Pacjent z przewlekłą skórną oraz śluzówkową postacią choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi

multidyscyplinarne, a dermatolog odgrywa istotną rolę w rozpoznawaniu choroby i monitorowaniu odpowiedzi na leczenie. Celem artykułu jest przybliżenie czytelnikom skórno-śluzówkowych manifestacji choroby oraz aktualnego postępowania w przypadku GvHD.

Opis przypadku

Pacjent 30-letni został poddany procedurze alloHSCT z powodu nowotworu mieloproliferacyjnego z cechami dysplazji, z zależnością od przetoczeń krwinek czerwonych. Dawcą komórek krwiotwórczych z krwi obwodowej był członek rodziny chorego (zgodność 10/10); w kondycjonowaniu zastosowano fludarabinę i melfalan, a profilaktyka GvHD była prowadzona z wykorzystaniem cyklosporyny i metotreksatu w krótkim cyklu. W okresie potransplantacyjnym nie obserwowano cech ostrej GvHD. Podczas wizyty w przyklinicznej poradni transplantacyjnej po upływie 6 miesięcy od alloHSCT stwierdzono przewlekłą GvHD de novo – w postaci umiarkowanej z zajęciem skóry (rumień, przebarwienia, zmiany grudkowe w okolicy twarzy, międzyłopatkowej, zespół suchego oka). Zastosowano leczenie miejscowe, do terapii dołączono doustnie metyloprednizolon, uzyskując częściową poprawę. Przy próbie zmniejszania dawek leków immunosupresyjnych obserwowano nasilenie objawów skórnej i śluzówkowej postaci GvHD (zmiany skórne zajmujące >25% powierzchni ciała; suche zapalenie spojówek, w jamie ustnej suchość, zmiany przerostowe powierzchni języka oraz przypominające liszaj płaski, dystrofia płytek paznokciowych – ryc. 1).

Rycina 1A. Zajęcie >25% powierzchni skóry, hiperpigmentacja, zmiany przypominające liszaj twardzinowy

Rycina 1B. Przerostowe zmiany na powierzchni grzbietowej języka

Rycina 1C. Dystrofia paznokci

Po stwierdzeniu steroidooporności rozpoczęto odstawianie glikokortykosteroidów (GKS). Chorego zakwalifikowano do leczenia z zastosowaniem fotoferezy pozaustrojowej (ECP – extracorporeal photopheresis). Po czterech zabiegach stwierdzono częściową remisję – poprawę w zakresie dolegliwości spojówkowych, suchości jamy ustnej oraz regresję zmian skórnych na twarzy. Po dziesiątym zabiegu wystąpiły stany gorączkowe z zaostrzeniem zmian śluzówkowych w obrębie jamy ustnej do stopnia 3 (w obrębie warg i jamy ustnej rumień, zmiany przypominające liszaj płaski, owrzodzenia – ryc. 2), ze znacznym ograniczeniem alimentacji doustnej. Pojawił się także obustronnie płyn w jamach opłucnowych. Rozpoznano zaostrzenie GvHD do postaci ciężkiej.

Rycina 2. W obrębie warg oraz jamy ustnej rumień, zmiany przypominające liszaj płaski o charakterze białych zmlecznień z nadżerkami

Leczenie modyfikowano, zastępując cyklosporynę syrolimusem, stosowano miejscowe płukanki jamy ustnej z de­ksametazonem i takrolimusem, furoinian mometazonu na zmiany skórne; kontynuowano terapię ECP. Z uwagi na brak satysfakcjonującej odpowiedzi po osiemnastu zabiegach ECP do leczenia dołączono metotreksat 1 × w tygodniu. Pobrano także biopsję sztancową skóry okolicy karku. W badaniu histopatologicznym potwierdzono rozpoznanie lichen sclerosus-like GvHD.

Z uwagi na postępujące objawy płucne, odczuwaną przez pacjenta duszność, a w badaniu spirometrycznym zmniejszenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej do 43% normy do leczenia dołączono FAM (flutykazon, azytromycyna, montelukast). Obserwowano poprawę w zakresie zmian śluzówkowych, regresję płynu w jamach opłucnowych oraz stabilizację zmian skórnych.

Podczas wizyty kontrolnej 2 lata po przeszczepieniu pacjent zgłosił pogorszenie stanu ogólnego, spadek masy ciała, wzmożoną duszność po miernie nasilonym wysiłku. Wprowadzono terapię z wykorzystaniem doustnego ruksolitynibu w ramach programu wczesnego dostępu do leku (early access program). Podczas wizyty miesiąc po modyfikacji leczenia w wywiadzie chory zgłosił nadmierną ekspozycję na promieniowanie słoneczne bez odpowiedniej fotoprotekcji oraz narastające od tego czasu znaczne pogorszenie stanu ogólnego. Uwagę zwracały zlokalizowane w okolicy karku bolesne zmiany twardzinopodobne z tendencją do owrzodzeń (ryc. 3) oraz ponowne pojawienie się płynu w jamach opłucnowych. Po wykluczeniu innych przyczyn dolegliwości postawiono rozpoznanie dalszej progresji GvHD do postaci ciężkiej. W ciągu kolejnych miesięcy mimo intensywnego leczenia, prób jego modyfikacji z uwzględnieniem mykofenolanu mofetylu oraz kolejnej próby terapii ECP i metotreksatem ponownie pojawił się płyn w obu jamach opłucnowych oporny na stosowane leczenie (drenaż jam opłucnowych, pleurodeza). Stan chorego stopniowo się pogarszał, dołączyły się płucne powikłania infekcyjne, a zgon nastąpił po upływie ponad 2,5 roku od procedury alloHSCT.

Rycina 3. Bolesne zmiany skórne, które wystąpiły po nadmiernej ekspozycji słonecznej, o charakterze ognisk o wzmożonej spoistości, żółtym zabarwieniu, z tendencją do owrzodzeń

Omówienie

Patogeneza przewlekłej GvHD

W uproszczonym modelu patogenetycznym przewlekłej GvHD I faza jest inicjowana przez proces zapalny będący skutkiem uszkodzenia tkanek (w tym przez ostrą GvHD) ¹ . Następnie dochodzi do przewlekłego zapalenia (faza II), zaburzenia funkcji grasicy oraz limfocytów (zmniejszenie liczby limfocytów T regulatorowych, niekontrolowana aktywacja limfocytów B). W III fazie (nieprawidłowej naprawy) aktywowane makrofagi produkują m.in. czynniki wzrostu (tkankowy β i płytkowy α), co prowadzi do aktywacji fibroblastów i włóknienia. W przypadku przewlekłej GvHD, odmiennie niż w ostrej reakcji GvHD, rolę odgrywają zarówno limfocyty T, jak i B, co ma znaczenie przy wyborze strategii terapeutycznych ¹ .

Rozpoznanie przewlekłej GvHD

Przewlekła GvHD może być kontynuacją ostrej reakcji lub rozwinąć się jako konsekwencja nieprawidłowej odnowy limfocytów powstałych w organizmie biorcy z krwiotwórczych komórek macierzystych dawcy. W związku z tym wyróżnia się następujące typy przewlekłej GvHD:

• bez poprzedzającej ostrej choroby (de novo)
• poprzedzoną ostrą GvHD, ale pojawiającą się po okresie bezobjawowym (quiescent)
• progresywną (w przypadku bezpośredniego przejścia ostrej GvHD w przewlekłą)
• zespół nakładania – przy współistnieniu cech przewlekłej i ostrej choroby (overlap) ² .

Przewlekła GvHD ma wielonarządową manifestację, a rozpoznanie stawia się na podstawie kryteriów National Institutes of Health ³ . W tabeli 1 przedstawiono objawy uwzględnione w kryteriach, występujące ze strony skóry, przydatków i błon śluzowych. Diagnoza opiera się na stwierdzeniu objawów należących do czterech kategorii:

• objawy diagnostyczne, wystarczające do rozpoznania, których obecność pozwala na stwierdzenie przewlekłej GvHD bez dalszych badań diagnostycznych
• objawy wskazujące, które z dużym prawdopodobieństwem świadczą o obecności choroby, ale same nie pozwalają na rozpoznanie przewlekłej GvHD bez wykonania badań pomocniczych (np. histopatologii, badań obrazowych) lub bez współistnienia przynajmniej 1 objawu diagnostycznego w innym narządzie
• objawy mniej swoiste, które mogą być także spowodowane innymi przyczynami
• objawy wspólnie występujące w ostrej i przewlekłej GvHD.

Tabela 1. Objawy ze strony skóry, przydatków i błon śluzowych występujące w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) – z podziałem na cztery kategorie (na podstawie: Jagasia i wsp.³ w modyfikacji własnej)

Obraz kliniczny przewlekłej GvHD niekiedy przypomina choroby z autoagresji, jednak w przeciwieństwie do klasycznych autoimmunologicznych schorzeń stwierdzane autoprzeciwciała zwykle nie mają związku z manifestacją narządową. Do najczęstszych manifestacji przewlekłej GvHD należą zmiany w obrębie skóry (zmiany twardzinopodobne, przypominające liszaj twardzinowy oraz liszaj płaski, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie przydatków), błon śluzowych (zapalenie, suchość), narządu wzroku (suche zapalenie spojówki i twardówki), objawy ze strony przewodu pokarmowego, wątroby (cholestaza), płuc (zarostowe zapalenie oskrzelików), narządu ruchu (zapalenie powięzi, mięśni, stawów, wtórne stawowe). W ocenie zaawansowania przewlekłej GvHD stosuje się czterostopniową skalę nasilenia narządowego (0-3; tab. 2), która stanowi podstawę klasyfikacji choroby do trzech stadiów ³ :

• choroba łagodna – bez istotnego pogorszenia funkcjonowania chorego – zajęcie 1 lub 2 narządów (z wyjątkiem płuc), maksymalne zaawansowanie narządowe stopnia 1
• choroba umiarkowana – niespełniająca kryteriów łagodnej ani ciężkiej
• choroba ciężka – zaawansowanie stopnia 3 w jakimkolwiek narządzie (w płucach wystarczy stopień 2).

Tabela 2. Stopień zaawansowania narządowego zmian w przebiegu przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD)³

Niewątpliwa trudność w rozpoznawaniu i odpowiedniej terapii przewlekłej GvHD może wynikać z tego, że chorzy zwykle nie są już leczeni w ośrodku przeszczepowym (lub wizyty w nim są rzadkie). Opóźnienie prawidłowego rozpoznania może utrudniać proces terapeutyczny bądź prowadzić do powstania nieodwracalnych zmian, będących istotną przyczyną niepełnosprawności pacjentów.

Uzupełniające metody diagnostyczne

Aktualnie rozpoznanie skórnej postaci przewlekłej GvHD stawia się na podstawie wyżej wymienionych kryteriów klinicznych. Biopsja jest zalecana w celu potwierdzenia aktywnego procesu u chorych, u których nie stwierdzono diagnostycznych cech klinicznych, a także w celu wykluczenia alternatywnych rozpoznań ⁴ . Jak wskazują ostatnie publikacje, badanie dermoskopowe może być pomocne w ustaleniu rozpoznania i monitorowaniu odpowiedzi na leczenie.

Ocena dermoskopowa zmian zachodzących w skórze pacjentów po alloHSCT pod kątem przewlekłej GvHD została opisana przez Kamińską-Winciorek i wsp. ⁵ W pracy zbadano zależność dermoskopowo-histopatologiczną i potwierdzono istotny statystycznie związek między występowaniem ziarnistości w dermoskopii oraz melanofagów w ocenie histopatologicznej, a także trend w kierunku związku białych plamistych obszarów i złuszczania z wiązkami włókien kolagenu. Ponadto odnotowano odwrotną korelację dotyczącą występowania białych plamistych obszarów i nacieku limfocytarnego w skórnej GvHD ⁵ . W obserwacji metody diagnostyczne komplementarne do badania klinicznego, tj. onychoskopia w ocenie chorych poddanych alloHSCT ⁶ oraz mukoskopia u chorych z ostrą i przewlekłą GvHD, także mają znaczenie w ramach diagnostyki nieinwazyjnej ⁷ .

Początkowo skórne zmiany chorobowe często są dyskretne, a ich progresja jest niezauważalna. Wczesne objawy obejmują zaznaczoną suchość, uwydatnione mieszki włosowe oraz obecność nasilonego złuszczania/rybiej łuski. Pojawiające się następnie zmiany grudkowe mogą przypominać rogowacenie mieszkowe lub występować w towarzystwie blaszek przypominających zmiany wypryskowe, łuszczycowe bądź opisywane w łupieżu różowym. Diagnostyczne cechy kliniczne w pełni rozwiniętej GvHD obejmują poikilodermię (atrofię, zmiany pigmentacyjne i teleangiektazje), wykwity przypominające liszaj płaski (rumieniowe/fioletowawe grudki bądź blaszki z obecnością lub bez powierzchownej siateczki o wyglądzie srebrzystym bądź lśniącym), głębokie zmiany twardzinopodobne (występowanie gładkiej, woskowej, pogrubiałej i sztywnej skóry związane z głębokim rozlanym włóknieniem na dużym obszarze powodującym ograniczenie ruchomości), zmiany przypominające twardzinę ograniczoną (zlokalizowane plamiste obszary przesuwalnej gładkiej lub lśniącej skóry) albo zmiany przypominające liszaj twardzinowy (zlewające się, szare do białych, przesuwalne grudki lub blaszki, często z czopami mieszkowymi, o lśniącym wyglądzie) ³ . Ciężkie skórne objawy twardzinowe, cechujące się występowaniem pogrubiałej, sztywnej i podatnej na urazy skóry, są często związane z upośledzonym gojeniem ran, nieodpowiednim drenażem limfatycznym i powstawaniem owrzodzeń po niewielkich urazach.

Ocena rozległości i ciężkości skórnej przewlekłej GvHD jest złożona, ponieważ niektóre cechy kliniczne mogą odzwierciedlać wcześniejsze uszkodzenie skóry (zmiany hipo- i hiperpigmentacyjne) lub być wtórne do przewlekłego włóknienia (np. utrwalone przykurcze w stawach jako efekt długotrwałych głębokich zmian twardzinowych). Ocena aktywności choroby może być szczególnie utrudniona u pacjentów z poikilodermią, gdy tlący się, słaby, ograniczony rumień jest zmieszany z zaburzeniami pigmentacji ⁸ . Różnicowanie aktywnych, rumieniowych, „zapalnych” obszarów z obszarami brązowymi – przebarwieniami pozapalnymi – stanowi wyzwanie kliniczne. W tej sytuacji dermoskopia potencjalnie może pomóc, uwidaczniając obecność polimorficznych naczyń świadczących o toczącym się procesie zapalnym ⁹ .

Zajęcie przydatków skórnych – płytek paznokciowych

Zajęcie przydatków skórnych w przewlekłej GvHD należy do objawów sugerujących chorobę, lecz niewystarczających samodzielnie do jej rozpoznania. Zmiany dotyczące aparatu paznokciowego są często spotykane u pacjentów po alloHSCT (17-36%) i obejmują m.in. pogrubienie, pobruzdowanie, onycholizę, skrzydlik (pterygium unguis) oraz utratę płytki paznokciowej ⁶ . Zmiany paznokciowe w późniejszym okresie poprzeszczepowym, które mają związek z przewlekłą GvHD, rzadko występują w postaci izolowanej, a ich pojawienie się powinno skłonić lekarza do poszukiwania manifestacji tej choroby w innych narządach, szczególnie w płucach w przypadku występowania skrzydlika ¹⁰ .

Zmiany w obrębie błon śluzowych

Pacjenci z zajęciem błon śluzowych zwykle wymagają opieki (i współpracy) wielospecjalistycznej, nie tylko hematologiczno-dermatologicznej, lecz także stomatologicznej, okulistycznej, urologicznej, ginekologicznej. Zaleca się postawę proaktywną i pytanie o objawy śluzówkowe, takie jak suchość, ból, uczucie ciała obcego, nadwrażliwość na światło – w przypadku narządu wzroku, a także dolegliwości bólowe, dyzuria, dyspareunia – w przypadku narządów moczowo-płciowych. Wskazane jest badanie przesiewowe błon śluzowych po upływie 3 miesięcy od przeszczepienia ¹¹ , ponieważ wczesne rozpoznanie zmian umożliwia osiągnięcie optymalnych efektów terapii, w której dużą rolę odgrywa leczenie miejscowe. Pozwala to uniknąć poważnych następstw, takich jak zniekształcenia anatomiczne spowodowane przez włóknienie, bliznowacenie i zrosty.

Leczenie

W pierwszej linii leczenia przewlekłej GvHD żaden z leków nie jest lepszy niż stosowany ogólnoustrojowo GKS w dawce równej przynajmniej 1 mg/kg mc./24 h prednizonu ¹² . Jednak w przypadku braku reakcji na GKS, co dotyczy nawet do 50% chorych, rokowanie jest złe. W kolejnych liniach leczenia stosuje się obecnie ruksolitynib, ECP, belumosudil, ibrutynib, inhibitory kalcyneuryny (cyklosporynę, takrolimus), metotreksat, mykofenolan mofetylu, bortezomib i inne, w zależności od protokołów danego ośrodka ¹² .

Leczenie miejscowe może być pierwszą linią terapii w izolowanej skórnej GvHD, jeśli nie występują czynniki ryzyka (płytki krwi <100 × 10 ⁹ /l, leczenie doustne GKS w momencie rozpoznania GvHD, zajęcie >18% powierzchni ciała, zmiany twardzinopodobne, postać co najmniej umiarkowana w ocenie ogólnej) ¹³ . W pierwszej kolejności stosuje się GKS klasy IV wg klasyfikacji europejskiej, a następnie redukuje się dawkę lub zmienia na słabiej działające w celu uniknięcia tachyfilaksji ¹⁴ . Przy nieskuteczności GKS można rozważyć miejscowe stosowanie inhibitorów kalcyneuryny (np. takrolimusu). W odniesieniu do tego leku trzeba jednak pamiętać o ryzyku wystąpienia reakcji fototoksycznej oraz osiągnięcia terapeutycznego lub toksycznego stężenia leku we krwi przy aplikacji miejscowej, szczególnie w przypadku dużej powierzchni nakładania produktu, stosowania opatrunków okluzyjnych lub dysfunkcji bariery skórno-naskórkowej. W takiej sytuacji monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi zwykle jest możliwe w ośrodkach prze­szczepowych. Leczenie miejscowe ma także znaczenie w związku z możliwością ograniczenia systemowej glikokortykosteroidoterapii, co jest ważne u chorych, u których istnieje wzmożone ryzyko nawrotu choroby podstawowej, gdy zwiększenie immunosupresji może zaburzać pożądany efekt przeszczep przeciwko nowotworowi (graft-versus-malignancy). Należy jednak podkreślić, że stosowanie leczenia wyłącznie miejscowego wymaga ścisłej kontroli pod kątem zajęcia innych narządów; w przypadku konieczności wprowadzenia leczenia ogólnego GvHD sugerowana jest konsultacja z ośrodkiem przeszczepowym.

Istotne znaczenie ma także odpowiednia edukacja chorego oraz pielęgnacja skóry ¹⁵ , ponieważ zarówno sama GvHD, jak i jej leczenie mogą długoterminowo wpływać na stan skóry, błon śluzowych i przydatków, wiążąc się z występowaniem suchości i świądu, upośledzonym gojeniem ran, wtórnymi nowotworami skóry ¹⁶ . Niebagatelną rolę odgrywa ochrona przeciwsłoneczna, która jest niezwykle ważna u chorych z rozpoznaną przewlekłą GvHD w celu zapobiegania m.in. możliwemu zaostrzeniu choroby spowodowanemu przez promieniowanie ultrafioletowe (do czego doszło w opisanym przypadku).

Podsumowanie

Poprawa rokowania chorych poddanych alloHSCT wciąż stanowi wyzwanie dla hematologów i lekarzy innych specjalności, a GvHD pozostaje w tym zakresie istotną przeszkodą, niosąc ze sobą znaczne ryzyko chorobowości i niepełnosprawności. W ostatnich latach wzrosła liczba chorych z przewlekłą GvHD, co ma związek z rosnącą liczbą procedur alloHSCT i dłuższym przeżyciem pacjentów poddanych tej procedurze. W przeciwieństwie do nawrotu choroby podstawowej, chorobowość wynikająca z GvHD często jest przemijająca. Opisana reakcja ma charakter dynamiczny i może zakończyć się, gdy manifestacje są już wygaszone, a leczenie immunosupresyjne zostało odstawione ¹⁷ . Przewlekłych, utrwalonych powikłań GvHD można uniknąć poprzez wcześnie postawione, trafne rozpoznanie oraz szybkie wdrożenie właściwego leczenia.