Oceny skuteczności guanfacyny XR na podstawie retrospektywnej analizy dokumentacji medycznej z 10 ośrodków kanadyjskich, również w populacji dziecięco-młodzieżowej (6-17 r.ż.), dokonali Van Stralen i wsp.⁹ W badaniu uwzględniono dane łącznie 330 pacjentów, którzy byli leczeni guanfacyną XR w formie monoterapii lub w terapii uzupełniającej w połączeniu z lekiem psychostymulującym. Analiza obejmowała okres do roku od rozpoczęcia leczenia guanfacyną XR. Jeśli pacjent przyjmował uprzednio inny lek służący do leczenia ADHD – analiza dotyczyła również roku przed włączeniem terapii guanfacyną XR. Dane na temat stosowanych dawek guanfacyny są ograniczone. Jak podali autorzy, mediana dawki dobowej guanfacyny XR na początku leczenia wynosiła 1,0 mg, a średnia (SD) całkowita zmiana dawki dla wszystkich pacjentów wyniosła 2,4 mg. Zmniejszenie nasilenia objawów ADHD, na podstawie oceny lekarza (z użyciem skal lub oceny klinicznej), odnotowano u 70,3% pacjentów (232 na 330 włączonych do badania). Wyższy odsetek osób z poprawą obserwowano wśród przyjmujących guanfacynę w połączeniu z lekiem psychostymulującym (73%) niż w monoterapii (58,3%). Poprawę funkcjonowania określano w dwóch aspektach: w zakresie wyników szkolnych (poprawa u 64,5%) i w zakresie funkcjonowania w domu (poprawa u 63,3%). Większość (215 z 330; 65,2%) pacjentów miała więcej niż jedną diagnozę, wśród nich: ODD (27,9%), specyficzne zaburzenia umiejętności szkolnych (21,2%), zaburzenia lękowe (16,1%), zaburzenia ze spektrum autyzmu (10,6%), tiki (5,5%). Poprawę zarówno w zakresie objawów ADHD, jak i funkcjonowania szkolnego oraz domowego obserwowano we wszystkich tych podgrupach. Dodatkowo autorzy przedstawili dane na temat najczęstszych działań niepożądanych powodowanych przez guanfacynę. Do tych zgłaszanych przez ≥5% uczestników badania należały: senność, bezsenność, ból głowy, stan przedomdleniowy i zmniejszenie apetytu. Jedynie 3 pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych.

Van Stralen i wsp., poza wyżej przytoczoną analizą retrospektywną, dokonali oceny skuteczności guanfacyny XR jako terapii dodanej do leczenia psychostymulującego w porównaniu z placebo¹⁰. Do kontrolowanego, podwójnie zaślepionego badania włączono 50 dzieci w wieku od 6 do 12 lat, które kontynuowały przyjmowanie psychostymulantu. Badanie ukończyło 39 uczestników. Miarami skuteczności były następujące narzędzia: BRIEF-P (Behavior Rating Inventory of Executive Function-Parent), ADHD-RS-IV, CGI-S i CGI-I. Oceniano również działania niepożądane i parametry życiowe. Istotną poprawę wynikającą ze stosowania terapii łączonej zaobserwowano w wynikach BRIEF-P (p = 0,0392), ADHD-RS-IV (p <0,0001), CGI-S (p = 0,0007) oraz CGI-I (p = 0,003). Spośród badanych 87% otrzymujących guanfacynę XR zgłosiło działania niepożądane, co tylko nieznacznie różniło się od odsetka pacjentów przyjmujących placebo zgłaszających skutki uboczne leczenia (85%). Nie odnotowano działań niepożądanych, które zaklasyfikowano by jako poważne. Co ciekawe, żaden spośród pacjentów przyjmujących guanfacynę XR nie przerwał udziału w badaniu z powodu działań niepożądanych, dokonało tego natomiast 4 pacjentów przyjmujących placebo (co stanowiło 8% uczestników badania).

Dowodów skuteczności leku w populacji dorosłych dostarcza praca zespołu badaczy japońskich (Iwanami i wsp.)¹¹. W badaniu klinicznym 191 uczestników z diagnozą ADHD otrzymywało guanfacynę XR w dawce początkowej 2 mg/24 h, a następnie w dawce podtrzymującej 4-6 mg/24 h przez 50 tygodni. Oceniano częstość i charakter zdarzeń niepożądanych, a także skuteczność leczenia z użyciem skal ADHD-RS-IV, CAARS (Conners’ Adult ADHD Rating Scales), CGI-I, PGI-I (Patient Global Impression-Improvement) oraz QoL (Quality of Life). Spośród uczestników 94,2% zgłosiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a 19,9% przerwało z tego powodu leczenie. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (tj. takimi, które wystąpiły u ≥10% pacjentów) były senność, wzmożone pragnienie (przy czym autorzy zaznaczają, że ten objaw występuje częściej u dorosłych niż u dzieci leczonych guanfacyną), nieżyt nosa i gardła (nie stwierdzono związku między występowaniem tego działania niepożądanego a przyjmowaniem guanfacyny), obniżenie ciśnienia krwi, zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała, bradykardia, zaparcia i złe samopoczucie. Autorzy stwierdzili, że większość działań niepożądanych miała charakter łagodny lub umiarkowany. Uzyskano istotną statystycznie poprawę w wynikach łącznych oraz wynikach podskal ADHD-RS-IV i CAARS. Wzrosła również liczba pacjentów, u których stwierdzono znaczną lub bardzo znaczną poprawę w ocenach CGI-I i PGI-I.

W analizie post hoc opisanego badania¹² autorzy ocenili skuteczność i bezpieczeństwo leczenia guanfacyną XR w podgrupach z podziałem na płeć, wiek (≥31, <31 lat), masę ciała (≥50, <50 kg) oraz podtyp ADHD (mieszany lub z przewagą zaburzeń koncentracji uwagi). Do badania włączono 200 osób (n = 100 jako próbę kontrolną – placebo). Ponownie użyto skali ADHD-RS-IV (wyniku całkowitego) do oceny skuteczności leczenia po 10 tygodniach przyjmowania leku – wyniki były podobne we wszystkich podgrupach (cała populacja: 0,52; ADHD-C [podtyp mieszany]: 0,51; ADHD-I [podtyp z przewagą nieuwagi]: 0,52; ≥31 lat: 0,61; <31 lat: 0,47; mężczyźni: 0,50; kobiety: 0,57). Autorzy stwierdzają skuteczność leczenia guanfacyną XR niezależnie od podtypu ADHD, wieku i płci. Nie zaobserwowano też istotnych różnic w częstości lub rodzaju działań niepożądanych związanych z leczeniem między podgrupami. Zauważono, że działania niepożądane około trzykrotnie częściej były zgłaszane przez kobiety niż mężczyzn (34,3% kobiet, 10,6% mężczyzn; w tym także będące przyczyną przerwania leczenia – 34,3% kobiet, 12,1% mężczyzn). Jednak ze względu na małą liczebność podgrup stwierdzono, że nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków na temat związku między działaniami niepożądanymi a płcią pacjenta. Tego typu działania były ponadto zgłaszane częściej w okresie doboru dawki niż leczenia podtrzymującego. Autorzy sugerują dokładne monitorowanie działań niepożądanych u wszystkich pacjentów.

Dotychczas omówione badania w większości łączyły dane na temat skuteczności leczenia i jego bezpieczeństwa. Dostępne są jednak także prace w całości poświęcone ocenie bezpieczeństwa i działań niepożądanych związanych ze stosowaniem guanfacyny.

Dużego przeglądu systematycznego dotyczącego bezpieczeństwa stosowanych u dzieci leków psychiatrycznych, w tym w leczeniu ADHD, dokonali Solmi i wsp.¹³ Oceniono łącznie 80 leków i 78 niepożądanych działań leczniczych. Uwzględniono dane z 9 sieciowych metaanaliz, 39 metaanaliz, 90 randomizowanych badań kontrolowanych oraz 8 badań kohortowych, które objęły populację liczącą łącznie 337 686 osób. Stosowanie guanfacyny wiązało się z istotnie częstszym występowaniem bólów brzucha, sedacji, wydłużenia odstępu QT, a także przedwczesnym przerwaniem terapii. Autorzy wspominają, że sedacja, która jest związana ze stosowaniem guanfacyny, może być wykorzystana do leczenia pacjentów z bezsennością. Podkreślają jednak, że jest to efekt niepożądany w ciągu dnia, gdy wiąże się z pogorszeniem funkcji poznawczych.

Bardziej szczegółowej oceny wpływu leków stosowanych w ADHD na wzorzec snu dokonali Rocha i wsp.¹⁴ W przeglądzie systematycznym oceniono wpływ atomoksetyny, guanfacyny, metylofenidatu, lisdeksamfetaminy oraz niezarejestrowanych w leczeniu ADHD w Polsce dazotraliny i l-teaniny na jakość snu. Dla wszystkich substancji, poza atomoksetyną, opisano wpływ negatywny. W przypadku guanfacyny stwierdzane w polisomnografii zmiany obejmowały wydłużenie czasu czuwania po zaśnięciu oraz skrócenie całkowitego czasu snu REM, snu NREM i snu wolnofalowego.

Retrospektywnej analizy działań niepożądanych leków niepsychostymulujących używanych w leczeniu ADHD – guanfacyny, klonidyny i atomoksetyny – dokonali Pang i Sareen¹⁵ na podstawie bazy danych amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA – Food and Drug Administration) FAERS (Federal Drug Administration Adverse Event Reporting System) z lat 2003-2020. Dla guanfacyny opisano następujące działania niepożądane: nieskuteczność terapii (12,46% zgłoszonych działań niepożądanych), senność (10,16%), agresja (9,22%), bezsenność (5,19%), zmęczenie (5,19%), zawroty głowy (4,97%), bóle głowy (4,90%), drażliwość (4,76%), omdlenia (4,68%), nieprawidłowe zachowania (4,61%), wydłużenie odstępu QT (4,47%), próby samobójcze (4,47%), bradykardia (4,47%), zaburzenia uwagi (4,03%), nadciśnienie (4,03%), nadpobudliwość psychoruchowa (3,82%), niepokój (3,53%), złość (3,17%), drgawki (3,03%), spadek apetytu (2,88%).

Wskazania – pozycja guanfacyny w wytycznych międzynarodowych towarzystw medycznych

W większości wytycznych dotyczących postępowania farmakologicznego w leczeniu ADHD guanfacyna jest ujęta w II lub III linii leczenia. Najczęstszymi sytuacjami klinicznymi, które stanowią wskazania do jej zastosowania, są zła tolerancja leków psychostymulujących, ich nieskuteczność lub przeciwwskazania do ich zastosowania. Z uwagi na brak potencjału uzależniającego stanowi ona ważną alternatywę w stosunku do leków psychostymulujących u pacjentów z wywiadem nadużywania substancji psychoaktywnych. Ponadto guanfacyna znajduje zastosowanie w szczególnych sytuacjach, takich jak współwystępowanie ADHD i tików, zaburzeń lękowych lub zachowań agresywnych. Jej miejsce w poszczególnych wytycznych przedstawia tabela 1.

Tabela 1. Guanfacyna w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) – wg wytycznych międzynarodowych towarzystw naukowych

Należy wspomnieć, że guanfacyna (i klonidyna) są rekomendowane przez ESSTS (European Society for the Study of Tourette Syndrome) jako leczenie I rzutu w przypadku łagodnych do umiarkowanych tików u pacjentów z zespołem Tourette’a ze współwystępującym ADHD²⁵.

Niektóre z wymienionych wytycznych mówią o algorytmie postępowania u pacjentów z ADHD i współistniejącym nadużywaniem substancji psychoaktywnych. Ciekawej metaanalizy na temat używania leków psychostymulujących niezgodnie z ich przeznaczeniem dokonali niedawno Forrest i wsp.²⁶ Autorzy podają, że w ciągu roku nawet 22,6% pacjentów nadużywa psychostymulantów, a 18,2% odsprzedaje lub udostępnia swoje leki z tej grupy osobom postronnym. W świetle tych doniesień warto pamiętać o alternatywach dla psychostymulantów, takich jak guanfacyna, u pacjentów z czynnikami ryzyka ich nadużywania lub przekazywania innym osobom, do których autorzy zaliczają: nadużywanie substancji  stymulujących; współwystępowanie objawów depresyjnych i lękowych; przekonanie, że z nadużywaniem leków stymulujących nie wiąże się żadne ryzyko (czynniki istotne w kontekście problemu nadużywania); kontakt z rówieśnikami nadużywającymi substancji stymulujących; posiadanie nadmiaru przepisanych leków (co pociąga za sobą ryzyko odsprzedaży/innych form udostępniania osobom postronnym).

Uwagę zwraca zawarta w wytycznych kanadyjskich (CADDRA – Canadian ADHD Resource Alliance) informacja o dopuszczalności zastosowania guanfacyny w połączeniu z lekiem psychostymulującym. Oceny skuteczności strategii augmentacyjnych w leczeniu ADHD w populacji dzieci i młodzieży dokonali Baker i wsp.²⁷ w przeglądzie systematycznym z 2021 r. Do pracy włączono 39 badań, a najczęściej ocenianym zestawieniem (16 prac) było połączenie psychostymulantu z α₂-agonistą. Połączenie to zostało uznane za skuteczne w przypadku objawów rezydualnych ADHD oraz za efektywniejsze niż monoterapia α₂-agonistą, ale nie monoterapia psychostymulantem. Według autorów ze względu na częstsze działania niepożądane w przypadku polifarmakoterapii monoterapia pozostaje preferowaną formą postępowania, o ile jest wystarczająca w zakresie kontroli objawów.

Podsumowanie

Guanfacyna, zwłaszcza w formie o przedłużonym działaniu, jest niezwykle ciekawym uzupełnieniem możliwości leczenia farmakologicznego ADHD ze względu na odmienny od większości stosowanych leków mechanizm działania i odmienny profil działań niepożądanych. Szczególnie interesujące wydają się możliwości wykorzystania tej substancji w leczeniu dzieci ze współchorobowościami, a więc zaburzeniami tikowymi, zaburzeniami ze spektrum autyzmu lub uzależnieniem od substancji psychoaktywnych. Należy jednak pamiętać, że zasadniczymi ograniczeniami stosowania leków z tej grupy są nieco niższa skuteczność (w porównaniu z lekami psychostymulującymi), długi czas oczekiwania na efekt leczniczy (2-4 tygodnie, w niektórych przypadkach nawet dłużej) oraz konieczność regularnego podawania leku i stopniowego odstawiania, ponieważ nagłe przerwanie leczenia może prowadzić do wzrostu ciśnienia tętniczego.