Nowe dane na temat skuteczności molnupirawiru mogą być także dostępne po analizie danych pochodzących z badania PANORAMIC. Z kolei w badaniu MOVe-OUT wykazano, że u pacjentów leczonych molnupirawirem ryzyko zgonu było mniejsze o 89% w porównaniu z placebo. Dostępne analizy skuteczności, w tym pochodzące z Polski, wskazują, że największą korzyść ze stosowania molnupirawiru odnoszą grupy pacjentów przedstawione w tabeli 4^6-9.

Tabela 4. Grupy pacjentów, którzy odnoszą największą korzyść ze stosowania molnupirawiru

Nirmatrelwir/rytonawir

Mechanizm działania leku jest związany z mechanizmem działania zawartego w nim PF-07321332 (nirmatrelwiru), który jest inhibitorem proteazy SARS-CoV-2-3CL, a tym samym hamuje replikację wirusa na etapie proteolizy, czyli przed replikacją wirusowego RNA i po niej. Dodatkowo obecny w preparacie rytonawir ma za zadanie hamowanie metabolizmu PF-07321332, utrzymując odpowiednie stężenie niezbędne do skutecznego działania przeciwwirusowego.

Według danych z badań klinicznych II/III fazy skuteczność leku wynosi 88% w redukcji ryzyka hospitalizacji i zgonu w związku z COVID-19 z dowolnej przyczyny. Badanie to zostało przeprowadzone z udziałem 2246 dorosłych z rozpoznanym COVID-19, u których objawy pojawiły się nie wcześniej niż 5 dni przed randomizacją, ze współistniejącym co najmniej jednym schorzeniem zwiększającym ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19. W badaniu brali udział jedynie pacjenci z łagodnym lub umiarkowanym przebiegiem zakażenia. Kryteria wykluczenia obejmowały chorych, którzy mieli wcześniej potwierdzoną infekcję SARS-CoV-2 lub byli wcześniej hospitalizowani z powodu COVID-19, leczeni osoczem ozdrowieńców oraz osoby zaszczepione przeciw COVID-19.

Warto zwrócić uwagę, że jednym z istotnych elementów skuteczności klinicznej nirmatrelwiru z rytonawirem jest profil farmakokinetyczny, przekładający się zarówno na skuteczność, jak i bezpieczeństwo preparatu. W tabeli 5 zebrano najważniejsze cechy charakteryzujące PK/PD nirmatrelwiru z rytonawirem.

Tabela 5. Najważniejsze cechy charakteryzujący profil farmakokinetyczny/farmakodynamiczny (PK/PD) nirmatrelwiru z rytonawirem

Aby zwiększyć ekspozycję na nirmatrelwir i uzyskać stężenie skuteczne przeciwko SARS-CoV-2, konieczne jest wzmocnienie rytonawirem, silnym inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A, który wykazuje efekt potencjalizacji farmakokinetycznej. Rytonawir z uwagi na wpływ na funkcję metaboliczną cytochromu P450 stwarza potencjalne ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami stosowanymi w politerapii. Nie można jednak w żaden sposób bezrefleksyjnie przekładać potencjalnego ryzyka interakcji z ryzykiem rzeczywistym. Problem możliwych interakcji nirmatrelwiru z rytonawirem z innymi jednocześnie stosowanymi lekami wydaje się niewielki. Wynika to z faktu, że lek stosowany jest tylko przez 5 dni, co w przypadku politerapii jest okresem krótkim w stosunku do realnego ryzyka wystąpienia interakcji farmakokinetycznych o istotnym znaczeniu klinicznym. Drugim elementem tego małego ryzyka jest fakt, że dawka rytonawiru, która wynosi 100 mg w jednostce dawkowania, jest wielokrotnie mniejsza od dawki rytonawiru, która jest rekomendowana w zakażeniach HIV. Nie można zatem ekstrapolować ryzyka stosowania rytonawiru w tym wskazaniu na ryzyko jego podawania jako składnika preparatu nirmatrelwiru z rytonawirem w mniejszej dawce, a z dawką wprost wiąże się ryzyko wystąpienia powikłań będących konsekwencją interakcji między jednocześnie stosowanymi lekami. Oczywiście każde ryzyko interakcji należy oceniać indywidualnie i kontekstowo, biorąc pod uwagę bilans możliwych korzyści i potencjalnego ryzyka. Z praktycznego punktu widzenia najważniejszy dla ryzyka wystąpienia interakcji farmakokinetycznych jest fakt hamowania przez rytonawir aktywności izoenzymu cytochromu P450 3A, a także aktywności glikoproteiny P, która w istotny sposób uczestniczy w procesach farmakokinetycznych różnych leków stosowanych w polifarmakoterapii. W tabeli 6 zebrano czynniki, które należy uwzględniać podczas szacowania ryzyka interakcji między lekami stosowanymi w politerapii.

Tabela 6. Czynniki ryzyka wpływające na istotność interakcji leków w praktyce klinicznej

W tabeli 7 zebrano najistotniejsze z praktycznego punktu widzenia potencjalne interakcje nirmatrelwiru z rytonawirem z innymi jednocześnie stosowanymi lekami.

Tabela 7. Potencjalne interakcje nirmatrelwiru z rytonawirem z innymi jednocześnie stosowanymi lekami

Oczywiście nie należy zapominać, że zakażenie SARS-CoV-2 wpływa na izoenzymy cytochromu P450, od ciężkości przebiegu infekcji zależy wprost, jak to przełoży się na ryzyko powikłań polekowych wynikających ze zmiany ich metabolizmu. Stosowanie zapobiegającego ciężkiemu przebiegowi choroby preparatu nirmatrelwiru z rytonawirem zmniejsza ryzyko znacznego upośledzenia funkcji metabolicznej wątroby. Generuje jednak minimalne ryzyko klinicznie istotnych, wpływających na bezpieczeństwo pacjenta interakcji, którymi można racjonalnie kierować.

Rozważając zastosowanie nirmatrelwiru z rytonawirem, należy pamiętać o istotnych cechach tego leku, które zebrano w tabeli 8.

Tabela 8. Najważniejsze cechy nirmatrelwiru z rytonawirem w odniesieniu do farmakokinetyki

Z uwagi na mechanizm działania lek powinien być przyjęty jak najszybciej po rozpoznaniu COVID-19, nie później niż w ciągu 5 dni od pojawienia się pierwszych objawów klinicznych. Zalecana dawka to 300 mg PF-07321332 i 100 mg rytonawiru (2 tabletki różowe i 1 biała). Tabletki przyjmuje się jednocześnie, doustnie co 12 godzin przez 5 dni. Schemat 5-dniowy powinien być ukończony, nawet jeśli pacjent będzie wymagał hospitalizacji. W przypadku pominięcia dawki jeśli minęło mniej niż 8 godzin od planowanej godziny przyjęcia, należy zastosować lek, a dalsze dawkowanie kontynuować zgodnie z wcześniejszym schematem. Jeśli upłynęło więcej niż 8 godzin, należy opuścić dawkę i przyjąć kolejną zgodnie z pierwotnym schematem. Tabletki można przyjąć niezależnie od posiłku, należy je połknąć w całości, nie żuć, nie łamać ani nie rozkruszać. U pacjentów z eGFR od ≥30 do <60 ml/min dawkę preparatu należy zmniejszyć do 150 mg PF-07321332 i 100 mg rytonawiru podawanych co 12 godzin przez 5 dni – w praktyce należy przyjąć 1 tabletkę różową i 1 białą. Jeżeli chodzi o potencjalne działania niepożądane, to występują one rzadko i najczęściej w praktyce stwierdza się zaburzenia smaku, biegunkę, nudności i wymioty^1,4,5,9-12.