Co znajdziesz w artykule?

• Charakterystyka kliniczno-molekularna pemfigoidu błon śluzowych (MMP)

• Odpowiedź autoimmunizacyjna w MMP

• Związek pomiędzy MMP a procesem nowotworzenia

Spis treści

Pemfigoid błon śluzowych: cechy kliniczno-molekularne

Pemfigoid błon śluzowych (MMP – mucous membrane pemphigoid, dawniej określany jako CP – cicatricial pemphigoid) jest przewlekłą i nawrotową autoimmunologiczną chorobą pęcherzową, dotykającą błonę śluzową w jednej lub kilku różnych lokalizacjach. Proces chorobowy może obejmować również skórę. W MMP najczęściej zajęta jest jama ustna, następnie spojówki, nos, nosogardziel, srom, prącie, odbyt, krtań i przełyk. Jama ustna jest zajęta w

85-90% przypadków, rzadziej stwierdza się wykwity na spojówkach (64-70%), skórze (24%), gardle (19%), narządach płciowych zewnętrznych (17%), nosie (15-23%), krtani (8-21%), odbycie i przełyku (po 4%) 1, 2 .

Bardzo charakterystyczne jest występowanie złuszczającego zapalenia dziąseł. Wykwity w jamie ustnej prawie zawsze goją się bez bliznowacenia. Zmiany oczne zwykle początkowo przebiegają jako jednostronne zapalenie spojówek, z uczuciem obecności ciała obcego i pieczenia. Postępujące bliznowacenie prowadzi do skrócenia sklepienia spojówkowego 1, 2 . Tworzą się zrosty między powieką a gałką oczną, co najlepiej można uwidocznić poprzez odwinięcie powieki dolnej, gdy chory patrzy do góry. Następstwa pierwotnego bliznowacenia obejmują keratynizację powierzchni gałki ocznej, zniekształcenie powiek z ich podwinięciem lub wywinięciem, podwinięcie rzęs, podwójny rząd rzęs, niedrożność gruczołów tarczkowych, zniszczenie przewodu łzowego, zwyrodnienie nabłonkowe rogówki, nowotworzenie naczyń. Może dojść do wtórnego zakażenia drobnoustrojami (zapalenie rogówki, zapalenie powiek) 1, 2 . Wszystkie te procesy wskutek postępującego zmętnienia rogówki mogą prowadzić do całkowitej ślepoty. Przebicie rogówki może spowodować utratę oka. Zajęcie błon śluzowych nosa może manifestować się krwawieniami z jamy nosowej. Zajęcie krtani powoduje chrypkę, stridor krtaniowy, a nawet trudności z oddychaniem. Bliznowacenie przełyku prowadzi do zaburzeń połykania i niedożywienia. Zmiany skórne występują u 25% chorych i są zlokalizowane na głowie, szyi lub górnej części tułowia 1, 2 . Na owłosionej skórze głowy wykwity mogą prowadzić do łysienia bliznowaciejącego 3 .

MMP występuje najczęściej u pacjentów pomiędzy 60 a 80 r.ż., z przewagą u kobiet 4, 5 .

Odpowiedź autoimmunizacyjna w pemfigoidzie błon śluzowych

Bezpośrednie badanie immunofluorescencyjne (DIF – direct immunofluorescence test) ujawniające złogi immunoreaktantów wzdłużnie w błonie podstawnej nabłonka (bywa, że zarówno IgG, jak i IgA) w tkance okołowykwitowej ma podstawowe znaczenie w diagnozowaniu MMP. Do najbardziej charakterystycznych dla MMP należą przeciwciała skierowane przeciwko antygenowi BP180/BPAG2 (domena NC16a) oraz BP230, lamininie 332 (α3β3γ2, z odpowiedzią immunologiczną najczęściej skierowaną przeciwko łańcuchowi α3) i lamininie 331 (dawniej laminina 6), kolagenowi typu VII, integrynie β4 i integrynie α6 (odpowiednio w ocznym MMP i MMP z zajęciem jamy ustnej) oraz innym antygenom białkowym (45 kDa, 168 kDa, 120 kDa, unceinie) 2 . Zmiany skórne w MMP są uwarunkowane występowaniem przeciwciał przeciwko antygenowi BP180, natomiast przeciwciała przeciwko lamininie 332 są powiązane ze zmianami występującymi w jamie ustnej, gardle i krtani. Przypuszcza się, że u osób, u których występują przeciwciała przeciwko lamininie 332 (dawniej laminina 5, epiligryna, kalinina, niceina), występuje zwiększone ryzyko nowotworów narządów wewnętrznych 6 . MMP z obecnymi przeciwciałami przeciwko lamininie 332 do tej pory był określany jako pemfigoid z przeciwciałami anty-laminina 5 lub bliznowaciejący pemfigoid epiligrynowy (AECP – anti-epiligrin cicatricial pemphigoid).

Pemfigoid błon śluzowych a nowotworzenie złośliwe

Egan i wsp. opisali związek między obecnością przeciwciał przeciwko lamininie 5 a występowaniem nowotworów u 29% osób z MMP 7 . Mechanizm nie jest do końca znany. Przypuszcza się, że nieprawidłowa synteza podjednostki γ2 lamininy 5 przez komórki nowotworowe pobudza układ odpornościowy do produkcji przeciwciał anty-laminina 5 8 . W badaniach przeprowadzonych u pacjentów z rakiem prostaty wykryto syntezę nieprawidłowej lamininy 5 (z brakiem β3 i γ2 łańcuchów) 9 . Opisywano współwystępowanie MMP i chorób nowotworowych: raka drobnokomórkowego płuca, wielkokomórkowego płuca, gruczołowego płuca, raka krtani, żołądka, trzustki, endometrium, jajnika, prostaty, pęcherza moczowego, glejaka złośliwego, raka tarczycy, piersi i wątroby , 8, 10, 11 .

Gibson i wsp. w 1997 r. opisali przypadek pacjenta z MMP i rakiem płuca 12 , Lish i wsp. – MMP i adenocarcinoma płuca u pacjenta zakażonego HIV 13 , Lenz i wsp. – MMP i raka endometrium 14 , Fujimoto i wsp. – MMP i raka żołądka 15 , Chamberlain i wsp. – MMP i raka macicy oraz jajnika 16 , Uchiyama i wsp. – MMP i raka żołądka 17 , Shibuya i wsp. – MMP i raka jajnika 18 . Yamada i wsp. opisali pacjenta z MMP i pęcherzycą paraneoplastyczną (PNP – paraneoplastic pemphigus), u którego w sekcji pośmiertnej wykryto raka tarczycy z przerzutami do węzłów chłonnych szyjnych, raka jasnokomórkowego nerki oraz mięsaka z komórek dendrytycznych grudki 11 . Sadler i wsp. opisali pacjenta z ziarniniakiem grzybiastym, u którego po 12 latach trwania choroby rozwinął się MMP 19 , a Shannon i wsp. chorego z MMP i chłoniakiem z dużych komórek B 4 .

Bernard i wsp. analizowali 154 pacjentów z MMP; u 18 z nich (tj. 11,7%) wykazano współistnienie pemfigoidu z nowotworami narządów wewnętrznych 5 . Wykazano, że obecność przeciwciał anty-laminina 332 korelowała z nasileniem objawów chorobowych w MMP, ale nie z obecnością nowotworów. Z 18 pacjentów z MMP i nowotworem tylko 2 (tj. 6,4%) miało przeciwciała anty-laminina 332, podczas gdy u 16 (tj. 13%) nie wykryto obecności tych przeciwciał. U większości z tych pacjentów odstęp czasowy między wystąpieniem MMP a nowotworem wynosił więcej niż 8 lat, a nowotwór częściej poprzedzał MMP. W badaniu, które przeprowadzili La Placa i wsp. w grupie 22 pacjentów z MMP, w przypadku 4 osób (18%) wykryto nowotwory narządów wewnętrznych (raka piersi, adenocarcinoma trzustki, raka krtani, hepatocarcinoma) 20 . U tych pacjentów nie wykryto obecności przeciwciał anty-laminina 332.

Różnicowanie serologiczne w MMP jest potrzebne, mimo że obraz kliniczny pacjentów z autoimmunizacją i bez autoimmunizacji wobec lamininy 332 nie różni się istotnie. Wiadomo jednak, że stwierdzona reaktywność wobec lamininy 332 często jest związana z aktywnością choroby oraz rozwojem procesu nowotworowego 21 . Warto zatem zauważyć, że niedawno pojawił się na rynku system umożliwiający wykrywanie przeciwciał IgG wobec lamininy 332 immunofluorescencją pośrednią, z wykorzystaniem rekombinowanych podjednostek lamininy 332: α3 – LAMA3, β3 – LAMB3, γ2 – LAMC2.

Zależność między autoimmunizacją a nowotworzeniem złośliwym

Opis przypadku

Pacjentka 64-letnia od roku odczuwa ból związany z nadżerkami na błonie śluzowej jamy ustnej (ryc. 1) i gardła, skarży się także na okresową chrypkę. Cztery miesiące po wystąpieniu dolegliwości była diagnozowana laryngologicznie – wykonano fiberoskopię. W badaniu uwidoczniono zmiany pęcherzowe w obrębie powierzchni językowej nagłośni oraz okolicy podgłośniowej.

Rycina 1. Kobieta 64-letnia z rozpoznanym pemfigoidem błon śluzowych (MMP) – nadżerki głównie na podniebieniu twardym. Ustalone rozpoznanie było bodźcem do poszukiwania złośliwego nowotworzenia oraz nadzoru onkologicznego. Przyczyniło się to do wykrycia raka piersi prawej po 6 miesiącach od postawienia diagnozy MMP

Rycina 1. Kobieta 64-letnia z rozpoznanym pemfigoidem błon śluzowych (MMP) – nadżerki głównie na podniebieniu twardym. Ustalone rozpoznanie było bodźcem do poszukiwania złośliwego nowotworzenia oraz nadzoru onkologicznego. Przyczyniło się to do wykrycia raka piersi prawej po 6 miesiącach od postawienia diagnozy MMP

Pacjentka została skierowana do Przyklinicznej Poradni Dermatologicznej, gdzie wykonano badanie ELISA techniką wieloparametryczną (IgG) z krwi – uzyskano wynik słabo pozytywny w odniesieniu do BP180 – 1,27; przeciwciała przeciwko pozostałym antygenom – BP230, DSG1, DSG3, enwoplakina, kolagen typu VII – ujemne. Przeprowadzono także badanie DIF (kluczowe w diagnozowaniu autoimmunizacyjnych schorzeń pęcherzowych, w tym MMP) z okołowykwitowej (pojedyncza nadżerka) skóry okolicy piersiowej. Uwidoczniono linijne złogi IgG4(++) i C3(+++) wzdłuż połączenia skórno-naskórkowego, nie stwierdzono natomiast złogów IgA, IgM, IgG i IgG1.

W wywiadzie pacjentka zgłosiła liczne choroby towarzyszące: reumatoidalne zapalenie stawów, nadciśnienie tętnicze, częstoskurcz nadkomorowy, torbiel piersi lewej (pod kontrolą poradni onkologicznej), chorobę Hashimoto, guzek hipoechogenny cieśni tarczycy (pod stałą kontrolą endokrynologa), chorobę zwyrodnieniową stawów.

W badaniu laryngologicznym stwierdzono zmiany nadżerkowe na podniebieniu twardym i miękkim, w przedsionku jamy ustnej (warga górna). W krtani zmiany nadżerkowe na wolnym brzegu i powierzchni krtaniowej nagłośni.

W wykonanym USG jamy brzusznej – zmiany mogące odpowiadać naczyniakom w wątrobie, zmiana mogąca odpowiadać angiomyolipoma w dolnym biegunie nerki lewej.

Rozpoznano MMP i wdrożono leczenie jedynie doksycykliną oraz witaminą PP, ponieważ chora nie zgodziła się na proponowaną terapię doustną metyloprednizolonem (w dawce początkowej 32 mg na dobę).

Po 6 miesiącach od diagnozy MMP stwierdzono w badaniu histopatologicznym raka piersi prawej (rak naciekający NST – no special type, NHG1, pT1c, pNx). W badaniu immunohistochemicznym w ponad 95% jąder komórek nowotworowych wykazano ekspresję receptorów estrogenów oraz receptorów progestagenów, a także ekspresję antygenu proliferacyjnego Ki67 w ok. 10% jąder komórkowych.

Podsumowanie

Liczne badania wykazały związek pomiędzy występowaniem przeciwciał anty-laminina 332 w MMP (technika DIF jest kluczowa rozpoznawczo w MMP) a współistnieniem nowotworów, dlatego zalecane jest oznaczenie tych przeciwciał u każdego chorego z MMP. Niemniej każdy chory na MMP, niezależnie od tego, czy ma przeciwciała anty-laminina 332, czy też autoimmunizację o innej swoistości, wymaga diagnostyki w kierunku uchwycenia ewentualnego nowotworzenia złośliwego. Przypuszcza się, że obecność przeciwciał anty-laminina 332 koreluje również z nasileniem objawów chorobowych w MMP. Nowotworzenie złośliwe może poprzedzać rozpoznanie MMP, być z nim jednoczesne lub ujawniać się klinicznie po jego rozpoznaniu, co zmusza do zastosowania nadzoru onkologicznego u chorych na MMP.

Abstract
Mucous membrane pemphigoid as a paraneoplastic symptom

Mucous membrane pemphigoid (MMP) is a chronic and recurrent autoimmune bullous disease of the mucous membrane, which may also involve the skin. MMP is diagnosed based on direct immunofluorescence results for the perilesional skin or mucous membrane as well as serum antibody levels. The most characteristic MMP antibodies are those directed against the BP180 / BPAG2 and BP230 antigens, laminins 332 and 331, type VII collagen, β4 and α6 integrins. Autoimmunity to other protein antigens (45kDa, 168 kDa, 120 kDa, uncein) has also been reported. A number of publications have suggested a relationship between the occurrence of anti-laminin 332 antibodies in MMP and a co-existing cancer. Malignancy may precede the diagnosis of MMP, coincide with it or manifest itself only after MMP has been diagnosed.

KEYWORDS: mucous membrane pemphigoid, malignancy.

Piśmiennictwo
  1. 1. Jałowska M, Adamska K, Adamski W et al. Oczny pemfigoid błon śluzowych – aspekty diagnostyczno-terapeutyczne dwuspecjalistycznego zagadnienia. Derm Prakt 2016;8:63-6
  2. 2. Dmochowski M. Pemfigoid błon śluzowych i pemfigoid Brunstinga-Perry’ego. W: Autoimmunizacyjne dermatozy pęcherzowe. UM im. Karola Marcinkowskiego, Poznań 2006:227-53
  3. 3. Bruch-Gerhaz D, Hertl M, Ruzicka T. Mucous membrane pemphigoid: clinical aspects, immunopathological features and therapy. Eur J Dermatol 2007;17:191-200
  4. 4. Shannon JF, Mackenzie-Wood A, Wood G. Cicatricial pemphigoid in non-Hodgkin’s lymphoma. Intern Med J 2003;33:396-7
  5. 5. Bernard P, Antonicelli F, Bedane C et al. Prevalence and clinical significance of anti-laminin 332 autoantibodies detected by a novel enzyme-linked immunosorbent assay in mucous membrane pemphigoid. JAMA Dermatol 2013;149:533-40
  6. 6. Fukuchi O, Suko A, Matsuzaki H et al. Anti-laminin-332 mucous membrane pemphigoid with autoantibodies to α3, β3 and γ2 subunits of laminin-332 as well as to BP230 and periplakin associated with adenocarcinoma from an unknown primary site. J Dermatol 2013;40:61-2
  7. 7. Egan CA, Lazarova Z, Darling TN et al. Anti-epiligrin cicatricial pemphigoid and relative risk for cancer. Lancet 2001;357:1850-1
  8. 8. Setterfield J, Shirlaw PJ, Lazarova Z. Paraneoplastic cicatricial pemphigoid. Br J Dermatol 1999;141:127-31
  9. 9. Hao J, Yang Y, McDaniel KM et al. Differential expression of laminin 5 (alpha 3 beta 3 gamma 2) by human malignant and normal prostate. Am J Pathol 1996;149:1341-9
  10. 10. Kartan S, Shi VY, Clark AK, Chan LS. Paraneoplastic Pemphigus and Autoimmune Blistering Diseases Associated with Neoplasm: Characteristics, Diagnosis, Associated Neoplasms, Proposed Pathogenesis, Treatment. Am J Clin Dermatol 2017;18:105-26
  11. 11. Yamada H, Nobeyama Y, Matsuo K et al. A case of paraneoplastic pemphigus associated with triple malignancies in combination with antilaminin-332 mucous membrane pemphigoid. Br J Dermatol 2012;166(1):230-1
  12. 12. Gibson GE, Daoud MS, Pittelkow MR. Anti-epiligrin (laminin 5) cicatricial pemphigoid and lung carcinoma: coincidence or association? Br J Dermatol 1997;137:780-2
  13. 13. Lish KM, Washenik K, Yancey KB et al. Anti-epiligrin cicatricial pemphigoid in a patient with HIV. J Am Acad Dermatol 1997,36:486-8
  14. 14. Lenz P, Hsu R, Yee C. Vernarbendes Pemphigoid mit Autoantikörpern gegen Laminin-5 (Epiligrin) bei einer Patientin mit metastasierendem Endometriumkarzinom Der Hautarzt 1998;49:31-5
  15. 15. Fujimoto W, Ishida-Yamamoto A, Hsu R. Anti-epiligrin cicatricial pemphigoid: a case associated with gastric carcinoma and features resembling epidermolysis bullosa acquisita. Br J Dermatol 1998,139:682-7
  16. 16. Chamberlain AJ, Cooper SM, Allen J, Paraneoplastic immunobullous disease with an epidermolysis bullosa acquisita phenotype: two cases demonstrating remission with treatment of gynaecological malignancy. Australas J Dermatol 2004;45:136-9
  17. 17. Uchiyama K, Yamamoto Y, Taniuchi K. Remission of antiepiligrin (laminin-5) cicatricial pemphigoid after excision of gastric carcinoma. Cornea 2000;19:564-6
  18. 18. Shibuya T, Komatsu S, Takahashi I. Mucous membrane pemphigoid accompanied by ovarian cancer: a case with autoantibodies solely against γ(2)-subunit of laminin-332. J Dermatol 2012,39:882-4
  19. 19. Sadler E, Lazarova Z, Sarasombath P, Yancey KB. A widening perspective regarding the relationship between anti-epiligrin cicatricial pemphigoid and cancer. J Dermatol Sci 2007;47:1-7. Epub 2007 Apr 27. Review
  20. 20. La Placa M, Balestri R, Tartari F et al. Mucous Membrane Pemphigoid-Associated Malignancies: Case Series and a Brief Overview of the Literature. Dermatol Pract Concept 2019,30;9:119-25
  21. 21. Goletz S, Probst C, Komorowski L et al. A sensitive and specific assay for the serological diagnosis of antilaminin 332 mucous membrane pemphigoid. Br J Dermatol 2019;180:149-56

Następny artykuł:

Skuteczność leczenia łuszczycy pianą z dipropionianem betametazonu oraz kalcypotriolem

dr n. med. Magdalena Jałowska
dr n. med. Magdalena Jałowska
dr hab. n. med. Justyna Gornowicz-Porowska
dr hab. n. med. Justyna Gornowicz-Porowska
prof. dr hab. n. med. Marian Dmochowski
prof. dr hab. n. med. Marian Dmochowski
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych