Co znajdziesz w artykule?
  • Obraz kliniczny świerzbiączki guzkowej
  • Badania diagnostyczne i różnicowanie z dermatozami powodującymi podobne objawy
  • Aktualne strategie i perspektywy terapii
Spis treści

Świerzbiączka guzkowa jest podtypem świerzbiączki przewlekłej (CPG – chronic prurigo), jednostki chorobowej zdefiniowanej w 2017 r. przez Task Force Pruritus Group – grupę ekspertów zajmujących się świądem, reprezentujących Europejską Akademię Dermatologii i Wenerologii (EADV – European Academy of Dermatology and Venereology). Podjęli się oni ujednolicenia nazewnictwa chorób określanych jako świerzbiączka 1 .

CPG obejmuje różne podtypy świerzbiączki:

  • grudkową (papular)
  • guzkową (nodular)
  • o charakt
  • erze blaszek (plaque)
  • o charakterze wykwitów z zagłębieniem w części centralnej (umbilicated).

Eksperci ustalili także kryteria diagnostyczne niezbędne do rozpoznania CPG:

  • przewlekły świąd utrzymujący się przez co najmniej 6 tygodni
  • wywiad i/lub objawy przewlekłego drapania (np. przeczosy, blizny)
  • obecność zlokalizowanych lub rozsianych licznych wykwitów związanych ze świądem, o charakterze grudek, guzków i/lub blaszek z nadżerkami, łuską i/lub strupami, często o białawym lub różowym zabarwieniu w części centralnej, z hiperpigmentacją na obwodzie 1 .

W artykule dokonano przeglądu aktualnej wiedzy dotyczącej epidemiologii, patogenezy, diagnostyki i leczenia świerzbiączki guzkowej.

Epidemiologia

Brakuje dokładnych danych epidemiologicznych dotyczących świerzbiączki guzkowej. Stwierdza się ją we wszystkich grupach wiekowych, jednak najczęściej dotyczy osób w wieku podeszłym. Nieznacznie częściej występuje u kobiet 2, 3, 4 . W jednoośrodkowym badaniu przeprowadzonym przez Boozalis i wsp. wykazano, że świerzbiączka guzkowa 3,4 razy częściej występuje u Afroamerykanów niż u przedstawicieli innych ras. Schorzenie zdecydowanie częściej występowało u osób obciążonych różnymi chorobami ogólnoustrojowymi, sercowo-naczyniowymi i psychicznymi, w tym przewlekłą niewydolnością nerek, przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, wrodzonymi wadami serca, atopowym zapaleniem skóry, depresją, a także zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV – human immunodeficiency virus) 5 .

Patogeneza

Patogeneza świerzbiączki guzkowej dotychczas nie została w pełni poznana. Wskazuje się jednak, że podłoże świerzbiączki przewlekłej, której podtypem jest odmiana guzkowa, może być ogólnoustrojowe, dermatologiczne, neurologiczne, psychiatryczne/psychosomatyczne, złożone lub nieokreślone 2 . W tabeli 1, na podstawie danych z piśmiennictwa, przedstawiono choroby, którym może towarzyszyć świerzbiączka guzkowa 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 . Wymienione schorzenia, mimo że są istotne klinicznie, nie wyjaśniają przyczyny jej występowania. Wydaje się, że przewlekły świąd wywołuje neuronalną sensytyzację dróg nerwowych odpowiedzialnych za odczucie świądu, w wyniku powtarzającego się cyklu swędzenia i drapania 2, 8 .

Tabela 1. Choroby współistniejące ze świerzbiączką guzkową2-8

Tabela 1. Choroby współistniejące ze świerzbiączką guzkową2-8

Świąd jest przewodzony wyspecjalizowanym podtypem włókien C w skórze do rogu tylnego rdzenia kręgowego, a następnie szlakiem rdzeniowo-wzgórzowym do wzgórza i kory somatosensorycznej. Mediatory świądu oddziałują na receptory zlokalizowane na neuronach rogu tylnego rdzenia kręgowego, aktywując szlak fosfolipaza C (PLC – phospholipase C)/kinaza białkowa C (PKC – protein kinase C)/receptor waniloidowy 1 (TRPV1 – transient receptor potential channel vanilloid 1)/receptor ankirynowy 1 (TRPA1 – transient receptor potential channel ankyrin transmembrane protein 1). TRPV1 i TRPA1 mają związek z przewlekłym świądem. Ich fosforylacja powoduje otwarcie kanałów jonowych, przejście wapnia do cytoplazmy i przekazanie sygnału do mózgu 9 . Świąd rozpoznany w mózgu powoduje odpowiedź pobudzającą neurony ruchowe do wywołania drapania.

Uważa się, że świąd i drapanie są spowodowane zaburzeniami neuroimmunologicznymi. U pacjentów ze świerzbiączką guzkową na podstawie wielu badań z oznaczeniem neuropeptydów: substancji P (SP – substance P), peptydu zależnego od genu kalcytoniny (CGRP – calcitonin gene-related peptide), czynnika wzrostu nerwów (NGF – nerve growth factor) oraz receptorów czynnika wzrostu nerwów dla kinazy A związanej z tropomiozyną (TrkA – tropomyo­sin-related kinase A) i dla neurotrofiny p75 (TrkA p75NGF) w miejscach wykwitów stwierdzono pogrubienie i zwiększenie liczby nerwów skórnych. Obserwowano również zmniejszenie gęstości włókien nerwowych w naskórku, zarówno w skórze z wykwitami, jak i niezmienionej. Te zjawiska mogą być związane z ciągłym generowaniem świądu u chorych na świerzbiączkę 6, 10, 11 .

Bobko i wsp. wykazali, że gęstość włókien nerwowych w naskórku jest najmniejsza w skórze z wykwitami i w otoczeniu wykwitów, a największa w skórze bez wykwitów oraz wygojonej, co może świadczyć o tym, że w procesie gojenia dochodzi do normalizacji liczby włókien 12 . Dodatkowo wykazano zwiększoną ekspresję neuropeptydów takich jak SP i CGRP 11, 13, 14 . Substancja P jest wytwarzana i wydzielana przez włókna nerwowe. Po związaniu z receptorem dla neurokininy 1 (NK1 – neurokinin-1) w skórze SP powoduje neurogenne zapalenie, przejściowe rozszerzenie naczyń, degranulację komórek tucznych, pobudzenie ekspresji leu­kotrienu B4 oraz NGF. CGRP również wywołuje neurogenne zapalenie poprzez pobudzenie i regulację komórek zapalnych, w tym eozynofili i komórek tucznych 14 . Degranulacja zwiększonej liczby komórek tucznych prowadzi do uwolnienia mediatorów takich jak histamina, która ma znaczenie nie tylko w indukcji świądu, lecz także w zwiększeniu proliferacji fibroblastów i wytwarzaniu kolagenu 15 .

Obserwowano zwiększenie ekspresji neurotrofiny – NGF oraz jej receptorów dla TrkA i p75 we włóknach nerwowych. NGF poprzez pobudzenie wzrostu nerwów skórnych oraz proliferacji i różnicowania keratynocytów prowadzi do hiperplazji nerwów i naskórka obserwowanych w świerzbiączce guzkowej 11 . Zhong i wsp. wykazali nieprawidłową ekspresję NGF, interleukiny 31 (IL-31), grasiczej stromalnej limfopoetyny (TSLP – thymic stromal lymphopoietin) i endoteliny w naskórku wykwitów w świerzbiączce guzkowej. Stwierdzono również zaburzoną równowagę receptorów dla NGF – zwiększoną ekspresję receptora dla TrkA i zmniejszoną ekspresję receptora dla p75 16 .

Cytokiną, której udział podkreśla się w powstawaniu świądu, jest IL-31 wytwarzana przez limfocyty T. Wiąże się ona z receptorem złożonym z receptora A dla IL-31 i podjednostki β receptora dla onkostatyny M (OSMRβ – oncostatin-M specific receptor subunit beta), które wykazują ekspresję na komórkach nabłonka, keratynocytach, neuronach i eozynofilach 3 . Poza skórą najwięcej receptorów dla IL-31 znajduje się w rogu tylnym rdzenia kręgowego 9 .

Obraz kliniczny

Charakterystyczne dla świerzbiączki guzkowej są spoiste guzki o hiperkeratotycznej powierzchni, często z nadżerkami lub pokryte strupem, o zabarwieniu lekko rumieniowym do czerwonoszarego, z przebarwionym obwodem zmiany. W oświetleniu bocznym powierzchnia wykwitów jest matowa. Średnica zmian waha się od kilku mm do 2-3 cm. Wykwity zwykle są rozłożone symetrycznie, początkowo pojedyncze, zgrupowane, w miarę czasu trwania świądu mogą stać się liczne, uogólnione. Najczęściej lokalizują się w miejscach dostępnych do drapania, np. na kończynach, pośladkach, tułowiu. U niektórych chorych zmiany o charakterze świerzbiączki guzkowej pozostają zlokalizowane, np. w przypadku lokalnych chorób neuropatycznych (świąd ramienno-promieniowy). Zazwyczaj wolny od zmian jest obszar środkowej części pleców, trudno dostępny do drapania – zwykle przypomina kształtem motyla. Również twarz i dłonie są rzadko zajęte 1, 3, 8 .

Intensywny świąd skóry utrzymuje się ponad 6 tygodni, mogą mu towarzyszyć różne objawy subiektywne, takie jak uczucie pieczenia, kłucia, bólu, mrowienia, ciepła, zimna, niezależnie od etiologii świerzbiączki guzkowej. Często występują objawy nadwrażliwości neuronalnej na bodźce, takie jak allokneza (znaczny świąd wywołany lekkim dotykiem) lub hiperkneza (nadmierna reakcja na bodziec lub obniżenie progu swędzenia dla danego bodźca). Świerzbiączka guzkowa ma istotny negatywny wpływ na jakość życia, ze względu na zaburzenia snu, zaburzenia zachowania i przystosowania, izolację społeczną i trudności psychiczne. U pacjentów cierpiących na tę chorobę znacznie częściej występują zaburzenia lękowe i depresja. Obniżenie jakości życia koreluje z intensywnością świądu 1, 2, 3, 4, 8, 17 .

Różnicowanie

Świerzbiączkę guzkową należy różnicować z takimi chorobami, jak świerzb guzkowy, atopowe zapalenie skóry, ukłucia przez owady, autoimmunologiczne choroby pęcherzowe, np. pemfigoid pęcherzowy i opryszczkowe zapalenie skóry, przerostowy liszaj płaski, liszaj amyloidowy, liczne rogowiaki kolczystokomórkowe, reaktywna perforująca kolagenoza (RPC – reactive perforating collagenosis), samouszkodzenia. W przypadkach budzących wątpliwości w celu ustalenia rozpoznania konieczne jest badanie histopatologiczne. Badanie immunofluorescencji bezpośredniej jest niezbędne do potwierdzenia rozpoznania autoimmunologicznych chorób pęcherzowych. Wykazano, że dermoskopia może być pomocna w rozpoznaniu zmian guzkowych w niektórych chorobach zapalnych skóry i dzięki temu zmniejszać częstość wykonywania biopsji skóry 3, 8, 18 .

Postępowanie diagnostyczne

Wywiad i badanie fizykalne

Dokładny wywiad dotyczący początku choroby, czasu jej trwania, intensywności świądu, czynników nasilających objawy, lokalizacji, wyglądu i ewolucji wykwitów jest bardzo ważny. Istotne znaczenie ma również wywiad rodzinny dotyczący występowania świądu oraz chorób atopowych u innych członków rodziny. Na występowanie świerzbiączki guzkowej mogą wpływać choroby współistniejące, dlatego konieczne jest ustalenie, na jakie schorzenia cierpi pacjent, jakie leki przyjmuje stale lub okresowo oraz jakie metody stosuje, aby złagodzić świąd 8 .

Badanie fizykalne należy rozpocząć od oceny wykwitów pod kątem chorób skóry, takich jak atopowe zapalenie skóry, pemfigoid czy chłoniak T-komórkowy. Następnie wskazane jest badanie internistyczne w celu wykluczenia chorób ogólnoustrojowych 8 . Kolejny krok stanowi ocena nasilenia choroby; można jej dokonać za pomocą skali aktywności świerzbiączki (PAS – Prurigo Activity Score) i/lub skali IGA (Investigator Global Assessment) 8, 19 .

Ocena świądu

Ocena świądu jest pomocna w celu określenia nasilenia choroby oraz monitorowania efektów leczenia. Najczęściej do tej oceny używa się wizualnej skali analogowej (VAS – Visual Analog Scale) i skali numerycznej (NRS – Numerical Rating Scale) 19, 20 .

Ocena jakości życia

Najczęściej stosuje się wskaźnik wpływu dolegliwości skórnych na jakość życia (DLQI – Dermatology Life Quality Index), kolejnym wykorzystywanym narzędziem jest kwestionariusz oceny jakości życia u pacjentów ze świądem (ItchyQoL – Itch-specific QoL Questionnaire) 19 . Dodatkowo można oceniać bezsenność, poziom depresji i lęku.

Dermoskopia

Obrazem dermoskopowym zaobserwowanym przez Errichettiego i wsp. u wszystkich chorych na świerzbiączkę guzkową w wykwitach hiperkeratotycznych i nadżerkowych był wzór białego wybuchu gwiazdy (white starburst pattern), składający się z promienistych białawych linii lub białawego halo z odśrodkowymi grubymi liniami na brązowawym i/lub czerwonawym tle. Taki obraz występował także w wykwitach ulegających regresji. W większości wykwitów stwierdzono również centralnie rozmieszczoną hiperkeratozę/łuski, małe brązowoczerwonawe lub brązowożółtawe strupy oraz pojedyncze lub liczne drobne nadżerki. W obu typach zmian rzadziej widoczne były zaczopowane ujścia mieszków włosowych, plamy krwotoczne i naczynia typu kropek oraz naczynia kłębuszkowate 18 . Wzór białego wybuchu gwiazdy można wytłumaczyć zwłóknieniem warstwy brodawkowatej skóry właściwej (odpowiada białawym obszarom) oraz rozszerzeniem naczyń/przebarwieniem pozapalnym (odpowiednio czerwonawe i brązowawe tło) 18 .

W tabeli 2 przedstawiono cechy dermoskopowe różnicujące świerzbiączkę guzkową z liszajem płaskim przerostowym, świerzbem guzkowym, rogowiakiem kolczystokomórkowym 18 .

Tabela 2. Obraz dermoskopowy w świerzbiączce guzkowej, liszaju płaskim przerostowym, świerzbie i rogowiaku kolczystokomórkowym18

Tabela 2. Obraz dermoskopowy w świerzbiączce guzkowej, liszaju płaskim przerostowym, świerzbie i rogowiaku kolczystokomórkowym18

Badanie histopatologiczne

W badaniu histopatologicznym widoczne są: nieregularne wydłużenie sopli naskórkowych lub przerost naskórka wraz z naskórkową częścią przydatków, ortohiperkeratoza z ogniskową parakeratozą. Obecny może być również przerost warstwy ziarnistej. W naskórku występują nadżerki w kształcie litery V lub martwica sięgająca do warstwy ziarnistej naskórka. W całym naskórku występują pojedyncze nekrotyczne keratynocyty. W skórze właściwej charakterystyczne jest pogrubienie włókien kolagenowych. Stwierdza się zwiększoną ilość fibroblastów i naczyń włosowatych, włóknienie warstwy brodawkowatej i niekiedy siateczkowatej oraz gęsty powierzchowny naciek śródmiąższowy i okołonaczyniowy złożony z limfocytów, makrofagów, neutrofili i eozynofili. W warstwie brodawkowatej włókna kolagenowe są ułożone pionowo 2, 3, 15 . Najważniejsza wydaje się jednak zmieniona struktura włókien nerwowych. Już w 1943 r. Pautrier zaobserwował rozrost nerwów skórnych (tzw. nerwiaki Pautriera – Pautrier's neuroma). Ponadto występuje pogrubienie włókien nerwowych i komórek Schwanna. W przeciwieństwie do zmian w skórze właściwej, w naskórku obserwuje się zmniejszenie gęstości włókien nerwów czuciowych 2, 3, 12 .

Badania laboratoryjne

W przypadku stwierdzenia cech świerzbiączki guzkowej należy rozpocząć diagnostykę chorób, które mogą wywołać świąd i drapanie. Wskazane jest wykonanie badań pomocnych w diagnozowaniu chorób współistniejących. Należą do nich oznaczenia wymienione w tabeli 3 8 .

Tabela 3. Badania laboratoryjne wskazane w przypadku świerzbiączki guzkowej8

Tabela 3. Badania laboratoryjne wskazane w przypadku świerzbiączki guzkowej8

Badania radiologiczne

Tego typu badania służą wykluczeniu stanów neuropatycznych, chorób ogólnoustrojowych i nowotworów złośliwych. Zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej jest przydatne w celu wykluczenia chłoniaka i nowotworów złośliwych. Badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej może być pomocne w diagnostyce chorób wątroby lub nerek. W przypadku zlokalizowanej świerzbiączki guzkowej przydatne bywają tomografia lub rezonans magnetyczny kręgosłupa szyjnego 8 .

Konsultacja psychologiczna/psychiatryczna

U chorych na świerzbiączkę guzkową często występują zaburzenia psychiczne, depresja, stany lękowe, dlatego pacjenci wymagają dodatkowej konsultacji i leczenia specjalistycznego. Ocena psychiatryczna jest także pomocna, aby wykluczyć samouszkodzenia 8 .

Leczenie

Główne cele terapii świerzbiączki guzkowej to zmniejszenie świądu, przerwanie cyklu swędzenia i drapania, a tym samym umożliwienie gojenia się wykwitów oraz poprawa jakości życia. Leczenie świerzbiączki guzkowej stanowi duże wyzwanie. Dane z randomizowanych kontrolowanych badań są ograniczone i obecnie nie ma zatwierdzonych terapii specyficznych dla tej choroby. Leczenie powinno być zindywidualizowane i opierać się na ocenie wieku pacjenta, choroby podstawowej, chorób współistniejących, nasilenia świerzbiączki guzkowej, pogorszenia jakości życia i spodziewanych skutków ubocznych 2, 8, 21 . W każdej postaci choroby zaleca są codzienne stosowanie emolientów, które zmniejszają suchość skóry. W zależności od nasilenia zmian zastosowanie mają leki miejscowe, fototerapia, leki przeciwhistaminowe, gabapentynoidy, leki przeciwdepresyjne, antagoniści opioidowi i leki immunosupresyjne. Można również rozważyć łączenie wymienionych terapii 2, 8 .

Leczenie miejscowe

Leki miejscowe są powszechnie stosowane jako leczenie I rzutu świerzbiączki guzkowej 2, 3, 21, 22 . Zastosowanie znajdują miejscowe glikokortykosteroidy, miejscowe inhibitory kalcyneuryny, kapsaicyna i miejscowe analogi witaminy D. Glikokortykosteroidy wywierają działanie immunomodulujące na limfocyty T i w związku z tym wpływają na neuropeptydy takie jak substancja P czy CGRP. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny oraz kapsaicyna najprawdopodobniej działają na przekaźnictwo nerwowe świądu, oddziałując na receptor waniloidowy typu 1. Analogi witaminy D mogą wpływać na odczuwanie świądu poprzez hamowanie ekspresji czynnika martwicy nowotworu (TNF – tumor necrosis factor) lub zmianę rozmieszczenia komórek Langerhansa 22 .

Skuteczność stosowania miejscowych glikokortykosteroidów zależy od stopnia hiperkeratozy w obrębie wykwitów. Przy grubej warstwie rogowej przenikanie glikokortykosteroidów jest znacznie ograniczone, co może być przyczyną niezadowalającego efektu terapeutycznego. Wykorzystuje się różne metody, aby wzmocnić przenikanie substancji aktywnych, takie jak okluzja, plastry z mikroigłami, laser. Betametazon (0,1% krem) stosowany w okluzji znacząco redukował świąd i powodował spłaszczenie guzków w porównaniu ze stosowanym emolientem 23 . Shin i wsp. stosowali na wykwity w świerzbiączce guzkowej mometazon 2 × dziennie przez 4 tygodnie, przy czym na wykwitach po prawej stronie ciała po aplikacji glikokortykosteroidu umieszczali dodatkowo raz w tygodniu na 12 godz. plaster z mikroigłami. Zaobserwowali większą poprawę kliniczną oraz redukcję świądu w przypadku wykwitów leczonych terapią skojarzoną 24 . Nakashima i wsp. opisali dobry efekt terapeutyczny u 2 pacjentów leczonych laserem ekscymerowym 308 nm 2 × w miesiącu w połączeniu z miejscowym stosowaniem silnych glikokortykosteroidów 25 . Bezpośrednie wstrzyknięcia acetonidu triamcynolonu do guzków również powodowały poprawę kliniczną 2 .

Miejscowe inhibitory kalcyneuryny stanowią stosunkowo długoterminową opcję terapeutyczną. Leczenie pimekrolimusem (1% krem) prowadzi do podobnej redukcji świądu oraz poprawy wykwitów jak stosowanie miejscowo hydrokortyzonu (1% krem). W codziennej praktyce miejscowe inhibitory kalcyneuryny stosuje się w przypadku niepowodzenia terapii glikokortykosteroidami lub przeciwwskazań do ich zastosowania 2 .

Analogi witaminy D również są skuteczne w terapii świerzbiączki guzkowej. Wykazano większą skuteczność po zastosowaniu kalcypotriolu (0,05 mg/g maść) przez 2 tygodnie niż walerianianu betametazonu (0,1% maść) przez 4 tygodnie 21 .

Aplikowana miejscowo kapsaicyna (0,025-0,3%) hamowała świąd w zlokalizowanych, neuropatycznych postaciach świerzbiączki guzkowej i poprawiała stan skóry. Jednak jej stosowanie jest ograniczone raczej do postaci zlokalizowanych, z uwagi na konieczność częstego powtarzania (4-6 × na dobę).

Fototerapia UV

Fototerapia UV jest dobrą opcją terapeutyczną w przypadku niepowodzenia leczenia miejscowego, zwłaszcza u osób starszych, obciążonych licznymi chorobami i przyjmujących wiele leków. Zastosowanie znajdują takie metody, jak naświetlania PUVA, UVA i UVB oraz naświetlania wąskopasmowym UVB (UVB 311 nm). Działanie przeciwświądowe UVB polega na wpływie na limfocyty T regulatorowe (Treg – T-regulatory cells) oraz hamowaniu degranulacji komórek tucznych. PUVA powoduje zmniejszenie wytwarzania cytokin przez limfocyty Th2, redukcję liczby komórek dendrytycznych w naskórku oraz zmniejszenie ekspresji CGRP 22 . Przyspieszony proces gojenia zaobserwowano po skojarzonym leczeniu laserem ekscymerowym 308 nm i PUVA. Pacjenci wymagali średnio o 5 naświetlań PUVA mniej, a dawka kumulacyjna została zredukowana z 24 do 17 J⁄cm 2 26 .

W przypadku niepowodzenia terapii wąsko- lub szerokopasmowym UVB stosowano również zmodyfikowany schemat Goeckermana. Leczenie obejmowało codzienną wielostopniową szerokopasmową terapię UVB, a następnie aplikowanie smoły węglowej i miejscowych glikokortykosteroidów pod okluzję 27 . Potencjalne rakotwórcze działanie smoły jest jednak przedmiotem dyskusji, dlatego ten schemat leczenia należy stosować ostrożnie i tylko u wybranych pacjentów 2, 21, 22 .

Leki przeciwhistaminowe

Leki przeciwhistaminowe znajdują miejsce w terapii świerzbiączki guzkowej z uwagi na zwiększoną liczbę mastocytów w guzkach świerzbiączkowych. Istnieją pojedyncze doniesienia świadczące o ich skuteczności, jednak brakuje systematycznych analiz i badań randomizowanych. Obserwowano skuteczność łączenia wysokich dawek leków przeciwhistaminowych nowej generacji (stosowanych 4 × na dobę) z lekami przeciwhistaminowymi I generacji podawanymi na noc 2, 21 .

Połączenie leków antyhistaminowych (240 mg feksofenadyny) z antagonistami leukotrienów (10 mg montelukastu) 2 × dziennie przez 4 tygodnie przyniosło poprawę kliniczną u 73,3% pacjentów, 1 pacjent uzyskał pełną remisję. Zastosowanie takiej terapii wynikało z tego, że montelukast jest słabym antagonistą receptora dla leukotrienu B4, silnego mediatora świądu 28 . Większość ekspertów uważa, że leki przeciwhistaminowe nie są wystarczająco skuteczne w świerzbiączce guzkowej 2, 21 .

Leki przeciwpadaczkowe stabilizujące nastrój (leki normotymiczne)

Leki przeciwpadaczkowe o działaniu stabilizującym nastrój mogą mieć korzystny efekt terapeutyczny w chorobach przebiegających z nasilonym przewlekłym świądem skóry. Dokładny mechanizm ich działania w tych przypadkach nie jest do końca poznany, bierze się pod uwagę blokadę kanałów wapniowych, hamowanie syntezy glutaminianu lub wzmocnienie mechanizmów hamujących kwas γ-aminomasłowy (GABA – gamma-aminobutyric acid), wskutek czego dochodzące sygnały są zatrzymywane na błonie presynaptycznej. Dołączenie do leczenia świerzbiączki guzkowej leków przeciwpadaczkowych (takich jak gabapentyna lub pregabalina) można rozważać w przypadku niepowodzenia innych terapii 2, 22, 29 . Wykazano, że gabapentyna stosowana początkowo w dawce 300 mg na dobę, ze stopniowym zwiększaniem dawki do 900 mg na dobę przez 4-10 miesięcy znacząco zmniejszała świąd u pacjentów ze świerzbiączką guzkową. Trzy miesiące po zakończeniu leczenia gabapentyną pacjenci zgłaszali mniejszy świąd niż przed terapią oraz brak nawrotu wykwitów skórnych 29 . Także leczenie pregabaliną w dawce 75 mg na dobę przyniosło pełną odpowiedź kliniczną w ciągu 3 miesięcy u 76% pacjentów ze świerzbiączką guzkową, u których wcześniejsze leczenie było mało skuteczne, a u 20% obserwowano niewielką poprawę 30 . Zastosowana dawka, niższa niż standardowo wykorzystywana w leczeniu padaczki, bólów neuropatycznych, fibromialgii czy zaburzeń lękowych – 150-300 mg na do­bę, była dobrze tolerowana przez większość pacjentów. U 20% chorych występowały bóle głowy i sedacja. Przepisując leki z tej grupy, należy pamiętać o ich działaniach niepożądanych, a także o dostosowaniu dawki u osób w wieku podeszłym i pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Antagoniści receptora μ-opioidowego

Dożylny nalokson i doustny naltrekson są skuteczne w leczeniu omawianej choroby. Wykazano istotne zmniejszenie świądu w przypadku cholestatycznej świerzbiączki guzkowej. Pomimo skuteczności należy wziąć pod uwagę działania niepożądane, takie jak zawroty głowy i wymioty, mogące wystąpić w pierwszych dniach leczenia 2, 21 .

Leki przeciwdepresyjne

Paroksetyna, amitryptylina i mirtazepam to leki przeciwdepresyjne wykazujące pozytywny efekt u pacjentów z ciężką świerzbiączką guzkową. Mechanizm działania w modulowaniu świądu nie jest do końca poznany. Opisywano skuteczność amitryptyliny stosowanej w dawkach 10-60 mg przez 6 tygodni, a także paroksetyny (w dawkach 10-60 mg) i fluwoksaminy (w dawkach 25-150 mg). Działania niepożądane dotyczyły ośrodkowego układu nerwowego, przewodu pokarmowego i układu sercowo-naczyniowego 2, 22 .

Leki immunosupresyjne

Cyklosporyna

W leczeniu ciężkiej, opornej na leczenie miejscowe i fototerapię świerzbiączki guzkowej opisywano skuteczność cyklosporyny. Jest ona inhibitorem kalcyneuryny, który hamuje humoralne i komórkowe reakcje immunologiczne, modyfikuje przewlekłe procesy zapalne, zmniejsza wytwarzanie i wydzielanie cytokin (m.in. IL-2). Nieselektywnie hamuje proliferację limfocytów T oraz migrację eozynofilów do skóry, co może mieć wpływ na redukcję świądu. Cyklosporynę stosowano doustnie, w dawce 3-5 mg/kg na dobę. Średni czas do uzyskania poprawy klinicznej wynosił ok. 3 tygodni. Pacjenci zgłaszali redukcję świądu, gojenie się zmian i wysiew tylko nielicznych nowych wykwitów. U większości chorych uzyskano całkowitą remisję. Działania uboczne występowały u połowy pacjentów i obejmowały bóle, zawroty głowy, nadciśnienie, niestrawność/nudności, hipercholesterolemię, zaburzenia widzenia, przerost dziąseł, wzrost stężenia kreatyniny, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie mieszków włosowych 31, 32 . Wiznia i wsp. zalecają stosowanie cyklosporyny jako I linię leczenia ciężkiej świerzbiączki guzkowej, a po 3-6 miesiącach przejście na terapię miejscową lub fototerapię 31 . Leczenie cyklosporyną nie jest zalecane u osób z nieprawidłową funkcją nerek. Pacjenci w trakcie terapii wymagają regularnego pomiaru ciśnienia tętniczego oraz kontrolowania parametrów nerkowych.

Metotreksat

Opisano również skuteczność metotreksatu podawanego podskórnie. Jest on analogiem kwasu foliowego i może wywierać efekt przeciwzapalny, wpływając na metabolizm adenozyny. Po leczeniu metotreksatem stwierdzono zmniejszone stężenie adenozyny w tkankach, a tym samym zmniejszenie stężenia cytokin, takich jak IL-6, IL-12, TNF i IFN-γ. Lek upośledza również chemotaksję neutrofilów 33 . Pacjenci ze świerzbiączką guzkową przyjmowali metotreksat podskórnie w dawce 5-25 mg na tydzień przez minimum 6 miesięcy. Poprawę kliniczną – zmniejszenie wielkości wykwitów i redukcję świądu – obserwowano u większości z nich po mniej więcej 3 miesiącach leczenia. Działania niepożądane obejmowały zmęczenie, nudności i transaminazemię 33, 34 .

Talidomid

Ze względu na słaby profil bezpieczeństwa oraz teratogenność talidomid ma ograniczone zastosowanie, pomimo skuteczności w działaniu przeciwświądowym i leczeniu objawów świerzbiączki guzkowej. Działanie przeciwświądowe talidomidu może być wynikiem jego ośrodkowego działania depresyjnego, przeciwzapalnego, immuno- i neuromodulującego. Talidomid może redukować świąd poprzez zmniejszenie odczuwania bodźców, obniżenie stosunku limfocytów CD4:CD8, zahamowanie wytwarzania TNF i czynnika jądrowego κB (NF-κB) oraz modulację obwodowych nerwów czuciowych. Może również wpływać na włókna C oraz receptor waniloidowy 35, 36 . We wszystkich badaniach pacjenci, którzy nie uzyskali poprawy klinicznej po terapii lekami przeciwhistaminowymi i glikokortykosteroidami, doświadczyli ponad 50% redukcji świądu oraz ustąpienia wykwitów w trakcie leczenia talidomidem. Poprawę kliniczną obserwowano zarówno bardzo szybko, bo już po pierwszym dniu leczenia, jak i dość późno, bo dopiero po 64 dniach, średnio po 17,75 dnia. Leczenie talidomidem trwało od 2 dni do 5 lat. U 17% pacjentów zostało przerwane czasowo lub na stałe ze względu na występujące działania niepożądane; 63% osób doświadczyło neuropatii obwodowej. Działania niepożądane obejmowały poza tym sedację, zawroty głowy, osutkę skórną, depresję i nudności. Leczenie talidomidem niesie również ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej 35 .

Lenalidomid

Analog talidomidu, lenalidomid, został wprowadzony z nadzieją na osiągnięcie podobnej skuteczności klinicznej przy lepszym profilu bezpieczeństwa. Wykazuje on 2000 razy silniejsze działanie immunomodulujące niż talidomid 37 . Opisano 3 przypadki leczenia świerzbiączki guzkowej lenalidomidem w dawce 5-10 mg na dobę z dobrą odpowiedzią kliniczną, ze zmniejszeniem nasilenia świądu o połowę. Byli to pacjenci, którzy wcześniej doświadczyli neuropatii w trakcie leczenia talidomidem lub leczenie talidomidem było nieskuteczne.

Obserwowane działania niepożądane podczas terapii lenalidomidem ze wskazań dermatologicznych i hematologicznych obejmowały: zahamowanie czynności szpiku kostnego z neutropenią, trombocytopenię, zwiększone ryzyko zakrzepowo-zatorowe i zespół Stevensa-Johnsona 22, 37 . Tylko u 1,4% pacjentów stwierdzono neuropatię. W celu zmniejszenia ryzyka zakrzepowo-zatorowego w trakcie terapii stosowano kwas acetylosalicylowy w dawce 300 mg na dobę 37 .

Nowe terapie

Serlopitant i aprepitant

Serlopitant i aprepitant są antagonistami receptora neurokininowego 1 (NKR-1), zapobiegają połączeniu się substancji P z jej receptorem. Trwają badania kliniczne nad serlopitantem w leczeniu świądu w przebiegu świerzbiączki guzkowej, łuszczycy oraz przewlekłego świądu o nieustalonej przyczynie. W badaniu randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, w kontroli z placebo stosowano przez 8 tygodni doustnie serlopitant w dawce 5 mg na dobę u 128 pacjentów ze świerzbiączką guzkową oporną na leczenie miejscowe glikokortykosteroidami i leczenie przeciwhistaminowe. Stwierdzono istotną statystycznie redukcję świądu już po 2 tygodniach terapii. W 8 tygodniu obserwowano poprawę kliniczną w zakresie zmian skórnych, ale nie była to różnica istotna klinicznie. Odnotowano nieliczne objawy niepożądane, takie jak zapalenie błony śluzowej nosa i gardła, biegunka, zmęczenie 38 . Aprepitant podawany w dawce 80 mg na dobę przez tydzień znacząco zmniejszał świąd i powodował redukcję wykwitów u pacjentów ze świerzbiączką guzkową 39 .

Nalbufina

W badaniach II fazy u pacjentów z świerzbiączką guzkową stosowanie nalbufiny – agonisty receptora opioidowego κ oraz antagonisty receptora opioidowego μ – przyniosło znaczne ograniczenie świądu. Obserwowano objawy niepożądane, takie jak nudności, wymioty, biegunka, zawroty, bóle głowy, zmęczenie. Lek jest przeciwwskazany u osób z chorobami wątroby 8 .

Dupilumab

Dupilumab jest ludzkim monoklonalnym przeciwciałem IgG, które wiąże się z podjednostką α receptora dla interleukiny 4 i blokuje działanie IL-4 i IL-13 uznawanych za kluczowe mediatory w przewlekłym świądzie. Dotychczas dupilumab stosowano poza wskazaniami rejestracyjnymi (atopowe zapalenie skóry) u 14 chorych na świerzbiączkę guzkową 40 . Pacjenci otrzymali podskórnie dawkę początkową 600 mg, a następnie 300 mg co 2 tygodnie. U wszystkich osób w ciągu 12 tygodni zaobserwowano zmniejszenie świądu oraz wielkości i liczby wykwitów. Chorzy zgłaszali również poprawę jakości życia. Z objawów niepożądanych odnotowano opryszczkę wargową (1 pacjent) oraz suchość spojówek (1 pacjent) 40 .

Nemolizumab

Nemolizumab, antagonista receptora IL-31, spowodował również znaczne ograniczenie świądu i redukcję wykwitów u pacjentów ze świerzbiączką guzkową w 12-tygodniowym randomizowanym badaniu, z podwójnie ślepą próbą, w kontroli z placebo. Lek był stosowany w dawce 0,5 mg/kg mc. podskórnie w odstępach 4-tygodniowych. Z objawów niepożądanych zaobserwowano zaburzenia układu pokarmowego, dolegliwości bólowe mięśni, stawów, zapalenie oskrzeli, osutkę, złamanie obojczyka 41 .

Podsumowanie

Przewlekła świerzbiączka – podtyp guzkowy jest intensywnie świądową chorobą mającą niekorzystny wpływ na jakość życia pacjentów i ich społeczne funkcjonowanie. Dokładna i wczesna diagnoza jest ważna dla optymalnego leczenia choroby. Istotne znaczenie ma współpraca interdyscyplinarna, ponieważ u większości chorych podłoże świerzbiączki guzkowej jest wieloczynnikowe. Postępowanie terapeutyczne stanowi wyzwanie ze względu na mało satysfakcjonującą odpowiedź pacjentów na standardowe leczenie. Większość opisywanych metod leczenia jest stosowana poza wskazaniami rejestracyjnymi, często wiążą się one także z działaniami niepożądanymi. Dzięki lepszemu poznaniu patogenezy choroby istnieje nadzieja na wprowadzenie nowych terapii, ukierunkowanych na mechanizmy odpowiedzialne za wywoływanie świądu w świerzbiączce guzkowej.

Prurigo nodularis: challenge for modern dermatology

Abstract

Prurigo nodularis (PN) is a subtype of chronic prurigo (CP) and it is characterized by chronic and severe pruritus as well as the presence of numerous and usually symmetrically distributed skin nodules. PN tends to affect all age groups, however, it is most frequently observed in the elderly. PN is definitely more common in patients with atopic dermatitis and those suffering from various systemic, cardiovascular and mental diseases. The pathogenesis highlights that chronic pruritus causes neuronal sensitization of nervous pathways due to the repetitive itch-scratch cycle that can be due to neuroimmune disorders. To choose an appropriate treatment option, it is necessary to carry out an insightful differential diagnosis that takes account of skin diseases associated with skin eruptions in the form of itching papules as well as to identify any coexisting conditions. The core aims of the treatment of PN is to reduce pruritus, break the itch-scratch cycle, and thus to enable healing of skin eruptions and to improve the patient’s quality of life.

Piśmiennictwo
  1. 1. Pereira MP, Steinke S, Zeidler C et al. European Academy of Dermatology and Venereology European Prurigo Project: expert consensus on the definition, classification and terminology of chronic prurigo. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018;32(7):1059-65
  2. 2. Zeidler C, Tsianakas A, Pereira M et al. Chronic Prurigo of Nodular Type: A Review. Acta Derm Venereol 2018;98(2):173-9
  3. 3. Zeidler C, Yosipovitch G, Ständer S. Prurigo Nodularis and Its Management. Dermatol Clin 2018;36(3):189-97
  4. 4. Pereira MP, Hoffmann V, Weisshaar E et al. EPP Consensus Conference Participants 2017. Chronic Nodular Prurigo: Clinical Profile and Burden. A European Cross-sectional Study. J Eur Acad Dermatol Venereol 2020 Feb 20. doi: 10.1111/jdv.16309
  5. 5. Boozalis E, Tang O, Patel S et al. Ethnic differences and comorbidities of 909 prurigo nodularis patients. J Am Acad Dermatol 2018t;79(4):714-9
  6. 6. Kwatra SG. Breaking the Itch-Scratch Cycle in Prurigo Nodularis. N Engl J Med 2020;382(8):757-8
  7. 7. Fostini AC, Girolomoni G, Tessari G. Prurigo nodularis: an update on etiopathogenesis and therapy. J Dermatolog Treat 2013;24(6):458-62
  8. 8. Ständer HF, Elmariah S, Zeidler C et al. Diagnostic and treatment algorithm for chronic nodular prurigo. J Am Acad Dermatol 2020;82(2):460-8
  9. 9. Xie B, Li XY. Inflammatory mediators causing cutaneous chronic itch in some diseases via transient receptor potential channel subfamily V member 1 and subfamily A member 1. J Dermatol 2019;46(3):177-85
  10. 10. Schuhknecht B, Marziniak M, Wissel A et al. Reduced intraepidermal nerve fibre density in lesional and nonlesional prurigo nodularis skin as a potential sign of subclinical cutaneous neuropathy. Br J Dermatol 2011;165:85-91
  11. 11. Zeidler C, Ständer S.The pathogenesis of Prurigo nodularis – 'Super-Itch' in exploration. Eur J Pain 2016;20(1):37-40
  12. 12. Bobko S, Zeidler C, Osada N et al. Intraepidermal Nerve Fibre Density is Decreased in Lesional and Inter-lesional Prurigo Nodularis and Reconstitutes on Healing of Lesions. Acta Derm Venereol 2016;96(3):404-6
  13. 13. Haas S, Capellino S, Phan NQ et al. Low density of sympathetic nerve fibers relative to substance P-positive nerve fibers in lesional skin of chronic pruritus and prurigo nodularis. J Dermatol Sci 2010;58:193-7
  14. 14. Liang Y, Jacobi HH, Reimert CM et al. CGRP-immunoreactive nerves in prurigo nodularis – an exploration of neurogenic inflammation. J Cutan Pathol 2000;27:359-66
  15. 15. Weigelt N, Metze D, Ständer S. Prurigo nodularis: systematic analysis of 58 histological criteria in 136 patients. J Cutan Pathol 2010;37(5):578-86
  16. 16. Zhong W, Wu X, Zhang W et al. Aberrant Expression of Histamine-independent Pruritogenic Mediators in Keratinocytes may be Involved in the Pathogenesis of Prurigo Nodularis. Acta Derm Venereol 2019;99(6):579-86
  17. 17. Jørgensen KM, Egeberg A, Gislason GH et al. Anxiety, depression and suicide in patients with prurigo nodularis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2017;31(2):e106-7
  18. 18. Errichetti E, Piccirillo A, Stinco G. Dermoscopy of prurigo nodularis. J Dermatol 2015;42(6):632-4
  19. 19. Pölking J, Zeidler C, Schedel F et al. Prurigo Activity Score (PAS): validity and reliability of a new instrument to monitor chronic prurigo. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018;32(10):1754-60
  20. 20. Reich A, Heisig M, Phan NQ et al. Visual analogue scale: evaluation of the instrument for the assessment of pruritus. Acta Derm Venereol 2012;92:497-501
  21. 21. Tsianakas A, Zeidler C, Ständer S. Prurigo Nodularis Management. Curr Probl Dermatol 2016;50:94-101
  22. 22. Qureshi AA, Abate LE, Yosipovitch G et al. A systematic review of evidence-based treatments for prurigo nodularis. J Am Acad Dermatol 2019;80(3):756-64
  23. 23. Saraceno R, Chiricozzi A, Nistico SP et al. An occlusive dressing containing betamethasone valerate 0.1% for the treatment of prurigo nodularis. J Dermatolog Treat 2010;21:363-6
  24. 24. Shin JU, Kim JD, Kim HK et al. The use of biodegradable microneedle patches to increase penetration of topical steroid for prurigo nodularis. Eur J Dermatol 2018;28(1):71-7
  25. 25. Nakashima C, Tanizaki H, Otsuka A et al. Intractable prurigo nodularis successfully treated with combination therapy with a newly developed excimer laser and topical steroids. Dermatol Online J 2014;20(6):13030/qt9xp4640d
  26. 26. Hammes S, Hermann J, Roos S et al. UVB 308-nm excimer light and bath PUVA: combination therapy is very effective in the treatment of prurigo nodularis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011;25(7):799-803
  27. 27. Sorenson E, Levin E, Koo J et al. Successful use of a modified Goeckerman regimen in the treatment of generalized prurigo nodularis. J Am Acad Dermatol 2015 Jan;72(1):e40-2
  28. 28. Shintani T, Ohata C, Koga H et al. Combination therapy of fexofenadine and montelukast is effective in prurigo nodularis and pemphigoid nodularis. Dermatol Ther 2014;27(3):135-9
  29. 29. Gupta MA, Pur DR, Vujcic B et al. Use of antiepileptic mood stabilizers in dermatology. Clin Dermatol 2018;36(6):756-64
  30. 30. Mazza M, Guerriero G, Marano G et al. Treatment of prurigo nodularis with pregabalin. J Clin Pharm Ther 2013;38(1):16-8
  31. 31. Wiznia LE, Callahan SW, Cohen DE et al. Rapid improvement of prurigo nodularis with cyclosporine treatment. J Am Acad Dermatol 2018 Jun;78(6):1209-11
  32. 32. Siepmann D, Luger TA, Ständer S. Antipruritic effect of cyclosporine microemulsion in prurigo nodularis: results of a case series. J Dtsch Dermatol Ges 2008;6(11):941-6
  33. 33. Spring P, Gschwind I, Gilliet M. Prurigo nodularis: retrospective study of 13 cases managed with methotrexate. Clin Exp Dermatol 2014;39(4):468-73
  34. 34. Klejtman T, Beylot-Barry M, Joly P et al. Treatment of prurigo with methotrexate: a multicentre retrospective study of 39 cases. J Eur Acad Dermatol Venereol 2018 Mar;32(3):437-40
  35. 35. Aguh C, Kwatra SG, He A et al. Thalidomide for the treatment of chronic refractory prurigo nodularis. Dermatol Online J 2018 Mar 15;24(3):13030/qt44n0k1xm
  36. 36. Sharma D, Kwatra SG. Thalidomide for the treatment of chronic refractory pruritus. J Am Acad Dermatol 2016;74(2):363-9
  37. 37. Ossorio-García L, Jiménez-Gallo D, Rodríguez-Mateos ME et al. Treatment of prurigo nodularis with lenalidomide. Dermatol Ther 2017 Mar;30(2). doi: 10.1111/dth.12451
  38. 38. Ständer S, Kwon P, Hirman J et al. Serlopitant reduced pruritus in patients with prurigo nodularis in a phase 2, randomized, placebo-controlled trial. TCP-102 Study Group. J Am Acad Dermatol 2019;80(5):1395-402
  39. 39. Ständer S, Siepmann D, Herrgott I et al. Targeting the neurokinin receptor 1 with aprepitant: a novel antipruritic strategy. PLoS One 2010 Jun 4;5(6):e10968
  40. 40. Holm JG, Agner T, Sand C et al. Dupilumab for prurigo nodularis: Case series and review of the literature. Dermatol Ther 2020 Jan 9:e13222
  41. 41. Ständer S, Yosipovitch G, Legat FJ et al. Trial of Nemolizumab in Moderate-to-Severe Prurigo Nodularis. N Engl J Med 2020;382(8):706-16

Pierwszy artykuł:

Słowo wstępne

dr n. med. Anna Michalak-Stoma
dr n. med. Anna Michalak-Stoma
dr n. med. Katarzyna Małkińska
dr n. med. Katarzyna Małkińska
Facebook Podziel się LinkedIn Dodaj do Linkedin Wyślij mailem Wyślij mailem
Ulubione Dodaj do ulubionych