Zasady skojarzonego leczenia raka żołądka

• gruczolakorak
• T1a
• brak owrzodzenia
• średnica zmiany do 2 cm.

Tego typu postępowanie jest możliwe z uwagi na bardzo małe, <1% ryzyko przerzutowania do węzłów chłonnych. Wszystkie pozostałe raki niespełniające wymienionych kryteriów są wskazaniem do radykalnej resekcji.

Radykalne leczenie chirurgiczne jako jedyna metoda poza EGC niestety w raku żołądka nie gwarantuje dobrych wyników. Z tego względu od wielu lat podejmuje się wysiłki, aby poprawić wyniki leczenia poprzez zastosowanie terapii wielodyscyplinarnej. Niemniej heterogenność etiologii, kliniczny obraz choroby oraz różnice w podejściu terapeutycznym w różnych rejonach świata uniemożliwiają ustalenie jednego, najlepszego standardu postępowania.

Dodatkowe leczenie systemowe w chorobie nowotworowej może przebiegać w dwojaki sposób:

• jako postępowanie przedoperacyjne (neoadiuwantowe), które ma na celu kondensację, zmniejszenie masy guza po to, by zabieg operacyjny był mikroskopowo radykalny
• postępowanie pooperacyjne (adiuwantowe), ale także przedoperacyjne mają wpływać na eradykację ukrytych, mikroskopowych ognisk choroby nowotworowej.

Z uwagi na udowodnione wyniki leczenia w raku żołądka zastosowanie znajdują zarówno chemioterapia okołooperacyjna, jak i adiuwantowa oraz chemioradioterapia. Zależnie od rejonu świata obowiązują różne schematy ich podawania. Największe dysproporcje występują pomiędzy krajami Azji a Europą Zachodnią i Stanami Zjednoczonymi.

Tabela 1. Przegląd badań klinicznych dotyczących okołooperacyjnej chemioterapii w raku żołądka

Chemioterapia okołooperacyjna

Chemioterapia okołooperacyjna jest leczeniem z wyboru dla stadium II i III raka żołądka w Europie oraz w niektórych ośrodkach w Stanach Zjednoczonych (tab. 1). ^{3, 4, 5} Strategię tę oparto na wynikach dwóch dużych europejskich badań: brytyjskim MRC MAGIC oraz francuskim FNCLCC/FFCD.

Wyniki zastosowania schematu trójlekowego (epirubicyna, cisplatyna i fluorouracyl – badanie brytyjskie) i dwulekowego (cisplatyna i fluorouracyl – badanie francuskie) podawanych jako chemioterapia okołooperacyjna zostały porównane z wynikami jedynie zabiegu operacyjnego. W pierwszym badaniu zrekrutowano 503 chorych, a w drugim 224. Pierwszorzędowy cel obu badań, jakim było porównanie przeżyć całkowitych, wykazał ich statystycznie istotną poprawę (HR odpowiednio 0,75 i 0,69). Co bardzo istotne, oba badania dowiodły, iż składnik neoadiuwantowy leczenia wpłynął w sposób statystycznie istotny na zwiększenie odsetka radykalnych resekcji – z 66,4% do 69,3% w badaniu brytyjskim oraz z 74% do 84% w badaniu francuskim. Podobnie zaobserwowano zmniejszenie częstości wznów o 35-37%, co dowodzi korzystnego wpływu leczenia systemowego na chorobę mikroprzerzutową. ^{3, 4, 5}

Dwa opisane badania wymusiły pewien trend, realizowany do dzisiaj, poszukiwania nowych rozwiązań w leczeniu okołooperacyjnym chorych z resekcyjnym rakiem żołądka. Bardzo ciekawe badanie, na którego pełną publikację oczekujemy, przedstawił autor David Cunningham. W badaniu UK NCRI ST03 porównano leczenie w schemacie ECX (epirubicyna, cisplatyna, kapecytabina) 3× przedoperacyjnie i 3× pooperacyjnie ze schematem, w którym dodano bewacyzumab – przeciwciało anty-VEGF (vascular endothelial growth factor). Dodanie bewacyzumabu nie wpłynęło na poprawę przeżyć chorych. Odnotowano natomiast w tej grupie większą liczbę nieszczelności zespoleń po zabiegu operacyjnym. ¹⁰

Poza korzyściami chemioterapia okołooperacyjna w raku żołądka powoduje także pewne problemy, np. w badaniu MAGIC <50% chorych otrzymało i zakończyło chemioterapię w okresie pooperacyjnym. Wynika to z fizycznych możliwości jej podania pacjentom po dużym zabiegu operacyjnym. Druga kwestia to fakt, że terapia neoadiuwantowa opóźnia leczenie operacyjne. A zatem istnieje pewne ryzyko, w wąskiej grupie chorych, progresji choroby w trakcie chemioterapii, jak również powikłań z jej stosowania. Na przykład w obu opisanych badaniach klinicznych 7-15% chorych z różnych powodów, w tym z powodu progresji, nie przeszło leczenia chirurgicznego. Czy w przypadku raka o agresywnej biologii i złym rokowaniu wykonywanie zabiegu operacyjnego rzeczywiście przynosi wymierną korzyść? Pytanie pozostaje otwarte. ^{3, 4}

Pooperacyjna chemioradioterapia

Opcją leczenia znacznie częściej stosowaną w Stanach Zjednoczonych, ze względu na wyniki badania INT 0116, jest chemioradioterapia pooperacyjna (potocznie nazywana schematem MacDonalda). W badaniu zrandomizowano 550 chorych z rakiem żołądka do grupy po samym zabiegu operacyjnym lub zabiegu uzupełnionym o chemioradioterapię w schemacie: 5 cykli chemioterapii (fluorouracyl, kwas folinowy) z towarzyszącą radioterapią do dawki 45 Gy podzielonej na 25 frakcji. ⁸ Analiza 10-letniego okresu obserwacji wykazała poprawę przeżyć w grupie chorych poddanych leczeniu skojarzonemu. Wskaźnik przeżyć 5-letnich wzrósł z 41% do 50%. ¹¹ Krytyka badania MacDonalda wynika z faktu, że >50% chorych miało wykonaną resekcję układu chłonnego w zakresie D1 i mniej. Mając dzisiejszą wiedzę, traktujemy tego typu zabiegi operacyjne jako suboptymalne. Zwraca także uwagę problem dużej późnej toksyczności w grupie chorych leczonych powyższym schematem. Poza USA tego typu postępowanie najczęściej jest zarezerwowane dla chorych, u których zabieg operacyjny był nieradykalny, np. stwierdzono cechę R1. ^{9, 11} Kolejne dane o wartości stosowania pooperacyjnej chemioradioterapii powinno przynieść trwające obecnie badanie CRITICS (Adjuvant Chemotherapy or Chemoradiotherapy in Resectable Gastric Cancer). W badaniu tym pacjenci otrzymują przedoperacyjną chemioterapię, a po gastrektomii są randomizowani do grupy otrzymującej adiuwantową chemioterapię lub chemioradioterapię. ¹²

Tabela 2. Badania III fazy dla pierwszej linii leczenia systemowego zaawansowanego raka żołądka

Chemioterapia adiuwantowa

Tego typu leczenie jest popularne głównie w krajach azjatyckich. Dwa badania kliniczne z tego rejonu dowodzą słuszności stosowania adiuwantowej chemioterapii. Japońskie badanie ACTS-GC (Adjuvant Chemotherapy for Gastric Cancer with S-1, an Oral Fluoropyrimidine) wskazuje na poprawę jednorocznych przeżyć w grupie chorych otrzymujących chemioterapię S1 po radykalnym zabiegu operacyjnym z limfadenektomią D2 (do drugiego przedziału włącznie). ⁶ Z uwagi na czynniki farmakogenetyczne zła tolerancja chemioterapii S1 nie pozwala na zastosowanie powyższego schematu leczenia w grupie chorych rasy kaukaskiej. W drugim badaniu, CLASSIC (Adjuvant Capecitabine and Oxaliplatin for Gastric Cancer after D2 Gastrectomy), porównywano chemioterapię adiuwantową z zastosowaniem kapecytabiny i oksaliplatyny z samym leczeniem chirurgicznym u chorych z rakiem żołądka w II i III stopniu zaawansowania. Wszystkim wykonywano całkowitą resekcję żołądka z limfadenektomią D2. ⁷ Ostatni raport z pięcioletnim okresem obserwacji pokazuje wzrost zarówno 5-letnich przeżyć wolnych od nawrotu (z 53% do 68%), jak i całkowitych (z 69 do 78%) w grupie chorych w ramieniu eksperymentalnym. ¹³ Większość badań wskazujących na skuteczność chemioterapii adiuwantowej w raku żołądka pochodzi z krajów azjatyckich. Dostępne badania w populacji zachodniej nie potwierdziły jednak wartości takiego postępowania. Niemniej metaanaliza GASTRIC Global Advanced/Adjuvant Stomach Tumor Research International Group wskazała na poprawę 5-letniego przeżycia o 6% w grupach chorych, u których stosowano schematy oparte na fluorouracylu. ¹⁴

Podsumowując: w populacjach zachodnich mamy do czynienia z inną biologią raka żołądka oraz wyższymi stadiami zaawansowania niż w populacjach azjatyckich. W zakresie wyników leczenia onkologicznego najbardziej sprawdza się zatem postępowanie oparte na okołooperacyjnej chemioterapii. W przypadku suboptymalnej chirurgii zastosowanie znajduje chemioradioterapia wg schematu MacDonalda. W wybranych przypadkach można po radykalnym leczeniu chirurgicznym rozważać adiuwantową chemioterapię.

Lokalnie zaawansowany i przerzutowy rak żołądka

Miejscowo zaawansowany i/lub przerzutowy rak żołądka często powoduje objawy w istotny sposób wpływające na jakość życia chorego i jego funkcjonowanie. To z kolei przekłada się często na decyzje lecznicze. Przed decyzjami odnośnie do leczenia tej grupy chorych konieczna jest dokładna i wnikliwa ocena odżywienia. BMI <18,5 kg/m ² lub utrata masy ciała >10% w ciągu ostatnich 3-6 miesięcy lub BMI <20 kg/m ² z utratą masy ciała >5% w ciągu ostatnich 3-6 miesięcy to wskazania do interwencji żywieniowej. Spośród działań chirurgicznych rozważamy np. techniki stentowania lub bypass chirurgiczny.

Niedożywienie to sytuacja uniemożliwiająca zastosowanie paliatywnego leczenia systemowego. Średnia długość życia chorego z przerzutowym rakiem żołądka bez leczenia wynosi 3 miesiące. Zastosowanie chemioterapii w istotny sposób poprawia przeżycie chorych (do 9-13 miesięcy), a także likwiduje wiele objawów choroby i tym samym poprawia jakość życia. ¹⁵ Metaanaliza bazy Cochrane, uwzględniająca 5726 pacjentów leczonych w 35 różnych badaniach klinicznych, jasno wskazuje, że aktywnie stosowana chemioterapia zdecydowanie poprawia przeżycie chorych. Stosowanie schematów lekowych jest lepsze od monoterapii. Z powyższej analizy wynika również, że nie ma jednego uniwersalnego, akceptowanego standardu postępowania w pierwszej linii leczenia paliatywnego. Niemniej w grupie chorych w dobrej kondycji fizycznej schematy dubletowe oparte na platynach i pochodnych fluoropirymidyny oraz tryplety z dodatkiem antracyklin lub taksanów wydają się najpowszechniej stosowane (tab. 2). ¹⁶ W przypadku dalszej progresji choroby po pierwszej linii leczenia stosuje się obecnie, mimo marginalnych korzyści w zakresie poprawy przeżycia, drugą linię chemioterapii. W powyższej grupie chorych udowodniono bowiem, m.in. w badaniu COUGAR, poprawę jakości życia. Zastosowanie znajdują głównie taksany oraz irynotekan. ¹⁷

20% chorych na raka żołądka wykazuje nadekspresję białka HER-2 podobnie jak w przypadku raka piersi. W badaniu ToGA dodanie trastuzumabu do cisplatyny i fluorouracylu wpłynęło na poprawę przeżycia wolnego od progresji i przeżycia całkowitego. Przeżycie całkowite wzrosło z 11,1 miesiąca do 13,8 miesiąca, a w przypadku, gdy wykazano nadekspresję białka HER-2, 16 miesięcy. W związku z tym należy pamiętać, że oznaczenie białka HER-2 powinno być obligatoryjne we wszystkich przypadkach zaawansowanego raka żołądka. ¹⁸ W przypadku progresji w drugiej linii leczenia celowanego w raku żołądka zastosowanie znajduje obecnie lek o działaniu antyangiogenetycznym – ramucyrumab.

W kilku realizowanych ostatnio badaniach klinicznych leków działających na kolejne szlaki molekularne (EGFR, PI3K/mTOR, VEGF) nie wykazano wpływu na poprawę przeżycia chorych. Wydaje się jednak, że przyszłość to kwalifikacja chorych z rakiem żołądka do określonego sposobu leczenia na podstawie profilu genetycznego nowotworu. Pierwszą sugestię w tym zakresie dał projekt The Cancer Genome Atlas Research Network. ²⁴

Podsumowanie

Na podstawie wyników badań klinicznych jako postępowanie pierwszej linii w leczeniu raka żołądka wprowadzono okołooperacyjną chemioterapię, w przypadku suboptymalnej chirurgii, np. operacji R1 – pooperacyjną chemioradioterapię, a w indywidualnych przypadkach, np. młodych chorych po radykalnym zabiegu operacyjnym – chemioterapię adiuwantową. W przypadku miejscowego zaawansowania lub przerzutów odległych poprawę wyników gwarantuje chemioterapia paliatywna oparta głównie na platynach, pochodnych fluoropirymidyny oraz antracyklinach i taksanach. Duże nadzieje wiąże się z leczeniem celowanym. Trastuzumab w raku żołądka z nadekspresją HER-2 to dziś standard postępowania. Czekamy jednak na wyniki badań nad kolejnymi lekami, których działanie będzie oparte na szlakach molekularnych, przedstawionych chociażby w „Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma” The Cancer Genome Atlas Research Network.