Cukrzyca potransplantacyjna – co nowego w patogenezie i leczeniu

coraz większa. Wiąże się to jednak z częstszym występowaniem powikłań metabolicznych, np. cukrzycy potransplantacyjnej.

Nazewnictwo i kryteria rozpoznania

W piśmiennictwie stosowane są dwie nazwy na określenie cukrzycy związanej z przeszczepieniem. Pierwszą z nich jest „nowo rozpoznana cukrzyca po transplantacji narządu” (NODAT – new-onset diabetes mellitus after transplantation). Uwzględniając jednak fakt, że u części biorców przeszczepu choroba mogła nie być rozpoznana przed zabiegiem, termin ten nie jest w pełni poprawny. Oficjalnie obowiązującą nazwą cukrzycy występującej po przeszczepieniu narządu jest „cukrzyca potransplantacyjna” (PTDM – posttransplantation diabetes mellitus) ¹ . PTDM jest zaliczana do innych typów cukrzycy – nie jest to klasyczny typ 1 czy typ 2 cukrzycy.

Tabela 1. Kryteria diagnostyczne rozpoznania cukrzycy potransplantacyjnej

Kryteria rozpoznania PTDM są takie same jak w przypadku innych typów cukrzycy (tab. 1): glikemia na czczo ≥7,0 mmol/l (126 mg/dl) w 2 pomiarach, glikemia przygodna ≥11,1 mmol/l (200 mg/dl) z objawami hiperglikemii (np. polidypsja, poliuria) lub glikemia ≥11,1 mmol/l (200 mg/dl) w 120 minucie doustnego testu tolerancji glukozy (OGTT – oral glucose tolerance test). Diagnostykę w kierunku PTDM zaleca się jednak dopiero po wypisaniu pacjenta ze szpitala i ustaleniu ostatecznego schematu leczenia immunosupresyjnego ^{2, 3} . Oznaczenie stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) we krwi ≥6,5% (48 mmol/mol) nie powinno być traktowane jako test przesiewowy w kierunku cukrzycy w pierwszym roku po transplantacji z powodu małej czułości tego badania. W zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) z 2019 roku w przeciwieństwie do wytycznych American Diabetes Association nie zawarto informacji na temat PTDM ^{2, 4} . Amerykańscy eksperci zalecają diagnostykę u chorego w okresie ustabilizowania dawkowania leków immunosupresyjnych oraz bez cech zakażenia. Niektórzy autorzy sugerują, że PTDM nie powinna być rozpoznawana w pierwszych 45 dniach po zabiegu ¹ . Preferowaną metodą diagnostyczną jest OGTT ² .

Czynniki ryzyka PTDM

Czynniki ryzyka wystąpienia PTDM można podzielić na niemodyfikowalne i modyfikowalne (tab. 2). Spośród pierwszych wymienia się: wiek, rasę (Afroamerykanie oraz Hiszpanie), płeć (mężczyźni), tło genetyczne (HLA-B27, wielotorbielowatość nerek, genetycznie uwarunkowane postaci cytochromu P450, polimorfizm genu receptora PPARα, polimorfizm genu czynnika transkrypcyjnego TCF7L2, polimorfizm genu IL17F – podjednostki IL17), występowanie cukrzycy w rodzinie oraz nieprawidłowa tolerancja glukozy i/lub zespół metaboliczny przed przeszczepieniem ⁴ . Do czynników modyfikowalnych zalicza się: nadwagę, otyłość, przyrost masy ciała bezpośrednio po transplantacji, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV – hepatitis C virus) lub wirusem cytomegalii (CMV – cytomegalovirus), leczenie immunosupresyjne za pomocą glikokortykosteroidów (łączna dawka i czas trwania leczenia, pulsy metyloprednizolonu), inhibitorów kalcyneuryny (PTDM częściej występuje u chorych leczonych takrolimusem niż u pacjentów otrzymujących cyklosporynę A, znaczenie ma stężenie tych leków we krwi) i pochodnych syrolimusu oraz wystąpienie epizodu ostrego odrzucania ⁵ . W badaniu obserwacyjnym porównującym 74 chorych z PTDM z 74 pacjentami bez cukrzycy, będącymi drugim biorcą nerki od tego samego dawcy, wykazano, że wystąpienie PTDM zależy od wieku, epizodu ostrego odrzucania, wskaźnika masy ciała (BMI – body mass index) oraz współczynnika współchorobowości ⁶ .

Tabela 2. Czynniki ryzyka cukrzycy potransplantacyjnej

Epidemiologia PTDM i rokowanie u chorych

Częstość występowania PTDM u chorych po przeszczepieniu narządów unaczynionych jest większa niż w populacji ogólnej i w zależności od źródła waha się w granicach 10-74% u pacjentów po przeszczepieniu nerki, 11-38% po przeszczepieniu serca, 7-30% po przeszczepieniu wątroby i 30-35% po przeszczepieniu płuc ³ . W badaniu obserwacyjnym osób po przeszczepieniu nerki hiperglikemia występowała u ponad 80% chorych w pierwszym dniu po zabiegu ⁷ . Chociaż hiperglikemia mogąca sugerować rozpoznanie cukrzycy jest wykrywana u wielu biorców przeszczepu w ciągu pierwszych tygodni po zabiegu, tylko u niewielkiego odsetka z nich stwierdza się upośledzoną tolerancję glukozy (IGT – impaired glucose tolerance) lub PTDM.

Hjelmesæth i wsp. stwierdzili, że wystąpienie cukrzycy po przeszczepieniu nerki zwiększa ryzyko pojawienia się powikłań ze strony układu krążenia i zmniejsza przeżywalność tych chorych w krótkim okresie po zabiegu ⁸ . W innym badaniu wykazano także, że stężenie glukozy we krwi we wczesnym okresie po transplantacji narządu wpływa na przeżywalność w odległym okresie po zabiegu ⁹ . Z kolei w badaniach obserwacyjnych u chorych po transplantacji serca lub wątroby wykazano, że PTDM podobnie jak cukrzyca przed przeszczepieniem 2-krotnie zwiększa ryzyko zgonu u tych pacjentów ¹⁰ . Obecnie niewiele jest badań określających wpływ PTDM na rokowanie u osób po przeszczepieniu płuc. Ocenia się jednak, że jej wystąpienie zwiększa śmiertelność u tych chorych nawet 4-krotnie ¹⁰ .

Patogeneza PTDM

Patomechanizm PTDM wynika zarówno z zaburzeń wydzielania insuliny (podobnie jak w cukrzycy typu 1), jak i z insulinooporności (podobnie jak w cukrzycy typu 2). Znaczenie tych dwóch patomechanizmów oraz uznanie PTDM za odrębne zaburzenie są w ostatnim czasie przedmiotem dyskusji. Przyjmuje się, że dysfunkcja komórek β jest dominującym defektem patofizjologicznym w cukrzycy występującej w krótkim okresie po przeszczepieniu, z kolei insulinooporność jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do wystąpienia cukrzycy w odległym okresie po transplantacji, gdy pacjenci są już starsi, zwiększają masę ciała i prowadzą mniej aktywny tryb życia. Upośledzenie zależnego od insuliny wychwytu glukozy, podobnie jak ma to miejsce u chorych z cukrzycą typu 2, stwierdzono także u pacjentów z PTDM ¹⁰ . Jørgensen i wsp. wykazali zmniejszenie zależnego od insuliny hamowania wydzielania glukozy przez hepatocyty u chorych z PTDM ¹¹ . Insulinooporność u pacjentów po transplantacji narządów wynika również z upośledzenia czynności przeszczepionej nerki lub nerek własnych, np. pod wpływem toksyczności leków immunosupresyjnych stosowanych po przeszczepieniu innych narządów. Przyczynami insulinooporności u chorych z pogorszeniem czynności wydalniczej przeszczepionej nerki bądź nerek są m.in. niedokrwistość, kwasica metaboliczna, niedobór witaminy D lub też nasilenie stresu oksydacyjnego ¹² . Zwiększone uwalnianie insuliny jest wczesnym objawem zaburzeń metabolizmu glukozy w cukrzycy typu 1. Nieprawidłowe uwalnianie insuliny występuje również u chorych z PTDM. Innym zaburzeniem, które prowadzi do rozwoju PTDM, jest nieprawidłowe działanie osi inkretynowej między jelitem a trzustką, co nasila upośledzenie czynności komórek β i prowadzi do zwiększenia uwalniania glukagonu. Zwiększona glukoneogeneza w nerkach i nasilona reabsorpcja sodu i glukozy w kanaliku proksymalnym występujące w cukrzycy typu 2 nie zostały jak dotąd potwierdzone w patomechanizmie PTDM ¹⁰ . Niekorzystne działania leków immunosupresyjnych, hipomagnezemia i niektóre zakażenia wirusowe często występujące u biorców przeszczepów narządowych również mogą sprzyjać nietolerancji glukozy i rozwojowi PTDM.

Wpływ leków immunosupresyjnych na występowanie PTDM

Biorcy narządów są narażeni na duże dożylne dawki metyloprednizolonu podczas zabiegu chirurgicznego, a następnie na doustne leczenie glikokortykosteroidami w zmniejszających się dawkach. W modelach eksperymentalnych wykorzystujących myszy transgeniczne ze zwiększoną wrażliwością na glikokortykosteroidy wykazano zmniejszone wydzielanie insuliny w komórkach β trzustki w trakcie takiej terapii ¹³ . Glikokortykosteroidy nasilają insulinooporność w tkankach obwodowych i prawdopodobnie w wątrobie, przyczyniając się do stymulacji glukoneogenezy. W badaniu doświadczalnym wskaźniki wrażliwości na insulinę, mierzone na podstawie dożylnego testu tolerancji glukozy, poprawiły się po zaprzestaniu podaży prednizolonu w dawce 10 mg na dobę ¹⁴ . W innym badaniu określającym insulinowrażliwość za pomocą techniki klamry hiperinsulinowej wykazano, że wrażliwość na insulinę poprawiła się dzięki zmniejszeniu dawki prednizolonu z 10 mg do 5 mg na dobę, ale bez dalszej poprawy po zaprzestaniu stosowania leku ¹⁵ . Wydaje się zatem, że małe dawki glikokortykosteroidów stosowane w odległym okresie po przeszczepieniu nie mają niekorzystnego wpływu na zaburzenia gospodarki węglowodanowej, natomiast mogą mieć duże znaczenie w zakresie zmniejszającego się procesu włóknienia w przeszczepionym narządzie.

Obecnie najczęściej stosowanym inhibitorem kalcyneuryny jest takrolimus, który dzięki większej skuteczności w zapobieganiu ostremu odrzucaniu jest stosowany zamiast starszego leku – cyklosporyny A. W randomizowanym badaniu prospektywnym DIRECT zaobserwowano, że częstość występowania PTDM była większa u leczonych takrolimusem niż u pacjentów stosujących cyklosporynę. Należy jednak zaznaczyć, że najmniejsze stężenia takrolimusu we krwi w czasie tego badania były znacznie większe niż zalecane obecnie ¹⁶ . W metaanalizie wielu badań obserwacyjnych wykazano, że działanie diabetogenne takrolimusu może być zależne od dawki, a efekt ten jest szczególnie wyraźny u chorych z hipertriglicerydemią i opornością na insulinę w wywiadach. Patomechanizm hiperglikemicznego działania inhibitorów kalcyneuryny wynika z hamowania przez tę grupę leków transkrypcji genu dla insuliny w komórkach β trzustki.

Stosowanie pochodnych rapamycyny – inhibitorów mTOR (ewerolimusu i syrolimusu) – również sprzyja występowaniu zaburzeń gospodarki węglowodanowej. W retrospektywnym badaniu opartym na rejestrach amerykańskich (USRDS – United States Renal Data System) wykazano, że syrolimus zwiększa ryzyko wystąpienia PTDM, zwłaszcza u chorych leczonych syrolimusem w połączeniu z inhibitorem kalcyneuryny ¹⁷ . W innym badaniu retrospektywnym udowodniono, że zmiana leczenia inhibitorem kalcyneuryny na terapię syrolimusem wiązała się z pogorszeniem tolerancji glukozy u tych pacjentów ¹⁸ . W badaniach doświadczalnych wykazano, że inhibitory mTOR mogą nasilać apoptozę komórek β oraz hamować ich proliferację. W innych badaniach doświadczalnych stwierdzono ponadto, że syrolimus zaburza przekazywanie sygnału z receptora insuliny w komórkach mięśni, wątroby i tkanki tłuszczowej ¹⁰ .

Jak dotąd nie wykryto zaburzeń gospodarki węglowodanowej w trakcie stosowania innych leków immunosupresyjnych.

Leczenie PTDM

Prawidłowe wyrównanie glikemii u chorych po transplantacji jest bardziej istotne niż w przypadku cukrzycy w populacji ogólnej ze względu na większe ryzyko wystąpienia powikłań ze strony układu krążenia u tych pacjentów. W postępowaniu u chorych z rozpoznaną PTDM w pierwszej kolejności wskazana jest modyfikacja stylu życia. Zwiększenie aktywności fizycznej, przestrzeganie diety z ograniczeniem zawartości cukrów prostych oraz zmniejszenie masy ciała powinny być pierwszymi zaleceniami u osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. Mimo że jak dotąd nie udowodniono korzyści płynących z takiego postępowania u chorych z PTDM, to wydaje się, że podobnie jak w innych typach cukrzycy może ono przynieść wymierny pożytek ¹⁹ . Dodatkowo przed wprowadzeniem leków przeciwcukrzycowych u osób z PTDM zaleca się modyfikację leczenia immunosupresyjnego. Jak wcześniej wspomniano, zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów może poprawić profil metaboliczny u tych pacjentów. Nie zaleca się natomiast (zwłaszcza po przeszczepieniu nerki, choć uwaga ta nie dotyczy chorych po transplantacji np. wątroby) zupełnego zaprzestania stosowania glikokortykosteroidów ze względu na istotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ostrego odrzucania narządu. Kolejnym postępowaniem, które może przynieść korzyść u chorych z PTDM, jest zamiana takrolimusu na cyklosporynę A. W kilku badaniach interwencyjnych wykazano, że ma to korzystny wpływ na kontrolę leczenia przeciwcukrzycowego, jak również na jego zakończenie u niektórych pacjentów ²⁰ .

Insulinoterapia jest preferowaną metodą leczenia PTDM u chorych w początkowym okresie po transplantacji. Biorąc pod uwagę, że największe glikemie u pacjentów z PTDM występują w godzinach popołudniowych, wydaje się, że przewagę mogą mieć insuliny średnio długo działające.

Doustne leki przeciwcukrzycowe należy stosować z dużą ostrożnością u chorych z upośledzoną czynnością wydalniczą nerek i/lub wątroby, a także u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Metformina ze względu na swoje działanie zmniejszające insulinooporność powinna być stosowana jako doustny lek pierwszego rzutu u osób z cukrzycą typu 2. Dzięki zwiększaniu insulinowrażliwości metformina ma istotne znaczenie również u chorych z PTDM. Ze względu na potencjalne ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów ze znacznie upośledzoną czynnością nerek metformina nie powinna być jednak stosowana u osób z szacunkowym wskaźnikiem filtracji kłębuszkowej (eGFR – estimated glomerular filtration rate) mniejszym niż 30 ml/min/1,73 m ² . Nie wykazano jak dotąd istotnych interakcji między metforminą a stosowanymi obecnie lekami zapobiegającymi ostremu odrzucaniu przeszczepu.

Rycina 1. Diagnostyka i postępowanie w cukrzycy potransplantacyjnej¹ (modyfikacja własna)

Należy także zachować ostrożność w stosowaniu pochodnych sulfonylomocznika u chorych po przeszczepieniu narządu ze względu na ryzyko wystąpienia hipoglikemii, zwłaszcza u pacjentów leczonych cyklosporyną A. Leki z tej grupy zwiększają również ryzyko powikłań ze strony układu krążenia, zwłaszcza u osób otyłych i obciążonych występowaniem chorób naczyń krwionośnych. Ostrożność zaleca się również przy stosowaniu tiazolidynedionów u chorych z upośledzoną czynnością nerek i niewydolnością serca ze względu na ryzyko retencji wody. Inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP4) są skuteczne u osób po przeszczepieniu nerki i rzadko powodują wystąpienie hipoglikemii. Leki z tej grupy mogą jednak wpływać na stężenie inhibitorów kalcyneuryny, dlatego przy rozpoczynaniu terapii lub modyfikacji dawkowania należy monitorować stężenie takrolimusu i cyklosporyny A we krwi. Drugą grupę spośród tzw. leków inkretynowych stanowią agoniści glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP1). Jak wcześniej wspomniano, oprócz upośledzonego wytwarzania insuliny przez komórki β trzustki w patogenezie PTDM istotną rolę odgrywa również nieprawidłowa aktywacja glukagonu. Agoniści GLP1 mają wpływ na oba te mechanizmy, przez co potencjalnie mogą mieć duże znaczenie w leczeniu PTDM. Przy ich stosowaniu należy zwrócić uwagę na ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2 (SGLT2) są stosunkowo nowymi lekami stosowanymi w leczeniu cukrzycy i jak dotąd nie przeprowadzono badań nad bezpieczeństwem i skutecznością tej grupy preparatów u chorych po transplantacji. Wydaje się jednak, że ze względu na ich działanie nefroprotekcyjne i kardioprotekcyjne w przyszłości SGLT2 mogą mieć duże znaczenie w leczeniu PTDM.

Zalecane badania diagnostyczne i podstawowe zasady leczenia PTDM przedstawiono na rycinie 1.

Podsumowanie

Obecnie obowiązującą nazwą cukrzycy występującej po przeszczepieniu narządu jest cukrzyca potransplantacyjna. Przyjmuje się, że rozpoznanie PTDM może być ustalone dopiero w przypadku utrzymywania się hiperglikemii ponad 45 dni od czasu zabiegu transplantacji narządu. Poznano wiele czynników uczestniczących w patogenezie zaburzeń wydzielania insuliny oraz insulinooporności pod wpływem leków z grupy inhibitorów kalcyneuryny. W leczeniu cukrzycy oprócz insulinoterapii (stosowanej zwłaszcza we wczesnym okresie po transplantacji) rozpoczęto podawanie nowych doustnych leków przeciwcukrzycowych. Należy oczekiwać, że w przyszłości zostanie potwierdzona korzystna rola inhibitorów SGLT2 również w leczeniu cukrzycy u chorych po transplantacji narządów.