Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron – więcej szkody niż korzyści?

podwyższone ciśnienie kłębuszkowe i systemowe krwi oraz proteinuria lub albuminuria. Szczególną rolę przypisuje się aktywności układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), decydującej o wysokości ciśnienia tętniczego krwi oraz funkcjonowaniu układu sercowo-naczyniowego i nerek. Wskazuje się ponadto na znaczenie zmian epigenetycznych, niektórych cytokin prozapalnych i czynników wzrostu.

Kluczowe znaczenie w prewencji cukrzycowej choroby nerek i powiązanych z nią dużych incydentów sercowo-naczyniowych odgrywa nie tylko odpowiednie leczenie hiperglikemii, ale również, często współistniejących z cukrzycą, zaburzeń lipidowych i nadciśnienia tętniczego.

Liczne badania kliniczne udowodniły, że zarówno leki z grupy inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę I w angiotensynę II (ACEI), jak i blokujące receptor dla angiotensyny II (ARB, sartany), działają kardio-, neuro- i nefroprotekcyjnie. Korzystne działanie na nerki ACEI lub sartanów w monoterapii polega między innymi na spowolnieniu zmniejszania się filtracji kłębuszkowej oraz redukcji wydalania albumin z moczem, co może zapobiegać rozwojowi niewydolności nerek lub opóźniać jej progresję. Nasuwają się zatem dwa pytania:

1. Czy u chorych z nefropatią cukrzycową terapia złożona z ACEI i sartanów może przynieść większe korzyści niż monoterapia jednym z nich?
2. Czy podwójna farmakologiczna blokada układu RAA jest bezpieczna?

Kolejnej próby odpowiedzi na te ważne zagadnienia kliniczne podjęli się autorzy wieloośrodkowego randomizowanego kontrolowanego placebo badania Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes (VA NEPHRON-D). ¹ Podstawowym celem tej próby klinicznej była ocena skuteczności terapii złożonej z losartanu i lizynoprylu w porównaniu z monoterapią losartanem w spowolnianiu progresji cukrzycowej choroby nerek.

Metodyka i materiał

Do badania, w którym wzięły udział 32 ośrodki w Stanach Zjednoczonych, włączono 1448 osób.

Za kryteria włączenia przyjęto:

• rozpoznaną cukrzycę typu 2
• obecność cukrzycowej choroby nerek w 2 lub 3 stopniu zaawansowania definiowanym na podstawie szacowanej wielkości współczynnika przesączania kłębuszkowego (glomerular filtration rate, eGFR; 30-89,9 ml/min/1,73 m ² )
• obecność albuminurii określanej stosunkiem albuminy:kreatyniny w przypadkowo pobranej próbce moczu (>300 mg/g)

Chorych zakwalifikowanych do badania podzielono na dwie równe grupy (po 724 osób) dobrane pod względem płci, rasy, wieku, BMI, chorób współistniejących, HbA_1C, wskaźników wydolności nerek, wielkości albuminurii oraz stężenia potasu w surowicy krwi.

Kryteria wykluczenia obejmowały:

• wiek <18 lat
• HbA_1C >10,5%
• rozpoznaną niecukrzycową chorobę nerek
• stężenie potasu w surowicy krwi >5,5 mmol/l
• leczenie solą sodową polistyrenu
• ciśnienie tętnicze >180/90
• prowadzone leczenie skojarzone lekiem z grupy ACEI i ARB
• brak możliwości przerwania stosowania leków oszczędzających potas

Przed randomizacją każdy chory rozpoczynał przyjmowanie losartanu w dawce 50 mg/24 h, przy czym dążono do stopniowego osiągnięcia maksymalnej dawki wynoszącej 100 mg, i w przypadku dobrej tolerancji był włączany do próby.

W celu zwiększenia wiarygodności otrzymanych wyników dokonano stratyfikacji próby, uwzględniając:

• ośrodek, w którym obserwowano określona grupę chorych
• wielkość eGFR (<60 lub ≥60 ml/min/1,73 m ² )
• wielkość białkomoczu (stosunek albuminy:kreatyniny ≤1000 lub >1000 lub stosunek białko:kreatyniny ≤1,5 lub >1,5)
• stosowanie terapii złożonej z ACEI i ARB przed włączeniem do badania

Po 30 dniach przyjmowania losartanu bez objawów niepożądanych terapię wzmacniano na zasadzie randomizacji lizynoprylem w dawce początkowej 10 mg/24 h zwiększanej co 14 dni do dawki maksymalnej wynoszącej 40 mg/24 h lub dołączano placebo. U wszystkich badanych chorych dostosowywano dawki leków hipotensyjnych tak, aby zapewniały utrzymanie ciśnienia skurczowego w zakresie 110-130 mm Hg i rozkurczowego <80 mm Hg. W celu zmniejszenia ryzyka rozwoju hiperkaliemii modyfikowano odpowiednio dietę lub stosowano leki moczopędne.

Za pierwszorzędowy złożony punkt końcowy przyjęto:

• pierwsze zmniejszenie eGFR do wartości ≥30 ml/min/1,73 m ² , jeżeli wyjściowa wartość tego parametru wynosiła ≥60 ml/min/1,73 m ²
• zmniejszenie eGFR ≥50%, jeżeli wyjściowa wartość eGFR wynosiła <60 ml/min/1,73 m ²
• rozwój ESRD (definiowany jako konieczność dializoterapii, transplantacji nerek lub GFR <15 ml/min/ 1,73 m ² ) lub zgon

Drugorzędowy złożony punkt końcowy stanowiło pierwsze zmniejszenie eGFR do wartości powyżej wymienionych lub wystąpienie ESRD.

Trzeciorzędowy punkt końcowy obejmował incydenty sercowo-naczyniowe: zawał serca, udar mózgu lub hospitalizację z powodu niewydolności serca, zmianę stopnia zaawansowania albuminurii w ciągu roku od punktu wyjściowego oraz zmianę stopnia nachylenia krzywej tego współczynnika w całym okresie obserwacji.

Punkty końcowe dotyczące bezpieczeństwa prowadzonej terapii stanowiły śmiertelność całkowita, ciężka hiperkaliemia, ostre uszkodzenie nerek i inne poważne objawy niepożądane.

Założono, że obserwacja chorych objętych badaniem będzie trwała do 5 lat.

Wyniki

Mediana czasu obserwacji chorych uczestniczących w omawianej próbie klinicznej wynosiła 2,2 roku. Badanie przerwano przed zaplanowanym terminem, ponieważ okresowe analizy wyników napływających do komitetu kierującego badaniem wzbudziły obawy o bezpieczeństwo terapii złożonej z losartanu i lizynoprylu.

Złożony pierwszorzędowy punkt końcowy w grupie otrzymującej monoterapię odnotowano 152 razy (21,0%) oraz 132 razy (18,2%) w grupie leczonych losartanem i lizynoprylem.

Spośród 1448 pacjentów zakwalifikowanych do badania zmarło 123, w tym 60 otrzymujących monoterapię i 63 terapię skojarzoną. Zmniejszenie eGFR stwierdzono u 78 chorych otrzymujących monoterapię i u 59 chorych poddanych terapii podwójnej. Schyłkowa niewydolność nerek rozwinęła się u 70 osób, w tym u 47 podczas monoterapii i 23 podczas terapii skojarzonej. Analiza statystyczna nie wykazała istotnych różnic w zakresie częstości występowania złożonego pierwszorzędowego punktu końcowego w obu porównywanych grupach ani między wyodrębnionymi podgrupami (p >0,1).

Drugorzędowy punkt końcowy w grupie leczonej losartanem odnotowano 101 razy, a 77 razy w grupie otrzymującej terapię skojarzoną. Zaobserwowano przemijającą poprawę w zakresie eGFR u chorych poddanych terapii skojarzonej. Nie zanotowano natomiast różnic między grupami w częstości zgonów ani ESRD.

Częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych (trzeciorzędowy punkt końcowy) w obu porównywanych grupach nie różniła się. Nie stwierdzono również różnic w szybkości zmniejszania się eGFR. Zanotowano natomiast istotnie większe zmniejszenie się albuminurii w grupie leczonej losartanem i lizynoprylem niż w grupie leczonej tylko losartanem (p <0,001).

W wyniku prowadzenia terapii skojarzonej zwiększyło się dwukrotnie zarówno ryzyko hiperkaliemii (6,3 incydentu/ 100 osobolat vs 2,6/100 osobolat u chorych otrzymujących monoterapię; p <0,001), jak i ostrego uszkodzenia nerek (12,2 vs 6,7/100 osobolat; p <0,001).

Wnioski

U chorych na cukrzycę powikłaną nefropatią równoczesne stosowanie ACEI i sartanów zwiększa ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych.

Komentarz

Teoretycznie wydaje się, że terapia dwoma lekami o różnym punkcie działania na układ RAA powinna być skuteczniejsza niż leczenie jednym z tych leków. Omawiane badanie wykazało jednak, że terapia składająca się z losartanu i lizynoprylu wdrożona u chorych z nefropatią cukrzycową nie tylko nie przynosi istotnych korzyści terapeutycznych w porównaniu z monoterapią lekiem blokującym układ RAA, ale zwiększa ryzyko wystąpienia ciężkiej hiperkaliemii i ostrego uszkodzenia nerek. Wykazało ponadto, że toksyczny wpływ leczenia skojarzonego na nerki może ujawnić się już w początkowym okresie leczenia skojarzonego.

Wyniki badania VA NEPHRON-D pokrywają się w znacznym stopniu z obserwacjami poczynionymi w niektórych innych, wcześniejszych próbach klinicznych. Wykazały one bowiem poważne zagrożenia związane z równoczesnym stosowaniem leków o różnych punktach działania hamującego aktywność układu RAA. Wymienić wśród nich należy między innymi Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) ² oraz Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiorenal Endpoints (ALTITUDE). ³ W pierwszym z nich nie stwierdzono istotnych różnic we wpływie ramiprylu i telmisartanu stosowanych w monoterapii na ustalone punkty końcowe. U chorych leczonych równocześnie dwoma lekami zanotowano natomiast większą częstość: dysfunkcji nerek, w tym ostrej, wymagającej dializoterapii, hiperkaliemii, hipotonii oraz krótkotrwałej utraty przytomności.

Z kolei drugie, oceniające skutki dodania inhibitora reniny (aliskiren) do dotychczasowego schematu leczenia nadciśnienia tętniczego preparatem z grupy ACEI lub sartanów, zostało przerwane z powodu zwiększonej częstości udarów mózgu i ciężkiego uszkodzenia nerek. ³

Analizując wyniki badania VA NEPHRON-D, jego autorzy dostrzegają element pozytywny. Ma nim być większa redukcja albuminurii u osób poddanych terapii skojarzonej niż monoterapii losartanem. Silniejszy wpływ podwójnej blokady układu RAA na wielkość utraty białka z moczem może zatem sugerować, że korzyści z tej strategii terapeutycznej dotyczą chorych na cukrzycę z albuminurią. Wielokrotnie dowodzono bowiem, że zmniejszenie wydalania białka z moczem w wyniku leczenia ACEI lub sartanem koreluje z poprawą funkcji nerek i kardioprotekcją. Niestety, u pacjentów poddanych podwójnej blokadzie układu RAA, u których stwierdzono zmniejszenie stopnia ucieczki albumin z moczem, tego korzystnego efektu nie odnotowano. ¹

Podobną obserwację poczynili inni badacze. Fernadez Juarez i wsp. nie stwierdzili wpływu terapii lizynoprylem i ibersartanem na progresję niewydolności nerek u chorych na cukrzycę typu 2 mimo zmniejszenia stopnia albuminurii. Zanotowali natomiast występowanie poważnych działań niepożądanych, w tym hiperkaliemii. ⁴ Wyniki badania Manna i wsp. wskazują zaś, że u chorych na cukrzycę z i bez nefropatii stosowanie ramiprylu w połączeniu z telmisartanem nie zwiększa co prawda częstości występowania udarów mózgu ani incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z monoterapią, ale zwiększa ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, hipotonii oraz ostrego uszkodzenia nerek. ⁵

Na zwiększenie częstości występowania zawału serca i niewydolności krążenia u chorych leczonych równocześnie walsartanem i kaptoprylem w porównaniu z monoterapią kaptoprylem zwrócono już uwagę w badaniu Valsartan In Acute Myocardial Infarction (VALIANT). ⁶

Skutki interakcji farmakodynamicznej między lekami blokującymi układ RAA na różnym poziomie (renina, angiotensyna I, receptor dla angiotensyny II) są, ze względu na jej duże znaczenie kliniczne, przedmiotem uważnej obserwacji. Zwiększająca się liczba nowych danych, zwłaszcza pochodzących z dużych badań klinicznych i metaanaliz, sugeruje, że terapia skojarzona składająca się z ACEI i sartanów może być rzeczywiście niebezpieczna, przy czym zagrożenia dotyczą głównie osób z chorobami układu krążenia oraz chorych na cukrzycę dużego ryzyka. Według Ritza i wsp. jednym z kluczowych wniosków wypływających z lekcji, której udzieliły lekarzom wyniki badania ONTARGET, jest unikanie terapii ACEI w połączeniu z sartanem. ⁷

Reagując na te informacje, European Medicines Agency (EMA) zleciła niedawno przeprowadzenie metaanalizy wyników badań oceniających bezpieczeństwo łącznego stosowania ACEI i sartanów u chorych z niewydolnością serca i nadciśnieniem tętniczym. Wydała również oświadczenie zalecające lekarzom przerwanie terapii aliskirenem w połączeniu z ACEI lub ARB z powodu odnotowanych incydentów sercowych i nerkowych u osób, u których taką terapię zastosowano.

Reakcja EMA na doniesienia o zagrożeniach wynikających ze stosowania podwójnej blokady układu RAA nastąpiła z prawie 4-letnim opóźnieniem w stosunku do decyzji Canadian Hypertension Society, zalecającej wstrzymanie dalszego przepisywania tego typu terapii.

Z kolei American Heart Association chociaż nie zaleca równoczesnego stosowania ACEI i sartanów, nie podaje żadnego ostrzeżenia dotyczącego ewentualnego wystąpienia groźnych skutków ich interakcji. Również Food and Drug Administration (FDA) nie zajęła dotychczas stanowiska w tej ważnej sprawie.

Obecna sytuacja związana z zasadnością stosowania podwójnej blokady farmakologicznej układu RAA w celach terapeutycznych została skomentowana przez profesora Messerliego, wybitnego kardiologa amerykańskiego, następująco: „Ponad 4 lata temu kanadyjskie rekomendacje dotyczące postępowania w nadciśnieniu tętniczym ostrzegały przed stosowaniem terapii łączonej (ACEI plus sartan). Teraz Europejczycy wydają się budzić i przypatrywać nonsensowi podwójnej blokady układu RAA. Oczywiście lepiej późno niż wcale. Jednocześnie zdziwieni zastanawiamy się, jak długo jeszcze FDA będzie się ociągało i zezwalało lekarzom przepisywać tego typu terapię...”.

Czy ze zdecydowanym stwierdzeniem Messerliego należy się bezwzględnie zgodzić? Odpowiedź pozostawiam czytelnikom.