Zastosowanie cyklosporyny A w leczeniu łuszczycy: nowe dane i uwagi praktyczne

• tętniczek doprowadzających),
• nadciśnienie tętnicze,
• wzrost częstości nowotworów, przede wszystkim nieczerniakowych raków skóry i chłoniaków.

Inne działania niepożądane obejmują m.in.:

• spadek stężenia magnezu,
• wzrost stężenia potasu i lipidów,
• nudności,
• bóle głowy,
• osłabienie mięśni,
• drżenie rąk,
• parestezje,
• nadwrażliwość rąk i stóp na wahania temperatury,
• nadmierne owłosienie,
• przerost dziąseł
• liczne interakcje lekowe (tab. 1).

  

  Tabela 1. Leki wchodzące w interakcje z cyklosporyną A.

W pracy przedstawiono aktualne dane dotyczące kwalifikacji do leczenia i schematów terapeutycznych z zastosowaniem CyA w łuszczycy oraz zwrócono uwagę na sytuacje, w których lek jest stosowany poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label).

Wskazania do terapii cyklosporyną A w łuszczycy

Wskazaniem rejestracyjnym do stosowania CyA jest ciężka łuszczyca u pacjentów, u których konwencjonalne metody leczenia są nieskuteczne lub niewskazane. Ciężka łuszczyca zwykle jest definiowana na podstawie wskaźników: PASI > 10, BSA > 10 proc., DLQI > 10, obejmuje także łuszczycę krostkową uogólnioną i erytrodemię łuszczycową. Jednakże wśród dermatologów szeroko rozpowszechniony jest pogląd, że leczenie CyA jest uzasadnione także u chorych z średnio nasiloną łuszczycą. ² Grupa ekspertów Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego wymienia CyA wśród klasycznych terapii ogólnych w łuszczycy. ³ Eksperci rekomendują leczenie ogólne obok fototerapii, jeżeli pacjent choruje na łuszczycę umiarkowaną do ciężkiej. Do łuszczycy o umiarkowanym nasileniu zaliczają przypadki, u których pomimo wskaźników PASI < 10, BSA < 10 proc. u pacjenta stwierdza się DLQI > 10, utrzymujący się przez dłuższy czas (powyżej trzech miesięcy). W pracach przeglądowych dotyczących terapii łuszczycy o umiarkowanym i ciężkim przebiegu, które ukazały się w ostatnim czasie, CyA zajmuje ważne miejsce i podkreśla się jej rolę jako leku pierwszego rzutu u pacjentów oczekujących szybkiej poprawy. ⁴ Jako lek z wyboru rekomendowana jest także w razie konieczności ogólnego leczenia ciężkiej łuszczycy u kobiet w ciąży (chociaż zaliczana jest do kategorii C, należy zawsze dokładnie rozważyć, czy korzyść z zastosowania CyA przeważa nad ewentualnymi działaniami niepożądanymi terapii). ³ Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania CyA w ciąży pochodzą w większości z obserwacji ciężarnych, które zażywały lek po przeszczepie nerki. U dzieci urodzonych przez kobiety leczone podczas ciąży CyA nie stwierdzono istotności statystycznej co do wyższej częstości występowania malformacji, ale obserwowano niską masę urodzeniową i porody przedwczesne. ⁵ Należy dodać, że ostatnio arsenał leków przeznaczonych do terapii łuszczycy wzbogacił się o inhibitory TNF-α, które zaliczane są do kategorii B. Babalola i Strober sugerują, że stosowanie leków z tej grupy znajduje akceptację u ciężarnych z umiarkowaną do ciężkiej postaci łuszczycą, u których wyczerpano inne dozwolone metody terapii. ⁵

CyA wydaje się stanowić także dobrą opcję leczenia ogólnego u kobiet planujących zajście w ciążę. Stosowana jest zamiast retinoidów, które wymagają dwuletniej karencji po zakończeniu terapii, i metotreksatu (trzymiesięczny okres karencji). W przypadkach niepowodzeń po innych terapiach ogólnych CyA może być wdrożona przed rozpoczęciem leczenia biologicznego. Ostatnio opublikowano wyniki badań, które potwierdzają, że pacjenci HCV-dodatni mogą być bezpiecznie leczeni CyA. Colombo i wsp. zalecają CyA w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami biologicznymi jako leczenie z wyboru w łuszczycowym zapaleniu stawów z współistniejącą infekcją HCV. ⁶ Obserwacje kliniczne, które potwierdziły korzystny wpływ CyA na przebieg zakażenia HCV, poprzedzone były badaniami in vitro, które wykazały, że CyA hamuje replikację HCV. ⁷ U chorych po przeszczepieniu wątroby CyA jest skuteczniejsza w leczeniu łuszczycy w porównaniu z takrolimusem. ⁸ Niektórzy autorzy rozważają stosowanie CyA jako leczenia pierwszego rzutu u pacjentów z łuszczycą krostkową uogólnioną, sugerując podawanie leku w ostrej fazie przez trzy pierwsze miesiące w dawkach 1-3 mg/kg/dobę i wskazując na lepszy efekt w porównaniu z metotreksatem. ⁹ Doświadczenia ze stosowaniem CyA u dzieci z łuszczycą są ograniczone, ponieważ dostępne są tylko opisy przypadków lub małych serii pacjentów. ^{10, 11}

Przed rozpoczęciem terapii CyA w łuszczycy należy uwzględnić bezwzględne i względne przeciwwskazania (tab. 2).

Tabela 2. Przeciwwskazania do stosowania cyklosporyny A w łuszczycy (wg Rekomendacji ekspertów Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego, Przegl Dermatol 2014, 101,455-72)

Ponadto lek nie jest zalecany u pacjentów w podeszłym wieku. ¹² W tej grupie chorych CyA pozostaje ostateczną alternatywą leczniczą ze względu na zmiany w farmakokinetyce leku związane z upośledzoną funkcją wydalniczą nerek.

Dawka cyklosporyny A a skuteczność terapii w łuszczycy

Dawkę terapeutyczną CyA w łuszczycy ustala się indywidualnie, mieści się ona w granicach 2,5-5 mg/kg/dobę. Na takim poziomie dawkowania w okresie 12-16 tygodni CyA prowadzi do szybkiej i znaczącej poprawy lub całkowitej remisji u 80-90 proc. chorych. ¹³ Im wyższa dawka, tym lepszy i szybszy efekt leczenia. Chociaż dawka 4-5 mg/kg/d jest bardzo skuteczna, to dawka 2,5-3 mg/kg/dobę charakteryzuje się lepszym współczynnikiem ryzyko/korzyść, wykazując najwyższą skuteczność po 2-3 miesiącach. ¹⁴ Należy dodać, że wyższy efekt w stosunku do placebo wykazano także przy zastosowaniu CyA w niskiej dawce 1,25 mg/kg/dobę, jednakże takie dawkowanie nie jest zgodne z charakterystyką produktu leczniczego. ¹⁵ Natomiast dawki CyA powyżej 5 mg/kg/dobę nie przyczyniają się do zwiększenia efektu terapeutycznego w łuszczycy, powodując istotny wzrost ryzyka działań niepożądanych. ¹⁶ Dawka 2,5 mg/kg/dobę u większości chorych z łuszczycą jest optymalną dawką startową. Pełna dawka 5 mg/kg/dobę jako dawka początkowa zalecana jest w ciężkich, opornych na leczenie, niestabilnych postaciach łuszczycy, gdy wymagana jest szybka kontrola choroby. ¹⁵ W takich przypadkach po uzyskaniu remisji stopniowe zmniejszanie dawki lub modyfikacja dawki zależna od objawów niepożądanych pozwala na ustalenie dawki optymalnej (step-down regimen). ¹⁵ Rozpoczynanie terapii CyA od dawki 2,5-3 mg/kg/dobę, w przypadku braku poprawy, może wymagać stopniowego zwiększania dawki o 0,5-1 mg/kg/dobę co 2-4 tygodnie, przy jednoczesnym monitorowaniu działań niepożądanych (step up regimen). ¹⁵ Dlatego część dermatologów preferuje rozpoczynanie terapii od pełnej dawki. W badaniach oceniających wyniki leczenia CyA po zastosowaniu step-down regimen i step up regimen średni czas wymagany do osiągnięcia PASI 75 był istotnie krótszy w pierwszej grupie w porównaniu z drugą (5,8 tygodnia v. 7,8 tygodnia). ¹⁷ Warto zwrócić uwagę, że korzystny wpływ na farmakokinetykę leku może mieć stosowanie leku przed posiłkiem, zwiększające jego wchłanianie. Po sześciu tygodniach podawania CyA w postaci mikroemulsji 1,5-3,0 mg/kg/dobę u pacjentów zażywających lek przed posiłkiem redukcja PASI wynosiła 75,4 proc., a u chorych stosujących lek po posiłku 29,8 proc. ¹⁸

Czas terapii cyklosporyną A w łuszczycy

Zaburzenie czynności nerek jest głównym problemem ograniczającym czas stosowania CyA w łuszczycy. Terapia długoterminowa ciągła zapewnia lepszą kontrolę choroby, ale jest równoznaczna z wyższą toksycznością. U ponad 50 proc. pacjentów, u których stosowano CyA powyżej dwóch lat, dochodziło do wzrostu stężenia kreatyniny związanego z nieodwracalnymi zmianami strukturalnymi w nerkach widocznymi w badaniu biopsyjnym. ¹⁹ Aktualne wytyczne amerykańskie i europejskie zalecają unikanie kontynuacji leczenia odpowiednio powyżej roku i dwóch lat. Wycofanie CyA z terapii w tym czasie skutkuje brakiem progresji nefropatii. Niektóre doniesienia wskazują na brak różnicy w skuteczności terapii długoterminowej ciągłej (prowadzi do wzrostu sumarycznej dawki CyA) w stosunku do leczenia przerywanego. ²⁰ Dlatego też terapię długoterminową ciągłą rekomenduje się tylko u chorych z łuszczycą oporną na leczenie, zwykle w dawce CyA niższej niż 3,5 mg/kg/dobę. Według ekspertów Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego w razie konieczności terapia CyA może być kontynuowana u pacjentów z dobrą odpowiedzią kliniczną do dwóch lat. ³ Dłuższe stosowanie CyA (> 2 lat) należy rozważać z dużą ostrożnością ze względu na znaczące ryzyko uszkodzenia nerek, wystąpienia nadciśnienia tętniczego oraz raków skóry, zwłaszcza u pacjentów leczonych w przeszłości PUVA. ²¹ Obecnie u chorych z łuszczycą zaleca się przede wszystkim terapię przerywaną CyA, w formie 3-6-miesięcznych cykli leczniczych pojedynczego lub powtarzanych, w celu wyindukowania poprawy klinicznej. Uważa się, że krótkie kursy leczenia CyA są związane z zależnymi od dawki, przejściowymi, odwracalnymi zaburzeniami funkcji nerek. Jeżeli stężenie kreatyniny uległo normalizacji, zmiany funkcji nerek w wywiadzie nie stanowią przeciwwskazania do ponownego leczenia CyA. ³ W razie nawrotu łuszczycy zaleca się wznowienie terapii CyA w dawce najbardziej skutecznej i najlepiej tolerowanej.

Po uzyskaniu remisji wątpliwości budzić może sposób wycofania się z terapii: nagłe przerwanie terapii? – lub – stopniowe zmniejszanie dawki? Przyjmuje się, że podstawowym celem jest utrzymanie stanu klinicznego akceptowanego przez pacjenta (przejście na leczenie miejscowe) i zapobieganie zbędnej terapii, potencjalnie szkodliwej dla chorego. Obserwacje kliniczne przemawiają za tym, że przy nagłym przerwaniu terapii CyA nie obserwuje się efektu odbicia. ²² Natomiast stopniowa redukcja dawki dobowej CyA pozwala na określenie minimalnej dawki efektywnej. Badanie PISCES wykazało, że średni czas do nawrotu u pacjentów, u których uzyskano remisję i nagle przerwano leczenie CyA, wynosił 109 dni, a u chorych, u których stopniowo wycofywano się z terapii, 113 dni. ²³ Podejmowano również próby stosowania CyA w pulsach kilkudniowych w ciągu tygodnia w celu indukcji lub utrzymania remisji. W jednym z takich pilotażowych badań po uzyskaniu remisji łuszczycy podawano CyA 5 mg/kg/dobę dwa razy w tygodniu, co zapewniało dobrą kontrolę choroby w okresie 2-4 miesięcy i było dobrze tolerowane. ²⁴ Jednakże właściwe badania, w których oceniano skuteczność takiej terapii po 24 tygodniach, nie potwierdziły spodziewanych wyników. ²⁵

Odpowiedź na leczenie cyklosporyną A

Odpowiedź na leczenie CyA w łuszczycy różni się u poszczególnych pacjentów i prawdopodobnie jest zależna od czynników genetycznych. ²⁶ Vasilopoulos i wsp. określili, że 38 proc. pacjentów z łuszczycą pozostaje bez reakcji na terapię CyA i wykazali w tych przypadkach związek z SNP 3435 T. Nie obserwowano natomiast braku odpowiedzi na CyA u pacjentów z polimorfizmem HLA-G 14-bp, który prawdopodobnie jest markerem oporności łuszczycy na retinoidy. ²⁷ Czas remisji po leczeniu CyA zależy od ciężkości łuszczycy. W jednym z badań u pacjentów, u których zaprzestano leczenia CyA, ponieważ osiągnięto PASI75, czas do wznowienia terapii ogólnej był znacznie krótszy, jeżeli chorzy wyjściowo mieli PASI co najmniej 13 (średnio 182 dni, od 120,1 dnia u chorych z PASI > 13 do 287,5 dnia u pacjentów z PASI < 13). ²⁸ Stwierdzono także, że nawroty łuszczycy występują później i z mniejszą częstością u chorych, u których po terapii CyA uzyskano całkowitą remisję. ²⁹ Niestety, według Ho i wsp. średni czas do wystąpienia nawrotu skraca się stopniowo po kilku kursach leczenia CyA. ³⁰

Monitorowanie pacjenta z łuszczycą leczonego cyklosporyną A

Przed rozpoczęciem leczenia CyA wszyscy pacjenci z łuszczycą powinni być odpowiednio zakwalifikowani do terapii na podstawie pełnego badania podmiotowego, przedmiotowego i dodatkowych badań laboratoryjnych. Następnie w trakcie leczenia zaleca się monitorowanie chorych zgodnie z aktualnymi wytycznymi (tab. 3). ³

Tabela 3. Zalecane badania laboratoryjne w trakcie stosowania cyklosporyny A w łuszczycy.

Konieczna jest systematyczna, najlepiej codzienna, kontrola ciśnienia tętniczego z wpisywaniem pomiarów do dzienniczka. Oznaczanie stężenia CyA nie jest natomiast rutynowo zalecane. Może być przydatne w przypadku nagłego nawrotu objawów, gdy należy określić możliwość wystąpienia bardzo małych stężeń spowodowanych przez:

• niezastosowanie się do wskazówek dawkowania,
• zaburzenia żołądkowo-jelitowe,
• interakcje farmakokinetyczne.

Jeżeli w trakcie leczenia wystąpi nadciśnienie tętnicze lub dojdzie do 30-proc. wzrostu stężenia kreatyniny w stosunku do wartości wyjściowej, chory wymaga modyfikacji terapii, zwykle zmniejszenia dawki CyA. Jeżeli po dwóch tygodniach od obniżenia dawki leku nie obserwuje się poprawy w zakresie wartości parametrów nerkowych, lek należy odstawić. W razie podwyższonego ciśnienia tętniczego w celu jego obniżenia do terapii dodaje się najczęściej amlodypinę w dawce 2,5 do 10 mg/dobę. Ciężkie, nieuregulowane nadciśnienie tętnicze stanowi natomiast bezwzględne przeciwwskazanie do kontynuacji leczenia. ³

Cyklosporyna A w terapii kombinowanej

Jednoczesne stosowanie z CyA innych leków immunosupresyjnych lub retinoidów stanowi przeciwwskazanie względne według ekspertów Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. ³ Terapia skojarzona stała się jednak dość popularną opcją stosowaną w celu zmniejszenia sumarycznej dawki CyA i jej toksyczności. Łączne podawanie leków może także korzystnie wpływać na wyniki leczenia dzięki efektowi addytywnemu lub synergicznemu. Doniesienia z ostatnich kilkunastu lat potwierdzają zasadność stosowania CyA w niskich dawkach w skojarzeniu z metotreksatem. Taki model terapii częściej wykorzystywany jest przez reumatologów w reumatoidalnym i łuszczycowym zapaleniu stawów. W łuszczycy o ciężkim przebiegu obserwowano, że kombinacja metotreksatu w dawce 7,5-15 mg/tydzień z CyA w dawce 3 mg/kg/dobę dawała korzystniejszy efekt leczniczy przy mniejszych objawach niepożądanych niż każdy z leków stosowanych w monoterapii. ³¹ Ze względu na wysoką skuteczność i szybki początek działania CyA może pełnić rolę „akceleratora” w terapii łuszczycy. ² Lek może zostać wdrożony jako leczenie inicjujące, które po uzyskaniu poprawy umożliwi przejście na terapię konwencjonalną. Na przykład zastosowanie CyA przez okres 4-8 tygodni może być wystarczające, aby uzyskać szybką kontrolę szczególnie ciężkich postaci choroby, jak łuszczyca krostkowa uogólniona. ³² Przerwanie leczenia CyA w celu włączenia nowej terapii stwarza ryzyko zaostrzenia choroby. W niektórych przypadkach zaleca się więc tzw. terapię ciągłą „na zakładkę”. ³³ Terapię taką należy rozpoczynać zawsze od CyA, pamiętając o tym, że stosowanie retinoidów w okresie poprzedzających czterech tygodni jest względnym przeciwwskazaniem do wdrożenia CyA. Ostatnie doniesienia dotyczą również łączenia CyA z lekami biologicznymi. ^{34, 35, 36, 37} Krótkie kursy leczenia CyA w skojarzeniu z etanerceptem lub adalimumabem wprowadzano u pacjentów z ciężką łuszczycą, jednakże łączne podawanie CyA z inhibitorami TNF-α lub ustekinumabem wymaga szczególnej ostrożności. Dotychczas brak jest wystarczających dowodów potwierdzających korzystny efekt takich strategii, istnieje zaś zwiększone ryzyko objawów niepożądanych (wzrost częstości infekcji i nowotworów). Wymagane są dalsze badania w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności takich terapii. Bezwzględnym przeciwwskazaniem w trakcie leczenia łuszczycy CyA jest stosowanie terapii PUVA. Związek pomiędzy wzrostem zachorowania na nieczerniakowe raki skóry i oboma metodami terapii został potwierdzony. ³⁸ Jednoczesna fototerapia UVB pozostaje natomiast zdaniem ekspertów Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego przeciwwskazaniem względnym do leczenia CyA. Obserwacje przemawiają za tym, że krótkie kursy leczenia CyA mogą przyczyniać się do zmniejszenia sumarycznej dawki NB-UVB. ³⁹ Należy także podkreślić, że leczenie zewnętrzne powinno być zawsze zalecane w okresach pomiędzy kolejnymi kursami leczenia CyA. Ma ono na celu miejscową kontrolę zmian łuszczycowych i opóźnianie nawrotu choroby.

Podsumowanie

Aktualne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania cyklosporyny A w łuszczycy potwierdzają, że CyA może stanowić jedną z opcji leczenia średnio nasilonych i ciężkich postaci łuszczycy. Kwalifikacja do leczenia CyA musi uwzględniać indywidualne potrzeby pacjenta, przebieg choroby i dokładną ocenę współczynnika ryzyko/korzyść. Lek jest najskuteczniejszy w ostrej fazie choroby, charakteryzuje się szybkim początkiem działania i może być wprowadzany do krótkoterminowego leczenia inicjującego inne terapie.