Łuszczyca i miażdżyca – związek nieprzypadkowy

fizyczna i czynniki psychospołeczne (tab.1). Zgodnie ze współczesną wiedzą, do chorób zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe zalicza się także przewlekłe schorzenia o autoimmunologicznym/immunologicznym podłożu: reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy i łuszczycę.

Czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych

Koncepcja łuszczycy jako choroby ogólnoustrojowej

Idea ta zrodziła się stosunkowo niedawno. Liczne badania epidemiologiczne, genetyczne i obserwacje kliniczne wykazały, że łuszczyca spełnia kryteria przynależności do grupy przewlekłych, układowych chorób zapalnych. Do schorzeń tych należy ponadto reumatoidalne zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa i nieswoiste zapalenia jelit. W chorobach z kręgu przewlekłych, układowych schorzeń o podłożu zapalnym proces zapalny toczy się nie tylko w układzie kostno-stawowym, skórze czy przewodzie pokarmowym, lecz w sposób istotny wpływa na inne narządy.

Pierwsze, krótkie doniesienie autorstwa Mc Donalda i Calabresiego na temat zależności łuszczycy i chorób sercowo-naczyniowych ukazało się w 1973 roku w formie listu do redakcji prestiżowego czasopisma „The New English Journal of Medicine”. ² Na podstawie retrospektywnej analizy osób hospitalizowanych z powodów chorób skóry autorzy stwierdzili, że u chorych na łuszczycę, w porównaniu z chorymi cierpiącymi na inne dermatozy, częściej występowały incydenty zatorowe.

Na przestrzeni lat ukazały się liczne doniesienia świadczące o klinicznie istotnym związku łuszczycy z takimi chorobami ogólnoustrojowymi jak nadciśnienie tętnicze krwi, cukrzyca czy otyłość. ^{3, 4, 5} Wykazano m.in., że osoby hospitalizowane z powodu łuszczycy, w porównaniu z osobami leczonymi ambulatoryjnie, obarczone są większym ryzykiem zgonu spowodowanego chorobami układu krążenia. Udowodniono, że śmiertelność związana z chorobami układu krążenia wzrasta wraz z liczbą hospitalizacji z powodu łuszczycy oraz że ciężki przebieg łuszczycy rozpoczynającej się w młodszym wieku predysponuje do zwiększonej śmiertelności z powodu chorób układu krążenia. ⁶ Te obserwacje potwierdzono na podstawie wyników jednej z największych analiz opartych na brytyjskiej bazie danych Gelfanda i wsp. Badacze wykazali, że osoby chore na łuszczycę obarczone są zwiększonym ryzykiem ostrych zespołów wieńcowych. Co zaskakujące, ryzyko zawału mięśnia sercowego było większe u osób młodych chorujących na ciężką łuszczycę w porównaniu z osobami starszymi cierpiącymi na ciężką postać choroby. ⁷ W kolejnych latach opublikowano wyniki licznych badań wskazujących, że u chorych występuje zwiększone ryzyko zachorowania także na inne niż choroba wieńcowa, a związane z miażdżycą naczyń, schorzenia układu sercowo-naczyniowego, takie jak udar niedokrwienny mózgu czy choroby naczyń obwodowych. Co więcej, wykazano korelację łuszczycy z parametrami charakteryzującymi występowanie subklinicznej miażdżycy – wskaźnikiem grubości warstwy środkowej i wewnętrznej tętnic szyjnych (IMT, Intima-Media Thickness), wskaźnikiem uwapnienia tętnic wieńcowych (CAC, coronary artery calcification) czy też dysfunkcji śródbłonka ocenianej metodą wazodylatacji tętnicy ramiennej po niedokrwieniu (FMD, flow mediated dilatation). ^{8, 9}

Hipotezy tłumaczące związek łuszczycy z chorobami sercowo-naczyniowymi

Istnieje kilka hipotez tłumaczących ten związek. Korelację tę można tłumaczyć wspólną, zapalną patogenezą łuszczycy i miażdżycy, chorobami współistniejącymi z łuszczycą, czynnikami środowiskowymi towarzyszącymi łuszczycy i następstwami leczenia ogólnego tej choroby.

Zapalna patogeneza łuszczycy i miażdżycy

Przewlekły proces zapalny – charakterystyczna cecha łuszczycy – odgrywa kluczową rolę w wielu, jeśli nie we wszystkich, etapach tworzenia blaszki miażdżycowej. W miażdżycy, która już od kilkunastu lat uznawana jest za chorobę o zapalnej patogenezie, bierze udział podobny profil komórek zapalnych i uwalnianych przez nie prozapalnych cytokin. Zbliżona do łuszczycy kaskada zjawisk immunologicznych odgrywa rolę w patogenezie miażdżycy (ryc. 1).

Ryc. 1. Schemat przedstawiający podobieństwo kaskady zjawisk immunologicznych prowadzących do powstania blaszki łuszczycowej w skórze (a) i blaszki miażdżycowej w naczyniu krwionośnym (b).[10]

Proces zapalny w łuszczycy i miażdżycy jest zależny od limfocytów Th1 i Th17. W obu chorobach dochodzi do aktywacji limfocytów T, miejscowej i systemowej ekspresji cząsteczek adhezyjnych i endotelin. Komórki prezentujące antygen (APCs, antygen presenting cells) aktywują limfocyty T, na których dochodzi do ekspresji LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen 1, LFA-1), integryny będącej antygenem dla molekuł adhezji. Aktywowane limfocyty T migrują do naczyń krwionośnych, przylegają do komórek śródbłonka naczyń, a następnie przedostają się poza ich światło. Tam wiążą się z makrofagami śródbłonka, komórkami dendrytycznymi i komórkami mięśni gładkich naczyń. Następstwem tych procesów jest wydzielanie licznych cytokin i chemokin tworzących zapalne mikrośrodowisko, sprzyjające powstaniu blaszki łuszczycowej w skórze i blaszki miażdżycowej w naczyniu. Wykazano, że w tworzenie nacieku zapalnego w łuszczycy oraz wczesnych zmian miażdżycowych w ścianach naczyń krwionośnych zaangażowany jest podobny profil cytokin prozapalnych, m.in. IFN-γ, IL-2, IL-6, TNF-α. Ta ostatnia cytokina odgrywa kluczową rolę w patogenezie łuszczycy – pobudza proliferację keratynocytów, chemotaksję neutrofili, wydzielenie cytokin i chemokin przez makrofagi, produkcję wolnych rodników tlenowych, co w konsekwencji prowadzi do dysfunkcji śródbłonka. ^{10, 11}

Innym z mechanizmów łączących patogenezę łuszczycy i miażdżycy jest wzmożone wydzielanie śródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń (VEGF, vascular endothelial growth factor) przez keratynocyty. ¹² Czynnik ten pobudza komórki śródbłonka, powodując hiperplazję błony wewnętrznej naczyń. Wykazano, że stężenie VEGF koreluje z ciężkością łuszczycy i zwiększoną wartością wskaźnika IMT. ¹³ Kolejna z hipotez tłumaczy patogenetyczny związek chorób sercowo-naczyniowych z łuszczycą zwiększonym poziomem hemocysteiny u chorych na tę dermatozę. ¹⁴ Hiperhomocysteinemia jest uznana za niezależny czynnik ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, takich jak zawał serca, udar mózgu, a także zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Czynniki środowiskowe towarzyszące łuszczycy zwiększające ryzyko sercowo-naczyniowe

Łuszczyca wywiera znamienny wpływ na psychikę chorych i negatywnie oddziałuje na wiele aspektów jakości życia. O zaskakująco znamiennym wpływie choroby na psychikę świadczy badanie Rapp i wsp., które ujawniło, że jakość życia tych pacjentów jest obniżona w stopniu porównywalnym do jakości życia osób chorujących na ciężkie, przewlekłe schorzenia, takie jak cukrzyca, choroby serca, przewlekła obturacyjna choroba płuc, a nawet choroba nowotworowa. ¹⁵ Chorzy na łuszczycę odczuwają wysoki poziom stresu, a choroba powoduje znaczne ograniczenia w ich życiu codziennym i negatywnie wpływa na życie zawodowe, rodzinne oraz intymne. Osoby te unikają aktywności fizycznej i częściej izolują się od otoczenia. Negatywną konsekwencją tych zjawisk jest stosowanie używek – picie alkoholu i palenie papierosów. Niekorzystny wpływ palenia tytoniu na ryzyko sercowo-naczyniowe nie budzi obecnie wątpliwości. Wykazano, że chorzy na łuszczycę palący powyżej 20 papierosów dziennie są dwukrotnie bardziej narażeni na wystąpienie cięższych postaci choroby niż osoby niepalące. ¹⁶ Składniki dymu tytoniowego, przede wszystkim nikotyna i tlenek węgla, to potwierdzone czynniki prozapalne; pod ich wpływem dochodzi do aktywacji szlaków odpowiedzi Th1-zależnej i uwalniania prozapalnych cytokin. Nikotyna powoduje skurcz naczyń krwionośnych, zaburza procesy angiogenezy poprzez upośledzenie ekspresji śródbłonkowego czynnika wzrostu naczyń i zwiększa krzepliwość krwi. Wyniki badań dotyczących wpływu alkoholu na prowokację i przebieg łuszczycy nie są jednoznaczne. Jak do tej pory nie jest jasne, czy spożywanie alkoholu prowokuje wystąpienie choroby, czy też obniżenie jakości życia w łuszczycy jest czynnikiem powodującym nadmierną konsumpcję alkoholu. Wydaje się, że oba mechanizmy leżą u podłoża tego związku. O ile, w kontekście ryzyka sercowo-naczyniowego, spożycie małych ilości alkoholu wydaje się wywierać działanie kardioprotekcyjne, to jego nadużywanie istotnie zwiększa ryzyko nadciśnienia tętniczego, zaburzeń rytmu i udaru krwotocznego.

Choroby współistniejące z łuszczycą

Liczne obserwacje kliniczne i badania epidemiologiczne wskazują jednoznacznie, że u chorych na łuszczycę występują podwyższone wartości ciśnienia tętniczego krwi, a w konsekwencji zwiększone ryzyko przedwczesnego zgonu z tego powodu. ¹⁷ Chociaż łuszczyca i nadciśnienie tętnicze mają wspólne czynniki ryzyka, takie jak palenie i otyłość, wykazano, że łuszczyca wykazuje niezależną korelację z nadciśnieniem tętniczym krwi. Dokładny mechanizm leżący u podłoża tego związku nie jest poznany. Istnieje kilka hipotez tłumaczących tę zależność. Zaburzenia w układzie renina-angiotensyna-aldosteron obserwowane w łuszczycy mogą odpowiadać za upośledzoną kontrolę ciśnienia tętniczego krwi. U pacjentów stwierdzono podwyższoną aktywność reniny w surowicy krwi i enzymu konwertującego angiotensynę (ACE, angiotensine converting enzyme). ¹⁸ Wysokie stężenie ACE może wpływać na regulację stężenia cytokin w układzie naczyniowym. Inna z hipotez tłumaczących współwystępowanie łuszczycy z nadciśnieniem tętniczym wskazuje na kluczową rolę endoteliny (E-1) w obu chorobach – peptydu produkowanego w nadmiarze przez komórki śródbłonka naczyń krwionośnych oraz stymulowane stanem zapalnym keratynocyty. Nadprodukcja E-1 prowadzi m.in. do skurczu naczyń tętniczych i żylnych, może także oddziaływać na proliferację śródbłonka w ścianach naczyń, działając proagregacyjnie, czego następstwem jest zwężenie światła naczyń krwionośnych i wzrost oporu naczyniowego, a w konsekwencji wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Innym ważnym mechanizmem działania endoteliny zwiększającym ciśnienie krwi jest jej wpływ na wzrost napięcia ośrodkowego i obwodowego układu współczulnego oraz nasilenie wazokonstrykcyjnego działania noradrenaliny. Wykazano, że stężenie endoteliny-1 u chorych na łuszczycę jest zwiększone, zarówno w surowicy krwi, jak i w skórze zmienionej chorobowo, oraz że koreluje ono z ciężkością zmian skórnych. ¹⁹ Wspólny mechanizm nadciśnienia tętniczego oraz łuszczycy tłumaczony jest także stanem stresu oksydacyjnego, towarzyszącego obu schorzeniom. W łuszczycy dochodzi do zwiększonej produkcji wolnych rodników, czego wyrazem jest zwiększone stężenie markerów oksydacji w surowicy krwi. Powstające w nadmiarze reaktywne formy tlenu uszkadzają zależny od tlenku azotu proces rozkurczu naczyń krwionośnych. Oksydacja hamuje aktywność działającego antagonistycznie do E-1 tlenku azotu, który w warunkach normalnych rozszerza naczynia, zapobiegając zwyżkom ciśnienia tętniczego. ²⁰

Codzienne obserwacje kliniczne wskazują, że chory na łuszczycę to często osoba ze znaczną nadwagą (ryc. 2).

Ryc. 2. Pięćdziesięcioletni chory z erytrodermią łuszczycową i otyłością (BMI, body mass index > 30).

Potwierdzają to liczne badania epidemiologiczne. ²¹ Otyłość jest obecnie uważana za stan przewlekłego zapalenia o małym nasileniu. Nadmiernie nagromadzona tkanka tłuszczowa pełni rolę wysoce aktywnego narządu wewnątrzwydzielniczego, wydzielającego cytokiny prozapalne i bioaktywne czynniki – adipokiny – podtrzymujące przewlekły stan zapalny, takie jak TNF-α, IL-6, IL-8, leptyna i rezystyna. Adipocytokiny odgrywają znaczącą rolę w metabolizmie komórkowym, m.in. biorą udział w regulacji procesów odżywania i utrzymania równowagi energetycznej organizmu, a także mają wpływ na powstanie insulinooporności. Znaczenie cytokin produkowanych przez komórki tłuszczowe przejawia się ich udziałem w regulacji metabolizmu węglowodanów i lipidów, hemostazy, angiogenezy oraz wielu innych procesów immunologicznych i zapalnych charakteryzujących otyłość. Keratynocyty i komórki tłuszczowe uwalniają podobne mediatory stanu zapalnego. Wykazano podwyższone stężenie rezystyny i leptyny w surowicy krwi chorych na łuszczycę, w porównaniu z osobami zdrowymi; stężenia te korelowały z ciężkością choroby. Otyłość zwiększa nie tylko ryzyko wystąpienia schorzenia, lecz także wpływa na jego cięższy przebieg, przejawiający się m.in. zajęciem stawów. O negatywnym wpływie otyłości na przebieg łuszczycy świadczy obserwacja wpływu redukcji masy ciała na korzystną odpowiedź na leczenie ogólne łuszczycy. Udowodniono, że operacje bariatryczne u chorych na łuszczycę wpływają na znaczną poprawę parametrów jej ciężkości. ²²

Pierwsze wyniki badań wykazujących zwiększone wartości lipidów osocza u chorych na łuszczycę ukazały się w latach 60. XX wieku. Prowadzone w kolejnych latach analizy potwierdziły obserwację, że u chorych z tą dermatozą występują zaburzenia gospodarki lipidowej przejawiające się zwiększonym stężeniem cholesterolu całkowitego, lipoprotein o niskiej gęstości i triglicerydów oraz zmniejszonym stężeniem lipoprotein o wysokiej gęstości, apolipoproteiny B, a także apolipoproteiny A1. ²³ Wykazano, że u chorych na łuszczycę występuje zwiększone stężenie oksydowanych LDL w tkankach i wysokie stężenie przeciwciał rozpoznających ox-LDL w surowicy krwi oraz zaobserwowano, iż markery peroksydacji lipidów u osób z cięższą postacią łuszczycy osiągały znacznie wyższe stężenia w porównaniu z chorymi z łagodnym przebiegiem choroby. O roli zaburzeń gospodarki lipidowej w łuszczycy świadczy interesujące badanie pilotażowe oceniające wpływ symwastatyny na skuteczność jej leczenia. ²⁴ Statyny wywierają plejotropowe działanie – obniżają stężenie LDL i stabilizują blaszkę miażdżycową, ale także modulują odpowiedź zapalną. Współwystępowanie łuszczycy i zaburzeń lipidowych tłumaczy się m.in. stanem stresu oksydacyjnego w komórkach, będącego konsekwencją przewlekłego procesu zapalnego. Zaburzenia równowagi pomiędzy oksydantami i antyoksydantami powodują przewagę procesów utleniania, wpływając na przemiany metaboliczne lipoprotein. Utlenione LDL gromadzą się w ścianach naczyń tętniczych i wpływają niekorzystnie na przepuszczalność śródbłonka naczyń krwionośnych. Proces oksydacji lipoprotein niskiej gęstości (ox-LDL) stymuluje tworzenie blaszki miażdżycowej.

Cukrzyca należy do modyfikowalnych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Zarówno podwyższone stężenie glukozy, jak i cukrzyca mogą niekorzystnie oddziaływać na inne czynniki ryzyka chorób układu krążenia, takie jak nadciśnienie tętnicze krwi, otyłość, hiperlipidemię.

Pierwsze doniesienie dotyczące zwiększonej częstości występowania cukrzycy u chorych na łuszczycę pochodzi z 1956 roku. W 1977 roku Jucci i wsp. opublikowali wstępne wyniki badań, wykazując, że u chorych na łuszczycę nieobciążonych dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku cukrzycy częściej występuje insulinooporność. ²⁵ Interesujące wyniki uzyskali badacze, którzy wykazali zwiększoną ekspresję receptorów insulinowych na limfocytach u osób z łuszczycą. Ekspresja ta dodatnio korelowała z nadmierną masą ciała chorych. ²⁶ O znaczeniu metabolizmu glukozy w łuszczycy świadczy badanie, które wykazało, że po zastosowaniu terapii przeciwłuszczycowej stężenie glukozy ulega zmniejszeniu i następuje poprawa stanu gospodarki węglowodanowej. ²⁷ Na uwagę zasługuje badanie kliniczne porównujące wyniki leczenia ciężkich postaci łuszczycy acytretyną skojarzoną z lekiem przeciwcukrzycowym z grupy glitazonów. Autorzy zaobserwowali znamienne obniżenie wskaźnika PASI u chorych leczonych kombinacją tych leków w porównaniu z osobami leczonymi wyłącznie acytretyną. ²⁸ Zależność pomiędzy cukrzycą a łuszczycą należy tłumaczyć podobną, zapalną patogenezą obu tych przewlekłych schorzeń. Upośledzony metabolizm glukozy u chorych na łuszczycę jest związany z przewlekłym stanem zapalnym. Zaburzenia metaboliczne u chorych ze średnio ciężką oraz ciężką łuszczycą prowadzą do oporności tkanek na insulinę, która wraz z niewydolnością komórek β trzustki jest istotą cukrzycy typu 2. Wykazano, że w rozwoju insulinooporności odgrywa rolę TNF-α, działający na szlak sygnałowy insuliny. Jego stężenie jest znacznie podwyższone u otyłych chorych na łuszczycę oraz u osób ze stwierdzoną opornością na insulinę. ²⁹

Zaburzenia depresyjne o różnym stopniu nasilenia stwierdza się u znacznego odsetka chorych na łuszczycę. Osoby z tymi zaburzeniami znacznie częściej palą papierosy, nie stosują się do zaleceń dietetycznych, unikają aktywności fizycznej i nieregularnie się leczą. Depresja, co wykazano, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem choroby wieńcowej. Dokładne mechanizmy łączące depresję i choroby układu sercowo-naczyniowego nie są znane, a związek przyczynowo-skutkowy między tymi chorobami wymaga dalszych badań. Z jednej strony depresja stanowi czynnik ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, z drugiej – choroby układu sercowo-naczyniowego zwiększają ryzyko depresji. Jedna z hipotez głosi, że podwyższone wartości prozapalnych cytokin, takich jak IL-1, TNF-α, INF-γ, mogą działać jak neuromodulatory i mediować zaburzenia depresyjne. ³⁰

Wpływ leczenia łuszczycy na ryzyko sercowo-naczyniowe

Leczenie ogólne łuszczycy ma dwojaki wpływ na ryzyko sercowo-naczyniowe. Wykazano, że metotreksat, najczęściej stosowany lek w terapii ciężkich postaci łuszczycy, obniża ryzyko chorób sercowo-naczyniowych u chorych z łuszczycowym i reumatoidalnym zapaleniem stawów. ³¹ Suplementacja kwasem foliowym jest dodatkowym czynnikiem obniżającym to ryzyko. Z drugiej strony przewlekła terapia metotreksatem zwiększa stężenie homocysteiny, która jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. U chorych leczonych inhibitorami TNF-α ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych zmniejsza się w stopniu jeszcze większym, niż pod wpływem terapii metotreksatem. Najsilniejszy efekt kardioprotekcyjny wydaje się wywierać leczenie skojarzone za pomocą leków anty-TNF i metotreksatu. ³²

Przewlekła terapia systemowa łuszczycy cyklosporyną i retinoidami może wywołać szereg działań niepożądanych, istotnie zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe:

• Szacuje się, że podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego oraz triglicerydów występuje u 10-50 proc. chorych leczonych przewlekle retinoidami. ³³
• Ryzyko wystąpienia dyslipidemii pod wpływem acytretyny rośnie u chorych dodatkowo obarczonych cukrzycą, otyłością i hiperlipidemią rodzinną.
• Cyklosporyna może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe poprzez wpływ na wzrost ciśnienia tętniczego krwi oraz zmiany w stężeniu lipidów osocza. Nadciśnienie tętnicze jako powikłanie terapii cyklosporyną rozwija się u około 10 proc. chorych na łuszczycę, zaś hipertriglicerydemia występuje u ok. 15 proc. chorych leczonych tym lekiem.
  
  

Wystąpienie dyslipidemii i nadciśnienia tętniczego zależy od dawki leku i częściej obserwowane jest u starszych osób. Wieloletnie obserwacje wskazują jednak, że korzyści płynące z leczenia łuszczycy retinoidami i cyklosporyną przewyższają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, zwiększających ryzyko sercowo-naczyniowe. ^{34, 35}

Podsumowanie

1. Przekonujące dowody przemawiają za tezą, że łuszczyca może stanowić niezależny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych związanych z miażdżycą, a koincydencja tych dwóch przewlekłych, zapalnych chorób nie jest przypadkowa.

2. Konieczne jest zatem wdrażanie procedur pozwalających na wczesne wykrycie czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych u chorych na tę częstą chorobę i podejmowanie działań profilaktycznych polegających na prozdrowotnym stylu życia i kontroli czynników ryzyka poddających się modyfikacji (papierosy, alkohol, nawyki żywieniowe, stres). ³⁶

3. Odpowiednie leczenie choroby, poza uzyskaniem remisji zmian skórnych, pozwala na obniżenie przewlekłego stanu zapalnego towarzyszącego łuszczycy, a w konsekwencji zmniejsza ryzyko miażdżycy.