaburzeń depresyjnych.

Dla współwystępowania ADHD i zaburzeń ze spektrum autyzmu autorzy przytaczają dwa randomizowane badania kliniczne dotyczące guanfacyny XR (liczba uczestników obu badań to łącznie zaledwie 73 osoby). Do oceny poprawy w zakresie objawów użyto skal ADHD-RS-IV i CGI, opisując w nich poprawę w porównaniu z placebo. Dla współchorobowości z zaburzeniami tikowymi znaleziono jedno badanie, w którym wzięły udział 34 osoby (17 jako grupa kontrolna – placebo); 59% pacjentów miało postawione rozpoznanie zespołu Tourette’a, a 35,3% – tików ruchowych. Odnotowano poprawę w skalach ADHD-RS-IV i CGI-I (CGI-Improvement). Wielkość efektu wyniosła 1,23. Autorzy przedstawili również dane dotyczące pacjentów z ADHD i ODD – dla tej grupy skuteczność leczenia guanfacyną oceniono w jednym randomizowanym badaniu klinicznym, w którym grupa badana liczyła 138 osób. Wszyscy uczestnicy mieli postawione rozpoznanie ODD. Na podstawie oceny dokonanej z użyciem skali ADHD-RS-IV stwierdzono istotną poprawę (wielkość efektu 0,92). Brak było natomiast danych na temat leczenia guanfacyną pacjentów, u których ADHD współwystępowało z zaburzeniami depresyjnymi lub lękowymi.

Badania kontrolowane są złotym standardem oceny skuteczności leczenia, ale długoterminowe bezpieczeństwo wymaga kilkuletnich obserwacji. Długoterminowe badanie otwarte w populacji dzieci i młodzieży przeprowadzili Huss i wsp.⁸ Włączono do niego 215 pacjentów w wieku od 6 do 17 lat z diagnozą ADHD, którzy uzyskali wynik co najmniej 32 pkt w ADHD-RS-IV (oraz co najmniej 4 pkt w CGI-S). Uczestnicy otrzymywali indywidualnie dobraną dawkę guanfacyny XR (od 1 do 7 mg/24 h) przez okres do 2 lat. Oceny skuteczności dokonywano podczas wizyt kontrolnych z użyciem tych samych skal, które zastosowano przy kwalifikacji do badania. Dodatkowo oceniano obecność działań niepożądanych, parametry życiowe, dokonywano pomiarów antropometrycznych oraz monitorowano EKG. Badanie ukończyły 133 osoby. Uzyskano istotną poprawę w zakresie objawów ADHD – w ocenie końcowej średni spadek całkowitej liczby punktów uzyskanych w skali ADHD-RS-IV w stosunku do wartości wyjściowej wyniósł 19,8 (błąd standardowy średniej 0,84; nominalne p <0,0001). Działania niepożądane leczenia zgłosiło 177 uczestników (82,7%). Do najczęstszych należały: senność (36,0% badanych), ból głowy (28,5%), zmęczenie (20,1%) i zapalenie jamy nosowo-gardłowej (11,7%). Senność lub sedacja były zgłaszane przez pacjentów najczęściej w 3 i 4 tygodniu okresu doboru dawki, po czym objawy te zmniejszały się. Obserwowano tendencję do spadku średnich wartości tętna i ciśnienia krwi w pierwszych tygodniach leczenia, po czym wartości te stabilizowały się w okresie leczenia podtrzymującego. W porównaniu z wartościami wyjściowymi odnotowano średni spadek tętna w pozycji leżącej o 5,5 uderzenia/min (odchylenie standardowe – SD – standard deviation: 12,98). Średnie zmiany ciśnienia skurczowego (SBP – systolic blood pressure) i rozkurczowego (DBP – diastolic blood pressure) od wartości wyjściowych do oceny końcowej wyniosły odpowiednio 0,6 mmHg (SD: 9,32) oraz 0,2 mmHg (SD: 9,17). Wzrost, masa ciała oraz wskaźnik masy ciała (BMI – body mass index) pozostawały stabilne przez cały okres leczenia. U żadnego z pacjentów nie opisano istotnego klinicznie wydłużenia odstępu QT.