Cukrzyca u pacjentów po transplantacji nerki może być odwracalna

negatywne następstwa wynikające z cukrzycy.

U osób po transplantacji nerki możemy się spotkać z dwiema postaciami cukrzycy. Pacjent może chorować na cukrzycę od wielu lat (nefropatia cukrzycowa jest najczęstszą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek) i otrzymać przeszczep samej nerki lub nerki z trzustką. Inną spotykaną sytuacją jest wystąpienie cukrzycy po raz pierwszy po zabiegu transplantacji nerki (NODAT – new onset diabetes after transplantation). Jest to rozpoznanie cukrzycy u osoby bez tej choroby przed transplantacją. Rozwija się zazwyczaj w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu, zwykle w 1-3 miesiącu po zabiegu. ¹

Przypadek 1

40-letnia chora ze schyłkową niewydolnością nerek własnych, od 23 miesięcy dializowana, u której przeszczepienia dokonano w listopadzie 2003 r. w Klinice Chirurgii Naczyń i Transplantacji UM w Białymstoku (przeszczep od dawcy zmarłego). Przyczyną schyłkowej niewydolności nerek było kłębuszkowe zapalenie nerek. Zgodność antygenowa wynosiła 2 zgodne antygeny: jeden w klasie HLA-DR i jeden w klasie B.

Po transplantacji nerki otrzymała leczenie immunosupresyjne klasyczne: takrolimus, mykofenolan mofetylu oraz prednizon. Początkowo w wyższych dawkach, stopniowo zmniejszanych. Masa ciała 64 kg, wzrost 162 cm. WZW C(-) (wirusowe zapalenie wątroby typu C), antygen Hbs(-) (antygen wirusa HBV), CMV(-) (cytomegalowirus). Bez powikłań po transplantacji. Nie występowały epizody ostrego odrzucania organu. Nerka podjęla funkcję natychmiast, szybko stwierdzono zmniejszanie stężenia kreatyniny. 2 tygodnie po transplantacji stężenie kreatyniny wynosiło 0,81 mg/dl, Hb (hemoglobina) 12,1 g/l, Hct (hematokryt) 36,4%, RBC (krwinki czerwone) 3,64 mln, leukocyty 8,8 tys. Mocz – badanie ogólne: ciężar właściwy 1010, pH 6,5, białko(-), cukier(-), osad bez zmian. Stężenie cholesterolu 200 mg/dl, glikemia na czczo 144 mg/dl. Przy wypisie dawki leków: takrolimus 2 x 6 mg (stężenie 10,6 ng/ml), mykofenolan mofetylu 2 x 0,5 g, prednizon 1 x 15 mg. Pacjentkę wypisano z zaleceniem kontroli w poradni transplantacji nerek po 2 tygodniach i w trakcie stopniowego zmniejszania dawki prednizonu. W czasie wizyty kontrolnej po 2 tygodniach pacjentka zgłaszała wzmożone pragnienie, częste oddawanie moczu. W wykonanych badaniach: kreatynina 0,86 mg/dl, Hb 14,4 g/dl, glikemia 359 mg/dl. Dawki leków: takrolimus 2 x 5 mg, mykofenolan mofetylu 2 x 0,5 g, prednizon 10 mg.

Pacjentkę skierowano do Kliniki Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych UM w Białymstoku, gdzie została przyjęta z cechami niewyrównanej cukrzycy. Przy przyjęciu mocz w badaniu ogólnym: ciężar właściwy 1020, białko(-) cukier 250 mg/dl, HbA_1c (hemoglobina glikowana) 10,2%, insulina 6,8 µj./ml.

W leczeniu cukrzycy zastosowano początkowo insulinę krótkodziałającą w pompie infuzyjnej, a następnie w schemacie czterech wstrzyknięć na dobę (intensywna insulinoterapia) i uzyskano dobre wyrównanie cukrzycy. Przez cały czas parametry funcji nerek były prawidłowe. Wyniki przy wypisie: Hct 34,2%, Hb 12, 3 g/dl, kreatynina 0,69 mg/dl.

Pacjentkę wypisano z następującym dawkowaniem leków: insulina lispro 8-10-10 j. sc., insulina izofanowa 4 j. na noc, takrolimus 2 x 5 mg, mykofenolan mofetylu 2 x 250 mg, prednizon 1 x 5 mg, amlodypina 1 x 10 mg.

W następnych 3 miesiącach zastosowano stopniowe zmniejszanie dawki takrolimusu do 2 x 3 mg (zgodnie z zalecanym stężeniem takrolimusu w kolejnych miesiącach po transplantacji). W międzyczasie w wykonywanych badaniach funkcja nerki była bardzo dobra (kreatynina 0,67-0,78 mg/dl), pacjentka nadal przyjmowała insulinę, której dawkę zmniejszono do 20-22 j. na dobę.

W sierpniu 2004 r. podjęto próbę zamiany takrolimusu na cyklosporynę. Włączono do leczenia cyklosporynę w dawce 2 x 100 mg i jednocześnie zwiększono dawkę mykofenolanu mofetylu do 2 x 1000 mg, a dawkę prednizonu utrzymano na poziomie 5 mg. Na następnym etapie, przy braku pogorszenia funkcji nerki przeszczepionej, po zmianie immunosupresji po 10 dniach postanowiono odstawić insulinę. Stan pacjentki pozostawał bardzo dobry, funkcja nerek dobra, chora nie wymagała insuliny. Wyniki z września 2004 r.: kreatynina 0,79 mg/dl, Hb 14,4 g/dl, Hct 39,4%, stężenie cyklosporyny 109 ng/ml, glikemia 106 mg/dl. Mocz – badanie ogólne: ciężar właściwy 1010, pH 6,5, cukier(-), białko(-). Pacjentka przyjmowała następujące leki: cyklosporyna 125 + 100 mg, mykofenolan mofetylu 2 x 1000 mg, prednizon 1 x 5 mg, amlodypina 1 x 10 mg.

Przez 7 lat, w czasie kolejnych wizyt w poradni transplantacji nerek, pacjentka była w bardzo dobrym stanie, z bardzo dobrą funkcją nerki przeszczepionej (kreatynina cały czas ok. 0,7-0,75 mg/dl). Nie wymagała leczenia przeciwcukrzycowego. Stosowano jedynie dietę cukrzycową.

Przypadek 2

57-letnia chora ze schyłkową niewydolnością nerek własnych, od 6 miesięcy dializowana otrzewnowo po transplantacji w październiku 2015 r. w szpitalu MSWiA w Warszawie (przeszczep od dawcy zmarłego), prawdopodobnie z powodu kłębuszkowego zapalenia nerek.

Na dializach otrzewnowych stosowano dietę z ograniczeniem cukrów z powodu dość wysokich glikemii na czczo (120-140 mg/dl). Masa ciała 77,8 kg, wzrost 155 cm. Przebieg pooperacyjny niepowikłany. Pacjentka otrzymała standardowe leczenie immunosupresyjne: takrolimus 2 x 5 mg, mykofenolan mofetylu 2 x 1 g oraz prednizon 60 mg dziennie, którego dawka była szybko zmniejszana.

Badania wirusologiczne: antygen Hbs(-); HCV(-);, CMV(-). Nerka podjęła funkcję prawie natychmiast. Funkcja nerki przeszczepionej szybko się poprawiła i po 10 dniach stężenie kreatyniny wynosiło 1,5 mg/dl. Nie występowały epizody ostrego odrzucania, jednak pojawiły się problemy z wysokimi poziomami glikemii na czczo – 216 mg/dl. Stwierdzono cukromocz rzędu 1063 mg%. Stopniowo zmniejszano dawki takrolimusu i prednizonu, jednak z powodu wysokich wartości glikemii włączono do leczenia insulinę (ok. 30-34 j. dziennie).

W czasie kontrolnej wizyty w poradni postanowiono zamienić takrolimus na cyklosporynę oraz spróbować odstawić insulinę i włączyć leczenie doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Włączono do leczenia cyklosporynę 2 x 100 mg, bez pogorszenia funkcji nerki przeszczepionej, a następnie odstawiono insulinę i włączono do leczenia gliklazyd 1 x 60 mg. Glikemie nadal pozostawały okresowo podwyższone: 140-160 mg/dl, kreatynina 1,2-1,3 mg/dl. Dołączono do leczenia metforminę (dobra funkcja nerki przeszczepionej pozwalała na jej zastosowanie). Glikemia uległa poprawie.

Od 3 lat pacjentka otrzymuje doustne leki przeciwcukrzycowe, nie wymaga leczenia insuliną. Glikemia na czczo 120-130 mg/dl. Stężenie kreatyniny było stabilne – 1,3-1,4 mg/dl, bez zmian w badaniu ogólnym moczu. Leczenie immunosupresyjne było następujące: cyklosporyna 2 x 100 mg, mykofenolan mofetylu 2 x 1000 mg, prednizon 1 x 5 mg, gliklazyd 1 x 60 mg, metformina 2 x 850 mg. Inne leki to: nitrendypina 2 x 10 mg, nebiwolol 1x 5, atorwastatyna 1 x 10 mg, torasemid 1 x 5 mg.

Czynniki modyfikowalne i niemodyfikowalne

NODAT rzadko może być przejściowe; wystąpienie cukrzycy z objawami kwasicy ketonowej także jest bardzo rzadkie. Patofizjologia tej postaci cukrzycy jest podobna do patofizjologii cukrzycy typu 2, ale modyfikowana przez czynniki zależne od przeszczepu i stosowane leki immunosupresyjne.

Czynniki ryzyka wystąpienia cukrzycy potransplantacyjnej można podzielić na niemodyfikowalne, potencjalnie modyfikowalne i modyfikowalne ^{2, 3} . Do czynników niemodyfikowalnych zaliczamy:

• rasę hiszpańską

• rasę czarną

• wiek >40-45 lat

• płeć męską

• rodzinny wywiad cukrzycy

• obecność antygenów HLA A30, B27, B32, niezgodność HLA

• przebyte ostre odrzucanie

• dawcę płci męskiej

• dawcę zmarłego

• występowanie zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek.

Potencjalnie modyfikowalne czynniki to:

• zakażenie HCV

• CMV – jak wyżej

• upośledzona tolerancja glikemii

• nieprawidłowa glikemia na czczo przed transplantacją

• hipomagnezemia

• białkomocz

• leczenie immunosupresyjne oparte na inhibitorach kalcyneuryny, takich jak cyklosporyna czy takrolimus, stosowanie glikokortykosteroidów i inhibitora sygnału proliferacji (ewerolimus lub syrolimus)

• otyłość lub inne składowe zespołu metabolicznego.

Z leków stosowanych w leczeniu immunosupresyjnym pacjentów po transplantacji najsilniejszy efekt diabetogenny wywierają:

• glikokortykosteroidy

• inhibitory kalcyneuryny

• inhibitory sygnału proliferacji (syrolimus, ewerolimus).

Lekami o nieudokumentowanym działaniu diabetogennym są: mykofenolan mofetylu, azatiopryna i leki biologiczne stosowane w indukcji (globulina antymocytowa, bazyliksymab).

Inhibitory kalcyneuryny zrewolucjonizowały leczenie pacjentów po transplantacji narządów, umożliwiając ich długotrwałe funkcjonowanie. Niestety zarówno cyklosporyna, jak i takrolimus mają dużo działań ubocznych. Oba wykazują działanie diabetogenne. Upośledzają syntezę i sekrecję insuliny. Znacznie silniejszy efekt diabetogenny wywiera takrolimus ⁴ . Leczeni nim pacjenci częściej też wymagają stosowania insuliny. Efekt diabetogenny takrolimusu jest silniejszy niż cyklosporyny, co potwierdzają liczne doniesienia oraz co stwierdza się w praktyce klinicznej, ponieważ po konwersji z takrolimusu na cyklosporynę u wielu pacjentów następuje poprawa gospodarki węglowodanowej, a u niektórych można odstawić stosowanie leków przeciwcukrzycowych lub pacjenci dotychczas leczeni insuliną mogą być z powodzeniem poddani terapii lekami doustnymi.

Glikokortykosteroidy dawniej były główną przyczyną wystąpienia cukrzycy potransplantacyjnej. Obecnie uważa się, że jeśli nie ma możliwości zastosowania schematu immunosupresji bez glikokortykosteroidów, należy możliwie jak najszybciej obniżyć ich dawkę do dawki podtrzymującej (5-7,5 mg na dobę), która nie wpływa na kontrolę glikemii.

Modyfikacja leczenia immunosupresyjnego

Leczenie cukrzycy u pacjenta po transplantacji opiera się na tych samych zasadach, które stosuje się w leczeniu cukrzycy typu 2 ⁵ . Jednak ze względu na specyfikę tej grupy osób, nie można stosować wszystkich leków lub są ograniczenia w ich stosowaniu. Ponadto u niektórych pacjentów skuteczna lub przynajmniej pomocna jest zmiana leczenia immunosupresyjnego.

Najlepiej jest oczywiście zapobiegać wystąpieniu cukrzycy. Wszyscy pacjenci oczekujący na przeszczepienie (na liście oczekujących do transplantacji) powinni być badani w kierunku czynników ryzyka wystąpienia cukrzycy potransplantacyjnej. W ich przypadku należy:

• zebrać wywiad w kierunku cukrzycy ciężarnych

• wykonać badanie glikemii na czczo

• szukać cech zespołu metabolicznego oraz czynników ryzyka wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego.

Po transplantacji powinni unikać przyrostu masy ciała, zaleca się im odpowiedni wysiłek fizyczny i należy rozważyć zastosowanie najmniej diabetogennego schematu immunosupresji od początku lub zamianę tego schematu we wczesnym okresie po transplantacji.

Modyfikacja leczenia immunosupresyjnego po transplantacji może zmniejszyć ryzyko rozwoju cukrzycy potransplantacyjnej. U wybranych pacjentów powinno się rozważyć modyfikację immunosupresji, wyważając korzyści z ryzykiem możliwości ostrego odrzucenia i utraty przeszczepu, jeśli immunosupresja będzie zbyt mała. Modyfikacja leczenia polega na rozważeniu zastosowania schematu bez glikokortykosteroidów, a jeśli je stosujemy, to należy przede wszystkim szybko zmniejszyć ich dawkę lub zupełnie je odstawić.

Inna opcja to zamiana bardziej diabetogennego takrolimusu na cyklosporynę ^{3, 5} . Najczęściej taką modyfikację rozważa się u starszych, otyłych biorców. Zamiana na cyklosporynę jest wskazana szczególnie gdy cukrzyca jest trudna do kontroli. Jeżeli glikemia na czczo wynosi ponad 200 mg/dl, to najczęściej insulinoterapia jest konieczna.

W leczeniu farmakologicznym cukrzycy próbuje się stosować wszystkie grupy leków podawane pacjentom w cukrzycy typu 2 ⁵ . Należy pamiętać, iż osoby po transplantacji mają często niewydolność nerek, wątroby, powikłania sercowo-naczyniowe oraz są narażone na powikłania infekcyjne i niektóre nowotwory. To wszystko może ograniczać stosowanie pewnych leków.

Lekiem pierwszego rzutu w terapii cukrzycy typu 2 jest metformina. Jej stosowanie znacznie ogranicza stadium przewlekłej choroby nerek. Większość pacjentów po transplantacji nerek ma klirens kreatyniny poniżej 60 ml/min, a wielu poniżej 45 ml/min, a nawet znacznie niższy. W przypadku dobrej funkcji nerek i przy przestrzeganiu przeciwwskazań jest lekiem bezpiecznym. Warto ją włączyć szczególnie gdy pacjent z cukrzycą jest otyły oraz gdy istnieje duże ryzyko rozwoju choroby nowotworowej.

Wiele innych leków z innych grup też ma ograniczenia w stosowaniu przy niewydolności nerek. Niektórzy pacjenci wymagają leczenia skojarzonego, np. metforminą lub inhibitorami α-glikozydazy. U niektórych trzeba dołączyć insulinę lub przejść w ogóle do leczenia wyłącznie insuliną. Ok. 40% pacjentów ma wskazania do włączenia insuliny. Często taka sytuacja występuje we wczesnym okresie po transplantacji. U części z nich można odstawić ten hormon, gdy dawki glikokortykosteroidów lub takrolimusu zostaną znacznie zmniejszone lub gdy takrolimus będzie zamieniony na cyklosporynę.

Wprowadzone do leczenia w cukrzycy nowe grupy leków – zarówno inhibitory SGLT-2, jak i inhibitory DPP-4 czy inkretyny – nie doczekały się jeszcze wielu badań wśród pacjentów po transplantacji narządów. W przypadku inhibitorów SGLT-2 należy pamiętać, iż prawidłowo działają jedynie u osób z dobrą funkcją nerki, co nie zawsze stwierdzamy u pacjentów szczególnie po transplantacji nerek i serca. Powodują one jednak więcej infekcji dróg moczowych, co przy leczeniu immunosupresyjnym, zwłaszcza w pierwszych miesiącach po transplantacji, może być niebezpieczne.

Komentarz – przedstawione przypadki a NODAT

W pierwszym omówionym przypadku pacjentka nie miała praktycznie czynników ryzyka wystąpienia cukrzycy potrans-plantacyjnej. Zastosowane leczenie immunosuporesyjne spowodowało wystąpienie cukrzycy wymagającej leczenia insuliną w pierwszych 6 tygodniach od transplantacji nerki.

Zmniejszenie dawki glikokortykosteroidów do minimalnej zalecanej u pacjentów po przeszczepieniu, czyli do 5 mg, nie poprawiło zapotrzebowania na insulinę; zmniejszenie dawki takrolimusu w kolejnych miesiącach po transplantacji i stosowanie diety cukrzycowej zmniejszyło zapotrzebowanie na insulinę, a stabilna, bardzo dobra funkcja nerki przeszczepionej spowodowała, że postanowiono podać inhibitor kalcyneuryny – cyklosporynę, odstawiając tym samym insulinę. Zamiana leczenia – takrolimusu na cyklosporynę – umożliwiła odstawienie insuliny przy utrzymaniu bardzo dobrej funkcji przeszczepionej nerki. Pacjentka przez następne lata wymagała jedynie stosowania diety z ograniczeniem cukrów.

Pacjentka w drugim opisanym przypadku miała kilka czynników ryzyka wystąpienia problemów z cukrzycą po transplantacji nerki, m.in. otyłość, podczas dializ otrzewnowych wystąpiły problemy z kontrolą glikemii. W takiej sytuacji można było oczekiwać pojawienia się cukrzycy po transplantacji nerki. Wydaje się, iż lepiej u takich osób zamiast takrolimusu zastosować cyklosporynę, która jest mniej diabetogenna. Jednak przy stosowaniu wysokich dawek glikokortykosteroidów (prednizonu) w pierwszym miesiącu po transplantacji istnieje bardzo duże ryzyko rozwoju NODAT. W tym przypadku, w 2 miesiącu po transplantacji udało się zamienić takrolimus na cyklosporynę bez problemu z pogorszeniem funkcji nerki przeszczepionej, a następnie można było odstawić leczenie insuliną i podać doustne leki przeciwcukrzycowe. Pacjentce przepisano 2 leki: gliklazyd i metforminę. Zastosowanie metforminy umożliwiła dobra funkcja nerki przeszczepionej.

Oba przedstawione przypadki cukrzycy potransplantacyjnej pokazują, iż u takich pacjentów można spróbować odstawić insulinę, co znacznie poprawia komfort ich życia. Wydaje się, iż próba zamiany immunosupresji na mniej diabetogenną terapię może być skuteczna u niektórych chorych. U nielicznych pacjentów zamiast leków może wystarczyć tylko leczenie dietetyczne.

Wydaje się, że wprowadzenie w ostatnich latach nowych leków przeciwcukrzycowych, np. flozyn, i zastosowanie ich u chorych po transplantacji, pomimo ograniczeń może spowodować przełom w skuteczniejszym leczeniu cukrzycy potransplantacyjnej, na co wskazują doniesienia z ostatnich lat ⁶ .