Postępowanie po rozpoznaniu raka pęcherzyka żółciowego w preparacie histopatologicznym

żółciowego przyczynia się przewlekły stan zapalny pęcherzyka przede wszystkim spowodowany kamicą. Im bardziej zaawansowany guz (T), tym większe ryzyko znalezienia zmian nowotworowych w trakcie reoperacji. W wyselekcjonowanej grupie chorych reoperowanych radykalnie lepsze przeżycie można uzyskać pod warunkiem resekcji R0. Nie potwierdzono różnicy w przeżyciu pacjentów od razu operowanych radykalnie i operowanych dwuetapowo. Wszczepy nowotworowe w kanałach po trokarach źle rokują – często wiąże się to z rozsiewem choroby nowotworowej.

Dane epidemiologiczne – częstość występowania i czynniki ryzyka

W Polsce rocznie wykonuje się około 45 tys. cholecystektomii laparoskopowych i rozpoznaje około 1500 przypadków raka pęcherzyka żółciowego. Występowanie raka pęcherzyka żółciowego jest zróżnicowane geograficznie. Najczęściej rak ten jest rozpoznawany w Indiach, Chile i Japonii, w populacji meksykańskiej w USA, a w Europie w Polsce, Czechach, na Słowacji, w Hiszpanii i we Włoszech. ^{1, 2} W 70-88% przypadków współistnieje z kamicą żółciową, choć częstość występowania raka wśród chorych z kamicą żółciową wynosi jedynie 0,3-3,0%. Im większe złogi w pęcherzyku, tym ryzyko raka większe. W przypadku kamienia o średnicy 3 cm ryzyko rozwoju raka zwiększa się 10-krotnie. ^{3, 4}

Do innych czynników ryzyka powstania raka pęcherzyka żółciowego należą:

• polipy (szczególnie o średnicy >10 mm)
• nosicielstwo Salmonella typhi i S. paratyphi
• nietypowe połączenie przewodu żółciowego wspólnego i przewodu Wirsunga
• pęcherzyk tzw. porcelanowy
• obciążenia genetyczne
• płeć żeńska
• wiek >65 r.ż.
• czynniki środowiskowe, takie jak praca w rafinerii ropy naftowej, papierni czy fabryce obuwia. ⁵

Obecnie >50% przypadków raka pęcherzyka rozpoznawanych jest incydentalnie – dopiero w preparacie histopatologicznym. Chorzy z rakiem rozpoznanym przypadkowo rokują lepiej niż chorzy, u których rozpoznanie zostało ustalone przed operacją lub w trakcie operacji. Powodem jest mniejsze zaawansowanie choroby. ⁶

Badanie histopatologiczne pęcherzyka żółciowego

Każdy usunięty pęcherzyk żółciowy należy zbadać histopatologicznie. W trakcie badania próbki trzeba pobrać z trzech miejsc w pęcherzyku i z kikuta przewodu pęcherzykowego. Jeśli w którymkolwiek z preparatów zostanie stwierdzona dysplazja, to badanie należy rozszerzyć – pobrać i zbadać więcej próbek. W przypadku znalezienia raka histopatolog powinien określić głębokość naciekania zmiany, lokalizację guza (od strony trzewnej czy otrzewnowej) i stwierdzić, czy zajęty jest przewód pęcherzykowy. ⁷

Ściana pęcherzyka żółciowego jest zbudowana (w kierunku od środka na zewnątrz) z nabłonka, blaszki właściwej, mięśniówki, włóknistej tkanki okołomięśniowej i surowicówki.

Według klasyfikacji American Joint Committee on Cancer z 2010 roku:

• guz T1a oznacza, że naciek obejmuje blaszkę właściwą
• T1b – nacieka mięśniówkę
• T2 – nacieka tkankę okołomięśniową
• T3 – przechodzi przez surowicówkę i/lub nacieka wątrobę i/lub inne narządy lub struktury, takie jak żołądek, dwunastnica, okrężnica, trzustka, sieć lub pozawątrobowe drogi żółciowe
• T4 – nacieka żyłę wrotną lub tętnicę wątrobową lub co najmniej dwa narządy, lub dwie struktury poza wątrobą
• cecha N1 oznacza zajęte węzły chłonne wzdłuż przewodu pęcherzykowego, przewodu żółciowego wspólnego, tętnicy wątrobowej i żyły wrotnej
• N2 – zajęte węzły chłonne przyaortalne, przy żyle głównej dolnej, tętnicy krezkowej górnej i pniu trzewnym
• M1 – przerzuty do wątroby i/lub innych narządów. ⁸

Odsetek chorych z zajętymi węzłami chłonnymi różni się w zależności od cechy T. W przypadku guza T1b wynosi 12%, T2 – 31%, T3 – 45%. ⁹

Postępowanie w przypadku rozpoznania raka w preparacie histopatologicznym

Postępowanie zależy głównie od stopnia zaawansowania nowotworu. W przypadku raka T1a wykonana uprzednio cholecystektomia w zupełności wystarczy. Konieczna jest jedynie systematyczna kontrola ambulatoryjna polegająca na okresowym (co 3-6 miesięcy) badaniu klinicznym, oznaczaniu markera nowotworowego (Ca-19.9) i badaniach USG, a w przypadku podejrzenia wznowy – innych badań obrazowych (TK, NMR, PET). ^{8, 10}

Chorzy T1b, T2, T3 wymagają reoperacji, ale przedtem należy wykonać badania obrazowe – TK lub NMR, a w niektórych przypadkach PET. Jeżeli mamy do czynienia z guzem T3 i/lub rakiem niskozróżnicowanym i/lub z dodatnim marginesem nowotworowym w preparacie histopatologicznym, to należy wykonać diagnostyczną laparoskopię w celu dokładniejszej oceny zaawansowania zmian. ¹¹

W wielu pracach udowodniono, że wyniki leczenia chorych, którzy mieli wykonaną cholecystektomię i 1-2 miesiące później radykalizującą operację, w porównaniu z tymi, u których od razu przeprowadzono radykalną operację, są podobne. Przemawia to za tym, aby chirurg, który nie ma doświadczenia w chirurgii wątroby i dróg żółciowych, po śródoperacyjnym rozpoznaniu raka pęcherzyka żółciowego zamknął chorego i odesłał do ośrodka referencyjnego. Również odroczona operacja po przypadkowym znalezieniu raka w preparacie histopatologicznym nie powinna mieć negatywnych skutków, przede wszystkim dlatego że stopień zaawansowania choroby nowotworowej w tym przypadku jest mniejszy. ¹²

Na podstawie badania histopatologicznego, badań obrazowych i ewentualnie diagnostycznej laparoskopii można zakwalifikować chorego do jednej z następujących grup: T1b, N0, M0; T2, N0, M0; T3, N0, M0; T1-3, N1, M0.

U chorych T1b, N0, M0 i u chorych T2, N0, M0 reoperację należy wykonać w ciągu 1-2 miesięcy po rozpoznaniu. Polega ona na wycięciu loży pęcherzyka żółciowego i limfadenektomii więzadła wątrobowo-dwunastniczego (tzw. radykalna cholecystektomia). Lożę pęcherzyka żółciowego usuwa się, wycinając 3-4 cm miąższu wątroby, który przylegał do pęcherzyka żółciowego (ryc. 1, 2), a ponadto należy usunąć co najmniej 6 węzłów chłonnych (ryc. 3, 4). Rekomendacja ta powstała na podstawie prac, które dowiodły, że limfadenektomia w połączeniu z radykalną resekcją miąższu wątroby łączyła się z lepszą przeżywalnością niż samo wycięcie loży pęcherzyka żółciowego u chorych z guzami T1b i T2 i że wycięcie co najmniej 5 węzłów chłonnych poprawia przeżywalność. ^{13, 14} Limfadenektomia powinna być ograniczona jedynie do więzadła wątrobowo-dwunastniczego, jej rozszerzanie (np. o węzły przyaortalne czy pnia trzewnego) nie wiąże się z uzyskiwaniem lepszych wyników. ¹⁵ Przetrwałego raka w wyciętym miąższu wątroby lub w węzłach chłonnych (mimo że jest niewidoczny w badaniach obrazowych) stwierdza się u około 12% chorych T1b, N0, M0 i u około 31% chorych T2, N0, M0. Nie zaleca się wycinania blizn po trokarach. Po reoperacji wskazana jest systematyczna kontrola ambulatoryjna podobnie jak w przypadku raka T1a po cholecystektomii. ¹⁶

Rycina 1. Miąższ wątroby, stan po wycięciu loży pęcherzyka żółciowego

Rycina 2. Wycięty fragment wątroby – loża pęcherzyka żółciowego

Rycina 3. Radykalna cholecystektomia

Rycina 4. Stan po wycięciu loży pęcherzyka żółciowego i węzłów chłonnych więzadła wątrobowo-dwunastniczego, wypreparowane elementy więzadła

U chorych T3, N0, M0 i T1-3, N1, M0 reoperację również należy wykonać w ciągu 1-2 miesięcy. W większości przypadków powinna być ona poprzedzona laparoskopią diagnostyczną, aby uniknąć niepotrzebnej laparotomii. Miąższ wątroby, w zależności od umiejscowienia guza, powinien zostać usunięty z loży pęcherzyka żółciowego (ryc. 3) lub części bądź całych segmentów wątroby IV i V (ryc. 5). Należy również wykonać limfadenektomię więzadła wątrobowo-dwunastniczego. W niektórych przypadkach zabieg można rozszerzyć o resekcję zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Rozważać można wycięcie pozawątrobowych dróg żółciowych jedynie w przypadku dodatniego marginesu nowotworu od strony przewodu pęcherzykowego, pod warunkiem że możliwe jest wykonanie resekcji R0 (ryc. 6). Pojawienie się żółtaczki po cholecystektomii, jeśli jest skutkiem nacieku raka na drogi żółciowe, w zasadzie wyklucza radykalną reoperację. Żółtaczka w takich przypadkach jest bardzo złym czynnikiem rokowniczym i wszelkie próby rozszerzania zakresu operacji nie skutkują większą przeżywalnością chorych. ¹⁷ Wycięcie blizn po trokarach jest wskazane, bo w tym zaawansowaniu choroby przerzuty w tych miejscach zdarzają się u około 10% chorych. Przetrwały rak w wątrobie i/lub węzłach chłonnych u chorych T3, N0, M0 i T1-3, N1, M0 zdarza się w około 46% przypadków. ^{12, 18} W badaniach zebranych z 21 europejskich ośrodków odsetek chorych z przetrwałym nowotworem jest jeszcze większy (82% u chorych z guzami T2-3). ¹⁹ Podobne wyniki podają ośrodki z Chile. ²⁰

Rycina 5. Wycięcie segmentu IV i V i węzłów chłonnych więzadła wątrobowo-dwunastniczego

Rycina 6. Resekcja loży pęcherzyka żółciowego i pozawątrobowych dróg żółciowych oraz węzłów chłonnych więzadła wątrobowo-dwunastniczego. Zespolenie przewodowo-jelitowe wykonane na pętli Roux-Y

Przeżycie w raku pęcherzyka żółciowego wykrytym przypadkowo

Chorzy T1a po cholecystektomii mają 85-100% szans na całkowite wyleczenie. Analiza Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), przeprowadzona przez National Cancer Institute, która obejmuje dane z 21 lat, dowodzi, że reoperacja w tym stadium zaawansowania nie jest potrzebna. ¹⁶

Bez wątpienia reoperacja chorych z zaawansowaniem T1b, T2 i T3 poprawia rokowanie. Badania, które to wykazują, nie są jednak ani prospektywne, ani randomizowane, a opierają się na obserwacji klinicznej (observational study). Wieloośrodkowe badania europejskie (French Association of Surgery-Gallbladder Cancer) wykazały, że 5 lat przeżyło 41% chorych po reoperacji i jedynie 15% chorych, którzy nie byli reoperowani. ¹⁹ W innej pracy wykazano, że resekcja R0 w trakcie reoperacji niezależnie od obecności przetrwałego raka ma korzystny wpływ na przeżycie. ²⁰

Pięć lat przeżywa 87,5% chorych T1b poddanych reoperacji (resekcji loży z limfadenektomią więzadła wątrobowo-dwunastniczego) i tylko 61,3% chorych nieoperowanych. Wykazano również, że wydłużenie życia związane z reoperacją było większe w przypadku młodych chorych i niezależne od płci. ²¹

Pięć lat przeżywa więcej chorych T2 i T3 poddanych reoperacji (resekcji loży z limfadenektomią więzadła wątrobowo-dwunastniczego) niż chorych nieoperowanych. ^{12, 19}

Po resekcji R0 guzów T2, T3 wskazana jest systemowa chemioterapia gemcytabiną lub chemioradioterapia. Po resekcji R1 i R2 wskazana jest chemioradioterapia. Niestety ani chemioterapia, ani chemioradioterapia nie wykazują dużej skuteczności. ⁷

Podsumowanie

Chorzy z przypadkowo rozpoznanym w preparacie histopatologicznym rakiem pęcherzyka żółciowego T1b, T2, T3 wymagają reoperacji. Przed reoperacją konieczne jest wykonanie badań obrazowych (USG, TK, NMR, czasem PET) i/lub diagnostycznej laparoskopii (w przypadku guzów T3). Im guz rozpoznany przed reoperacją jest większy (cecha T), tym częściej w czasie reoperacji znajdowany jest rak i tym gorsze przeżycie.

Resekcja loży pęcherzyka żółciowego i limfadenektomia więzadła wątrobowo-dwunastniczego poprawiają przeżycie chorych na wczesnego raka pęcherzyka żółciowego. Rutynowe poszerzanie limfadenektomii i wycinanie blizn po trokarach nie są wskazane.

Rozleglejsze resekcje wątroby i/lub wycięcie pozawątrobowych dróg żółciowych są zalecane w wybranych przypadkach zaawansowanego raka, ale bez przerzutów odległych, pod warunkiem że możliwe jest wykonanie resekcji R0.