Cukrzyca potransplantacyjna w przypadkach klinicznych – problem diagnostyczny i terapeutyczny

przeszczepieniu, jednak obecność czynników predysponujących oraz stosowanie leków immunosupresyjnych zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy potransplantacyjnej.

W literaturze cukrzyca potransplantacyjna została po raz pierwszy opisana po przeszczepieniu wątroby w 1964 r. przez amerykańskiego lekarza Thomasa Starzla, nazywanego ojcem współczesnej transplantologii. Obecnie obowiązują różne definicje cukrzycy potransplantacyjnej. Cukrzyca o nowym początku po przeszczepieniu (NODAT – new onset diabetes after transplantation) obejmuje wyłącznie pacjentów, u których choroba została rozpoznana dopiero po transplantacji narządu, i wyklucza hiperglikemię, która wystąpiła w krótkim okresie od zabiegu ³ . Nazwa „cukrzyca po przeszczepieniu” (PTDM – post-transplant diabetes mellitus) odnosi się do pacjentów z utrzymującą się hiperglikemią (prawdopodobnie z powodu istniejącej cukrzycy, która nie została zdiagnozowana przed przeszczepieniem), pacjentów z NODAT i tych z przejściową hiperglikemią po transplantacji, ustępującą w ciągu roku od zabiegu ⁴ .

Cukrzyca potrasplantacyjna występuje u 4-25% pacjentów po przeszczepieniu nerki, u 4-40% biorców przeszczepu serca, u 30-35% biorców przeszczepu płuc i u 2,5-25% biorców przeszczepu wątroby ⁵ . Rozbieżności są związane z brakiem ujednoliconej definicji cukrzycy potransplantacyjnej oraz różnym okresem obserwacji chorych. Częstość tego powikłania zwiększa się wraz z czasem, jaki upłynął od przeszczepienia narządu, choć najczęściej zmiany rozwijają się w pierwszym roku od zabiegu.

Kryteria rozpoznania i patogeneza

Do rozpoznania cukrzycy typu NODAT stosuje się niezmodyfikowane kryteria rozpoznania cukrzycy w ogólnej populacji, oparte na uznanych kryteriach World Health Organization (WHO) zaproponowanych przez American Diabetes Association (ADA) ⁶ .

Patogeneza cukrzycy potransplantacyjnej wciąż nie jest do końca poznana. Składają się na nią zarówno zaburzenia występujące w typie 1 cukrzycy, takie jak dysfunkcja komórek β trzustki czy zwiększenie wątrobowej syntezy glukozy, jak i insulinooporność, typowa dla cukrzycy typu 2. W krótkim okresie po transplantacji to właśnie zaburzenie funkcji komórek β trzustki jest pierwotnym defektem patofizjologicznym. Istotny wpływ na rozwój cukrzycy potransplantacyjnej mają również uwarunkowania genetyczne oraz czynniki osobnicze ⁷ . Główne czynniki ryzyka rozwoju tego powikłania zebrano w tabeli 1 ^{8, 9, 10} .

Tabela 1. Główne czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy potransplantacyjnej^8-11

Wpływ diabetogenny leczenia immunosupresyjnego

Aby zminimalizować ryzyko rozwoju cukrzycy potransplantacyjnej ^{9, 11, 12, 13, 14, 15} , należy zoptymalizować dawki leków immunosupresyjnych (tab. 2). Jeśli jednak choroba się rozwinie, należy zmodyfikować leczenie immunosupresyjne ¹⁶ . Według wytycznych Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) rekomenduje się:

• redukcję dawek lub zaprzestanie leczenia takrolimusem, cyklosporyną i glikokortykosteroidami
• zamianę takrolimusu na cyklosporynę, mykofenolan mofetylu lub azatioprynę
• zamianę cyklosporyny na mykofenolan mofetylu lub azatioprynę.

Tabela 2. Działanie diabetogenne leków immunosupresyjnych

Leczenie cukrzycy potransplantacyjnej

Leczenie chorych po przeszczepieniu opiera się na podobnych zasadach jak leczenie pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie istnieje wspólny model terapii dla tej grupy chorych. Stosuje się zalecenia jak w populacji ogólnej, zmodyfikowane z uwzględnieniem leczenia immunosupresyjnego, przede wszystkim rozważenie zmniejszenia dawki glikokortykosteroidów lub zastosowanie schematu leczenia z ich pominięciem. Warto zadbać o to, aby chorzy oczekujący na przeszczepienie narządu przed zabiegiem mieli wykonane badanie glikemii na czczo w kierunku cukrzycy. Następnie należy regularnie kontrolować wartości glikemii we wczesnym okresie po przeszczepieniu: po miesiącu, a następnie po 3, 6 i 12 miesiącach. Dodatkowo trzeba kontrolnie wykonywać doustny test obciążenia glukozą, który dobrze koreluje z częstością występowania powikłań.

Istotny jest również wywiad w kierunku cukrzycy ciężarnych oraz zidentyfikowanie składowych zespołu metabolicznego czy rozpoznanie czynników sercowo-naczyniowych, które mogą istotnie wpłynąć na rokowanie chorego. Największe znaczenie ma jednak udzielenie pacjentowi porady dietetycznej oraz redukcja masy ciała dzięki wzmożonej aktywności fizycznej ^{6, 9} .

Główne zalecenia dotyczące terapii cukrzycy potransplantacyjnej są następujące:

1. Chorzy wymagający leczenia hipoglikemizującego bezpośrednio w okresie pooperacyjnym powinni być leczeni insuliną podawaną dożylnie, jako że jest to terapia najskuteczniejsza przy jednoczesnym stosowaniu wysokich dawek leków immunosupresyjnych. Glikemia powinna być stale monitorowana (zaleca się dokonywanie pomiarów co godzinę).
2. Po tygodniu od przeszczepienia terapię należy modyfikować w sposób zindywidualizowany dla każdego pacjenta – kryterium wyboru leczenia jest osiągnięcie prawidłowych wartości glikemii. Dobór dawki insuliny do iniekcji podskórnej określa się na podstawie dawki podawanej w ciągu ostatnich 24 h terapii dożylnej. Niezbędne jest kontrolowanie glikemii przynajmniej 4-krotnie w ciągu doby.
3. Można zmienić formę terapii insuliną na podaż podskórną lub rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych.
4. Jeśli rozpoznanie cukrzycy potransplantacyjnej nie nastąpiło w bezpośrednim okresie okołooperacyjnym, należy rozpocząć terapię podobnie jak w cukrzycy typu 2, czyli od leczenia niefarmakologicznego. Kolejny krok to zastosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych w monoterapii, a następnie w kombinacji. Jeśli to nie przynosi poprawy wartości glikemii, wówczas włącza się insulinoterapię.

W żadnym z dotychczasowych badań nie udało się ustalić jednego, uniwersalnego schematu leczenia doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi. Terapię należy więc dobrać, uwzględniając wyniki glikemii, możliwe interakcje ze stosowanymi lekami immunosupresyjnymi oraz ryzyko wystąpienia działań niepożądanych (tab. 3) ^{17, 18, 19, 20, 21, 22} .

Tabela 3. Doustne leki przeciwcukrzycowe u chorych po przeszczepieniu

Cukrzyca potransplantacyjna w przypadkach klinicznych

Przypadek 1

Opis: 53-letni pacjent ze schyłkową postacią niewydolności krążenia w przebiegu choroby niedokrwiennej, po wcześniejszej kwalifikacji do transplantacji serca. W krążeniu pozaustrojowym wykonano ortotopowe przeszczepienie tego narządu. W okresie pooperacyjnym obserwowano poprawę sprawności serca. Podczas wykonywanych planowo biopsji endomiokardialnych u pacjenta stwierdzono pojedynczy epizod odrzucania komórkowego w stopniu istotnym, który leczono typowo wysokimi dawkami glikokortykosteroidów, z bardzo dobrym efektem klinicznym.

Pod wpływem wysokich dawek glikokortykosteroidów u pacjenta rozwinęły się objawy cukrzycy potransplantacyjnej wymagającej insulinoterapii (insulina dwufazowa 12 + 0 + 8 j.). Miesiąc po przeszczepieniu serca w związku z pojawieniem się dolegliwości gastrycznych zmniejszono dawkę mykofenolanu mofetylu i prednizonu. Kontynuowano insulinoterapię (insulina dwufazowa 14 + 0 + 6 j.). Podczas wizyty kontrolnej 3 miesiące po przeszczepieniu zredukowano planowo dawkę prednizonu. Ponieważ poprawiły się wartości glikemii, odstawiono insulinę i włączono gliklazyd 0 + 0 + 1/2-1 tabl. (przed kolacją). Po upływie 14 miesięcy od zabiegu pacjent był leczony wyłącznie dietą.

Komentarz: jest to przykład cukrzycy po przeszczepieniu (PTDM), opisywanej jako hiperglikemia przejściowa, która ustępuje w ciągu roku od zabiegu i nie wymaga dalszego leczenia przeciwcukrzycowego, poza stosowaniem zdrowej diety.

Przypadek 2

Opis: 52-letni pacjent z ciężką postacią niewydolności krążenia w przebiegu kardiomiopatii zastoinowej o nieustalonym pochodzeniu, po wcześniejszej kwalifikacji do transplantacji serca. Okres pooperacyjny przebiegał bez istotnych powikłań. W 14 dobie po zabiegu u pacjenta zaobserwowano objawy późnej tamponady – w badaniu płynu pobranego przez nakłucie przez powłoki skórne stwierdzono obecność znacznej ilości krwi wokół serca. Kolejne punkcje przezskórne nie zmniejszyły ilości gromadzącej się krwi, wobec czego dokonano rewizji śródpiersia oraz jam opłucnowych, ale nie znaleziono miejsca krwawienia chirurgicznego. W ciągu pierwszych 3 dni obserwowano znaczną utratę krwi przez dreny, jednak w dalszej obserwacji objętość drenażu się zmniejszała, co pozwoliło ostatecznie na usunięcie drenów.

W kontrolnych badaniach ultrasonokardiograficznych obraz bez cech tamponady i narastania ilości płynu wokół serca. Podczas wykonywanych u pacjenta planowo biopsji endomiokardialnych stwierdzono 2 epizody odrzucania w stopniu istotnym, które wycofały się pod wpływem typowego leczenia glikokortykosteroidami. W trakcie pierwszej terapii pojawiły się objawy cukrzycy potransplantacyjnej, jednak pod koniec pobytu na oddziale pacjent nie wymagał podawania insuliny. Podczas drugiej terapii obserwowano silne bóle w nadbrzuszu, których przyczyna wobec ujemnego USG jamy brzusznej i nielicznych nadżerek w przełyku w gastroskopii nie została ustalona. Odstawiono prednizon – pacjent pozostawał na monosupresji takrolimusem. Dodatkową przesłanką takiego postępowania było utrzymywanie się objawów zapalenia oskrzeli – w badaniu radiologicznym płuc obserwowane były zmiany (zwłaszcza po prawej stronie) mogące odpowiadać stanowi zapalnemu.

Podczas kontrolnej wizyty 6 lat od przeszczepienia włączono akarbozę w dawce 0,05 g do obiadu, co pozwoliło na uzyskanie poprawy wartości glikemii.

Komentarz: hiperglikemia po przeszczepieniu, występująca w bezpośrednim okresie po operacji, szczególnie zważywszy na stosowanie dużych dawek leków immunosupresyjnych, wymaga włączenia insulinoterapii. Następnie, jeśli nie ma przeciwwskazań, można włączyć doustne leki przeciwcukrzycowe.

Przypadek 3

Opis: 48-letni pacjent ze schyłkową postacią niewydolności krążenia w przebiegu kardiomiopatii zastoinowej, po wcześniejszej kwalifikacji do przeszczepienia serca. Dwa tygodnie po zabiegu pacjent wymagał dodatkowej interwencji chirurgicznej, polegającej na usunięciu nadmiaru płynu z worka osierdziowego. Podczas wykonywanych planowo biopsji u pacjenta stwierdzono pojedynczy epizod odrzucania komórkowego w stopniu istotnym, który leczono typowo – wysokimi dawkami glikokortykosteroidów, z powodzeniem. Pod wpływem wysokich dawek tych leków doszło do rozwoju objawów cukrzycy potransplantacyjnej – chory wymagał podawania insuliny (insulina dwufazowa 24 + 0 + 18 j. [przed śniadaniem i kolacją]).

Po 9 miesiącach zmodyfikowano leczenie cukrzycy na model wielokrotnych wstrzyknięć insuliny neutralnej 16 + 14 + 10 j. (8.00, 13.00, 18.00) oraz insuliny izofanowej 12-16 j. (22.00). Po 2 latach powrócono do terapii insuliną dwufazową w połączeniu z insuliną neutralną do obiadu. Po 2,5 roku uzyskano poprawę wartości glikemii i ponownie zastosowano do mieszanek insulinowych insulinę dwufazową z metforminą 850 mg do obiadu. Cztery i pół roku od transplantacji zdecydowano o terapii wyłącznie lekami doustnymi – gliklazyd 1 + 0 + 0 tabl. oraz metformina 0,850 0 + 1 + 1 tabl. Po 8 latach zwiększono dawkowanie zarówno gliklazydu, jak i metforminy o dodatkową dawkę. Pół roku później w związku z brakiem unormowania glikemii odstawiono metforminę i dołączono insulinę izofanową 16-20 j. o 20.00-21.00. Po 10 latach od przeszczepienia chory był leczony wyłącznie 2 wstrzyknięciami insuliny izofanowej (32 j. przed śniadaniem, 22-24 j. przed kolacją). Podczas kontroli 10,5 roku od zabiegu przeszczepienia serca w badaniach laboratoryjnych utrzymywały się cechy niedostatecznego wyrównania cukrzycy – zmodyfikowano dawkowanie insuliny (insulina neutralna 18-20 j. przed śniadaniem, 20-22 j. przed obiadem, 14-16 j. przed kolacją oraz insulina izofanowa 20-24 j. o 22.00), uzyskując stopniową poprawę.

Komentarz: u chorych z niewyrównaną glikemią warto utrzymać insulinoterapię z częstymi pomiarami glikemii i dążyć do zmniejszania dawek insuliny z ewentualną modyfikacją w kierunku leczenia doustnego.

Podsumowanie

W związku z rosnącą w ostatnim czasie częstością przeprowadzania zabiegów przeszczepiania narządów litych pojawiły się nowe wyzwania, takie jak zmniejszenie ryzyka występowania powikłań pooperacyjnych, np. cukrzycy potransplantacyjnej. Powoduje ona zwiększone ryzyko ostrego odrzucania przeszczepionego narządu wskutek zakażeń, jak również podwyższone ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz zgonu. Aby polepszyć jakość życia i rokowanie długoterminowe, należy już przed zabiegiem zidentyfikować chorych obciążonych wysokim ryzykiem w badaniach przesiewowych, wdrożyć działania prewencyjne i adekwatne leczenie. Wybierając leki przeciwcukrzycowe dla pacjenta po przeszczepieniu, trzeba brać pod uwagę ich toksyczność oraz możliwe interakcje.