Choroby alergiczne skóry – atopowe zapalenie skóry (cz. 3) Psycho/neuro/endokryno/immunologiczne aspekty AZS w gabinecie lekarskim

w wyzwalaniu/utrzymywaniu się zmian chorobowych. Zmiany cywilizacyjne zachodzące w otaczającym środowisku przyczyniają się do coraz częstszego diagnozowania tej choroby, która obecnie jest postrzegana jako istotny problem zdrowia publicznego.

Badania nad patogenezą AZS wskazują na dwie główne ścieżki zaburzeń genetycznych: zaburzenia działania bariery skórno-naskórkowej (mutacje w genach kodujących białka w naskórku i służących do utrzymania jego integralności, np. w genie filagryny – FLG czy genie inhibitora serynowej peptydazy Kazal typu 5 – SPINK5) oraz układu odpornościowego (immunologicznego – tj. mutacje w genie dla interleukiny 4, jej receptora, interleukiny 13 czy chemokiny RANTES). Obie te ścieżki mogą interferować ze stanem emocjonalnym pacjenta, który podlega działaniu układu nerwowego. Liczne obserwacje kliniczne wskazują na udział czynników emocjonalnych zarówno w indukowaniu, jak i utrzymywaniu się zmian chorobowych w AZS. Stres psychologiczny ma działanie co najmniej dwukierunkowe, ponieważ może prowadzić do zaostrzania się zmian chorobowych, a zarazem istniejące/nawracające zmiany chorobowe mogą być przyczyną stresu psychologicznego u pacjentów.

U chorych na AZS często diagnozuje się objawy lękowo-depresyjne, zaburzenia snu czy problemy z codziennym funkcjonowaniem w społeczeństwie, co jest spowodowane przez uporczywy świąd skóry zgłaszany przez 100% pacjentów, stygmatyzujące zmiany chorobowe, a także zaburzoną równowagę w obrębie układu odpornościowego związaną z rozwojem odczynu zapalnego, również o charakterze zapalenia neurogennego, czyli odnerwowego. Współistniejąca depresja oraz zaburzenia zachowania, które są często obserwowane w chorobach dermatologicznych, w tym w AZS, mogą mieć związek zarówno z cytokinami prozapalnymi, jak i czynnikami psychospołecznymi.

Model NICE

Obserwacje kliniczne wskazują na znaczny wpływ czynników emocjonalnych na wiele przewlekłych chorób skóry. W gabinecie lekarskim często spotyka się pacjentów, u których doszło do nawrotu zmian chorobowych po różnorodnych stresujących wydarzeniach życiowych. Skóra jest narządem kluczowym dla komunikacji ze środowiskiem zewnętrznym, pełni funkcję bariery ochronnej dla wszystkich narządów i organów ciała. Naskórek i układ nerwowy wywodzą się z tego samego listka zarodkowego, czyli ektodermy, i są podobne w swym funkcjonowaniu. Skóra jest narządem docelowym dla hormonów stresu i modulatorów układu immunologicznego. W skórze dochodzi do syntezy, a także uwalniania wielu neuromodulatorów i neuropeptydów.

Badania psychoneuroendokrynoimmunologii (PNEI), która zajmuje się związkami między układem nerwowym, endokrynnym i immunologicznym, zostały zapoczątkowane u progu lat 70. ubiegłego wieku, jednak opisy pierwszych związków między soma a psyche sięgają czasów ojca medycyny – Hipokratesa.

Wynikiem badań było opracowanie w XX w. modelu NICE (neuro-immuno-cutaneous-endocrine model), którego zadaniem jest wyjaśnianie współdziałania układów, neuroprzekaźników, hormonów i cytokin, a także różnych pętli sprzężeń zwrotnych w obrębie następujących układów: nerwowego, odpornościowego, endokrynnego oraz skóry.

W powyższym kontekście rozumienie psychoneuroimmunologii jest kluczowe dla psychodermatologii, która zajmuje się oceną wpływu różnorodnych stresorów środowiskowych na przebieg przewlekłych chorób skóry na poziomie klinicznym. Takie holistyczne (całościowe) podejście do pacjenta w gabinecie lekarskim, które uwzględnia edukację dotyczącą współdziałania kluczowych dla funkcjonowania człowieka układów, ułatwia nawiązanie relacji lekarz–pacjent i aktywny udział chorego w procesie profilaktyczno-leczniczym.

Stres i reakcja stresowa

Stres można określić jako każde odchylenie organizmu od dynamicznej równowagi, w której znajduje się w danym momencie. Czynniki wytrącające organizm z owej dynamicznej równowagi nazywamy stresorami. Stresory, czyli czynniki stresogenne, mogą być bardzo różnorodne, tj. zmiany ciśnienia, temperatury, urazy mechaniczne, zabiegi chirurgiczne, ciężki wysiłek fizyczny, smog, składniki diety, choroba, strach, poczucie zagrożenia. Odpowiedź fizjologiczna na stresory ma charakter adaptacyjny, którego celem jest utrzymanie lub przywrócenie homeostazy organizmu. Życie bez stresu nie jest możliwe. Stres to wyzwania i postęp ewolucyjny. Aby organizm mógł odnotować sytuację stresową, a następnie właściwie na nią zareagować, każdy czynnik stresogenny (zewnętrzny czy wewnętrzny) musi zostać zarejestrowany przez układ nerwowy, co prowadzi do uruchomienia kaskady zdarzeń neurochemicznych z zaangażowaniem wielu struktur mózgu i ma szczególne znaczenie w wyzwalaniu reakcji stresowych.

Adaptacja do stresu jest procesem dynamicznym, koordynowanym przez układ nerwowy. W dzisiejszym świecie, gdy nie ma już potrzeby codziennej ucieczki, np. przed tygrysem szablastym, adaptacja organizmu jest rozumiana jako przystosowywanie się człowieka do otaczających go zmian psychospołecznych, zwłaszcza tych o znacznym ładunku emocjonalnym. W przypadku długotrwałego utrzymywania się napięcia/stresu lub też wielokrotnego występowania sytuacji stresowych w krótkim czasie może dochodzić do nadreaktywności układów neurohormonalnych, które regulują odpowiedź organizmu na stres.

W reakcji stresowej biorą udział dwa podstawowe ukła­dy neurohormonalne: układ sympatyczno-nadnerczowy (SAM – sym­pathetic-adrenomedullary) oraz układ podwzgórze–przysadka–nadnercza (HPA – hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis). Ośrodkiem integrującym i regulującym czynność SAM i HPA jest podwzgórze.

Układ sympatyczno-nadnerczowy (oś sympatyczno-nadnerczowa, SAM)

SAM tworzą sympatyczny układ autonomiczny oraz rdzeń nadnerczy. Stymulacja układu SAM prowadzi do zwiększonego wydzielania amin katecholowych – adrenaliny (A) oraz noradrenaliny (NA) do krwi przez komórki rdzenia nadnerczy. A oraz NA, poprzez receptory adrenergiczne, wpływają na funkcje narządów wewnętrznych, przygotowując organizm do podjęcia aktywności, która często ma charakter reakcji „uciekaj bądź walcz”. Pobudzenie receptorów adrenergicznych powoduje przyspieszenie akcji serca, zwiększenie frakcji wyrzutowej prawej komory serca oraz rozszerzenie naczyń mięśni szkieletowych, zwężenie naczyń skóry i przewodu pokarmowego, co prowadzi do lepszego ukrwienia dwóch najważniejszych organów pozwalających przetrwać w sytuacji zagrożenia — mózgu i mięśni szkieletowych. SAM pobudza także glikogenolizę w wątrobie, czego następstwem jest zwiększenie stężenia glukozy we krwi, która stanowi źródło energii w działaniach obronnych organizmu. Układ sympatyczno-nadnerczowy zostaje uruchomiony już w pierwszej minucie reakcji stresowej. Celem jego działania jest natychmiastowe i szybkie rozwiązanie sytuacji stresowej.

Układ podwzgórze–przysadka–nadnercza (oś HPA, centralna oś stresu)

Układ HPA jest hierarchiczną osią neuroendokrynną, u której początku znajduje się kortykoliberyna (CRH – corticotropin-releasing hormone/CRF – corticotropin-releasing factor), wydzielana przez komórki jądra przykomorowego (PVN – paraventricular nucleus) w podwzgórzu do krążenia wrotnego przysadki – tędy CRH dostaje się do przedniej części przysadki, której komórki są następnie stymulowane do produkcji i sekrecji hormonu kortykotropowego (ACTH – adrenocorticotropic hormone), ten zaś przez krwiobieg dostaje się do komórek kory nadnerczy i pobudza je do wydzielania glikokortykosteroidów (GKS, u ludzi głównie kortyzolu).

Układ HPA, zwany osią stresu, działa z pewnym opóźnieniem — po mniej więcej 30 minutach. Jego aktywacja utrzymuje się jednak przez dłuższy czas. Oś HPA przygotowuje organizm do lepszego funkcjonowania w sytuacji trudnej (sytuacji stresu), kontroluje przebieg reakcji stresowej, reguluje jej aktywność oraz daje sygnał do jej zakończenia. Aktywność osi HPA wykazuje wahania dobowe. Ostatnim ogniwem osi jest kortyzol wydzielany u ludzi przez korę nadnerczy.

Krążące we krwi GKS regulują wiele innych procesów w komórkach tkanek organizmu. Regulacja ta odbywa się poprzez wiązanie z odpowiednimi receptorami. GKS po przetransportowaniu przez błonę komórkową wiążą się z receptorami w cytoplazmie. Zaktywowany receptor przechodzi do jądra, gdzie działa na inne czynniki transkrypcyjne bądź bezpośrednio wiąże się z odpowiednim miejscem na genie (GRE – glucocorticoid-response element). Tłumaczy to opóźniony (po minutach lub godzinach) i utrzymujący się dłużej efekt działania GKS.

W fazie początkowej wzrost stężenia GKS oddziałuje korzystnie na organizm. Jednak przewlekłe działanie stresu, prowadzące do utrzymywania się wysokiego stężenia tych hormonów, staje się z czasem bardzo niekorzystne dla organizmu, ponieważ upośledza i hamuje wiele procesów fizjologicznych. Przewlekłe działanie kortyzolu może powodować zmniejszenie masy grasicy, śledziony, węzłów chłonnych, ścieńczenie skóry lub upośledzać działanie układu nerwowego, stymulując ujawnienie się różnych chorób psychicznych.

Pod wpływem stresu psychologicznego dochodzi także do stymulacji układu serotoninergicznego w pniu mózgu i zwiększonej produkcji serotoniny. Receptory tego neuroprzekaźnika występują na fibroblastach skóry, keratynocytach czy melanocytach. Serotonina ma działanie prozapalne i prowadzi do obrzęku i rozszerzenia naczyń krwionośnych, a także indukuje świąd skóry. Schemat szlaków komunikacyjnych układ nerwowy–skóra pod wpływem stresu przedstawia rycina 1.

Rycina 1. Schemat szlaków komunikacyjnych układ nerwowy–skóra pod wpływem stresu (za: Suarez i wsp., w modyfikacji własnej). W centralnej osi HPA pod wpływem stresu psychologicznego dochodzi do zwiększonej syntezy kortykoliberyny (CRH; podwzgórze) i hormonu adrenokortykotropowego (ACTH; przysadka), co z kolei pobudza uwalnianie adrenaliny (A), noradrenaliny (NA) oraz kortyzolu z rdzenia nadnerczy. Kortyzol na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego (linia przerywana na rysunku) hamuje dalsze uwalnianie ACTH przez przysadkę oraz CRH przez podwzgórze. Kortyzol i aminy katecholowe (A, NA) oddziałują za pośrednictwem swoich receptorów znajdujących się na komórkach układu odpornościowego, krążących we krwi oraz rezydujących na obwodzie, m.in. w skórze (gdzie komórki układu immunologicznego uwalniają różnorodne substancje modulujące natężenie miejscowego stanu zapalnego). Pod wpływem stresu dochodzi także do zwiększonego wydzielania serotoniny (5-HT – 5-hydroksytryptaminy). Mastocyty w skórze (MC) znajdują się w sąsiedztwie pęczków naczyniowo-nerwowych i pod wpływem stymulacji z układu nerwowego wydzielają szereg substancji biologicznie czynnych, prowadząc do rozwoju odczynu zapalnego zwanego zapaleniem neurogennym. Zjawisko to obserwuje się w przebiegu AZS. Interakcje pomiędzy MC i włóknami nerwowymi w skórze prowadzą do wydzielania różnorodnych neuropeptydów i neurotransmiterów, tj. substancji P (SP), peptydu uwalniającego gastrynę (GRP), peptydu powiązanego z genem kalcytoniny (CGRP) czy opioidów, które modulują miejscowy odczyn zapalny, uczucie bólu oraz świądu. Nerwy czuciowe w skórze przewodzą impulsy nerwowe za pośrednictwem zwojów nerwowych (w których dochodzi do zwiększenia stężenia SP, GRP i CGRP) oraz rdzenia kręgowego do swoistych struktur ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Zapewnia to dwukierunkową komunikację pomiędzy OUN a skórą

U chorych na AZS odpowiedź centralnej osi HPA na stres psychologiczny jest zmniejszona. Chorzy ci w odpowiedzi na stres syntetyzują istotnie niższe stężenia kortyzolu w porównaniu z osobami zdrowymi.

Skórna oś stresu podwzgórze–przysadka–nadnercza (skórna oś HPA)

W skórze znajduje się odpowiednik osi stresu HPA, czyli miejscowy system neuroendokrynny, którego celem jest utrzymanie homeostazy w reakcji na działanie stresorów środowiskowych. Skórna oś HPA cechuje się hierarchiczną strukturą, podobnie jak oś centralna. Wiele komórek skóry, w tym keratynocyty, produkuje CRH, ACTH i kortyzol, a także liczne neuroprzekaźniki i neuromediatory. Sieć zależności pomiędzy strukturami skórnej HPA wydaje się dużo bardziej złożona niż w przypadku centralnej HPA. Zależności te nadal nie są w pełni wyjaśnione. Schemat interakcji pomiędzy centralną a skórną osią stresu HPA przedstawia rycina 2.

Rycina 2. Schemat interakcji pomiędzy centralną a skórną osią stresu HPA

Stres a układ odpornościowy i bariera naskórkowa

Zwiększone stężenia GKS hamują syntezę interleukiny 12 (IL-12), interferonu gamma (IFN-γ), interferonu alfa (IFN-α) oraz czynnika martwicy nowotworu alfa (TNF-α) przez komórki prezentujące antygen i limfocyty T pomocnicze typu 1 (Th1), a jednocześnie stymulują produkcję cytokin związanych z limfocytami T pomocniczymi typu 2 (Th2), tj. interleu­kiny 4, 9, 10, 13, 22 (IL-4, IL-9, IL-10, IL-13, IL-22). Układ nerwowy utrzymuje delikatną równowagę między odpowiedzią komórkową (limfocyty Th1) a humoralną (limfocyty Th2). Jednak w przypadku przewlekłego stresu dochodzi do zaburzenia tej równowagi i przewagi limfocytów Th2.

Cytokiny prozapalne, takie jak IL-1, IL-6 czy TNF-α, pobudzają odpowiedź immunologiczną, aby przyspieszyć eliminację patogenów i wywołać stan zapalny, natomiast cytokiny przeciwzapalne, takie jak IL-4, IL-10 czy IL-13, tłumią odpowiedź immunologiczną.

U pacjentów z AZS działanie układu odpornościowego jest zaburzone i charakteryzuje się przewagą działania limfocytów Th2, zwłaszcza w ostrej fazie choroby. Jednak u chorych obserwuje się także odpowiedź typu Th17 oraz Th22. Natomiast w fazie przewlekłej AZS dochodzi do polaryzacji w kierunku odpowiedzi Th1. W literaturze przedmiotu sugeruje się, że typ polaryzacji układu odpornościowego w AZS może zależeć od wieku czy pochodzenia etnicznego.

Pod wpływem stresu u chorych na AZS dochodzi do nasilenia odczynu zapalnego, uszkodzenia bariery naskórkowej w postaci zaburzonej integracji warstwy rogowej, zaburzenia produkcji lipidów oraz spaczonej produkcji peptydów bakteryjnych, co nasila kolonizację skóry przez gronkowca złocistego.

Model NICE w gabinecie lekarskim

Współczesną medycynę cechuje tendencja do dzielenia pacjenta na odrębne układy, które w oczach części specjalistów wydają się zupełnie ze sobą niepowiązane. Pacjenci z wieloukładowymi dolegliwościami, jeśli – o zgrozo – nie mają żadnych odchyleń w badaniach laboratoryjnych – są odsyłani od jednego do drugiego specjalisty, którzy po kolei rozkładają bezradnie ręce. Sugestia dotycząca konsultacji psychiatrycznej pada bardzo rzadko, ponieważ jest stygmatyzująca i może wywołać niezrozumienie, a wręcz agresję i kroki prawne ze strony pacjenta. Dużo bezpieczniejsza wydaje się więc postawa bezradności i braku kompetencji w danym zakresie. Na szczęście przeciwstawia się jej i z pomocą przychodzi model NICE. Stresory środowiskowe, rozumiane jako wytrącenie organizmu z równowagi, które skutkuje rozwojem różnorodnych dolegliwości somatycznych, wymagają szerszej perspektywy i oceny funkcjonowania pacjenta na wielu płaszczyznach. Przy takim całościowym podejściu do procesu leczniczego (lub raczej profilaktyczno-leczniczego) aktywny udział pacjenta, a nierzadko także jego najbliższego otoczenia, jest niezbędny. Wspólne zaangażowanie w ten proces pozwala nawiązać partnerską relację z lekarzem prowadzącym, zwiększa satysfakcję pacjenta z kontaktów z opieką zdrowotną oraz obniża ryzyko rozwoju wypalenia zawodowego u personelu medycznego.